中枢神经系统血管炎的研究进展

　　作者单位 : 100034北京大学第一医院神经内科 ·回顾与展望 · 中枢神经系统血管炎的研究进展 吕鹤 　张巍 　袁云 　　中枢神经系统血管炎是一类主要累及中枢神 经系统的炎性血管病 , 与机体免疫异常有关。按发 病原因分为以下几种 [ 1 ] : ①感染性血管炎 , 如梅 毒性血管炎、细菌性血管炎、真菌性血管炎和病毒 性血管炎。②原发性血管炎 , 只累及中枢神经系 统 , 如结节性动脉炎、过敏性肉芽肿、Takayasu综 合征、W egner肉芽肿、淋巴细胞性动脉炎、过敏 性动脉炎。③继发性血管炎 , 为系统性或全身疾 病所引起 , 如自身免疫疾病合并血管炎系统性红斑 性狼疮 ( SLE)、风湿性关节炎、硬皮病、皮肌炎、 重叠性胶原病和干燥综合征以及感染、药物和肿瘤 相关的过敏性血管炎。④不能分类的血管炎 , 如 血栓闭塞性血管炎、MoyaMoya综合征、Sneddon综 合征、Cogan综合征、孤立的中枢神经系统血管 炎。原发性血管炎的确切病因不清楚 , 可能与机体 的自身免疫异常有关。本病的临床表现具有很高的 可变性 [ 1 ] , 发病从急性到慢性 , 病程呈现进展性或 波动性。发病年龄为 15～96岁 (平均 5015岁 ) , 男性发病率较女性略高或相同 [ 2 ]。神经系统症状和 体征局限性或弥散性 , 但基本上具有头痛、多灶性 的神经功能缺陷和弥漫性的脑损害症状 [ 3, 4 ]。在系 统性疾病导致的中枢神经系统血管炎患者可以发现 皮肤、关节、肺、肾、眼球损害的症状和体征。病 理改变包括血管壁纤维蛋白样坏死、炎性细胞浸 润、渗出以及管腔内血栓形成 , 在炎症后期出现血 管壁的纤维化和动脉瘤形成或血管的机化闭塞 , 对 周围脑组织的损害包括炎症对血管的直接损害 , 以 及血管壁损害后导致的脑组织梗死和出血。本文对 此病的发病机制、病理改变、辅助检查、诊断和鉴 别诊断以及治疗方面的进展综述如下。 1　病因和发病机制 在各种血管炎中 , 机体的自身免疫异常在发病 中具有重要的作用。在自身免疫性血管炎中 , 遗传 易感性的增加 , 使血管易于对抗原刺激发生异常的 反应 [ 5 ]。这个过程可以是免疫复合物的沉积所导致 的血管损害 , 如结节性动脉炎和过敏性动脉炎 , 出 现抗心磷脂抗体、抗内皮细胞抗体和抗中性粒细胞 抗体的升高 [ 6 ]。也可以是 CD4阳性 T细胞 2内皮细 胞反应性的血管损害 [ 5 ] , 如巨细胞动脉炎和孤立性 中枢神经系统动脉炎。感染性血管炎可能是感染微 生物后导致自身免疫的异常所致 [ 4 ]。微生物的蛋白 分子刺激免疫系统产生相关的免疫反应 , 免疫系统 在清除微生物的过程中 , 将血管壁上具有微生物蛋 白抗原特性的正常蛋白 (分子模拟机制 ) 亦进行 破坏 , 导致血管炎的产生。 在血管炎的发展过程中 , 抗内皮细胞抗体、抗 中性粒细胞胞浆抗体可以识别不同的抗原 [ 7 ] , 在原 发性系统性血管炎、继发性血管炎 , 包括 SLE、类 风湿性血管炎、重叠综合征等患者中 , 均可检测到 抗内皮细胞抗体。抗内皮细胞抗体与脑血管内皮细 胞的β22糖蛋白 21存在交叉反应 , 这是 W egener肉 芽肿以及 SLE发生脑损害的原因之一 [ 8 ]。抗中性 粒细胞胞浆抗体与结节性动脉炎、过敏性肉芽肿、 W egner肉芽肿的发生有密切的关系。血管内皮细 胞损伤在血管炎的发生和发展中发挥着重要的作 用 [ 9 ] , 内皮细胞表面的黏附分子和内皮下的基质共 同参与炎细胞自血管腔内向炎症反应部位的迁移过 程 , 造成血流的阻断和局部血管、组织的损伤。活 化的内皮细胞同时有促凝集作用 , 炎性细胞因子白 细胞介素 21β和肿瘤坏死因子α, 通过增加内皮细 胞组织因子的表达和触发其他促凝系统 , 激活外源 性凝血系统 , 导致动脉和静脉内血栓形成。严重炎 性过程对血管壁破坏 , 可以导致脑出血。 2　实验室检查 一般的实验室参数对于确定自身免疫异常所导 致的中枢神经系统血管炎 , 尚缺乏敏感性和特异 性 [ 3, 4 ]。近年发现 , 抗中性粒细胞抗体的检测在小 血管炎的诊断中起着很重要的作用 [ 6 ] , 这些自身抗 体检查意义仍有待确定。因此 , 最重要的检查是影 像学检查和病理学检查 [ 10 ]。 ·731·中国脑血管病杂志 2005年 3月 18日第 2卷第 3期　Chin J Cerebrovasc D is, March 18, 2005, No13, Vol12 211　影像学检查 中枢神经系统血管炎的主要诊断手段之一是脑 血管造影 [ 11 ] , 约 60 %的患者可出现异常改变 , 主 要表现为多发性的血管交替狭窄和扩张 [ 1 ]。血管造 影异常也常见于非血管炎性情况 , 尤其是脑血管痉 挛 , 如用药 (麻黄、盐酸苯丙氨醇或含麻黄类药物 的戒断治疗药物 ) 后产生和高血压以及中枢神经系 统感染 , 甚至动脉粥样硬化 [ 12 ] , 所以对其分析时 必须结合临床资料。 CT、MR I作为无创性检查对诊断有一定的帮 助 , 其异常改变缺乏特异性。MR I较 CT更为敏 感 [ 13 ]。MR I最常见的表现是广泛性的皮质和髓质 损害 , 应用对比剂可见软脑膜出现增强。孤立性脑 内血管炎可以出现占位效应 [ 14 ]。MR I弥散加权成 像结合表面弥散系数 , 可以反映血管炎不同时期病 变 [ 15 ]。MR I梯度回波对发现小灶状出血具有 优势 [ 16 ]。 经颅多普勒可以检测近端大血管异常 , 通过床 旁监测脑血流速度 , 可了解累及近端血管的中枢神 经系统血管炎患者的治疗情况 , 预后以及随访工 作 [ 17 ]。MRA可以发现血管的异常改变 [ 18 ] , 但不能 显示颅内小管径的受累血管。因此 , 不能与传统的 脑血管造影等同 [ 19 ]。数字减影血管造影 (DSA ) 为一种相对敏感的检查方法 , 但仍有 10% ～15% 的中枢神经系统血管炎患者由于受累血管太小 , 而 不能检测出病变 [ 18 ]。脑血管炎患者中有 1 /2出现 异常的碘标记的白细胞在脑部聚集 , 因为白细胞会 聚集在受累血管支配区域的坏死组织或缺血区 , 所 以对脑血管炎具有一定的诊断价值 [ 19 ]。脑的功能 性造影 , 如正电子发射型计算机断层扫描 ( PET) 及单光子发射型计算机断层扫描 ( SPECT) , 可用 于非特异性的检查方法证实继发于血管炎症的缺血 改变。 212　病理学检查 大脑为最常受累部位占 95% , 桥脑和延髓占 32% , 小脑占 18% , 脊髓占 16% [ 2 ]。炎症性血管 病变可累及脑实质及软脑膜上任何直径的血管 [ 6 ] , 因病变呈阶段性 , 所以脑组织活检有很大的局限 性 , 检出率为 53% ～80% [ 3 ]。如选择产生相应神 经系统体征的部位 , 影像学异常区域尤其是可增强 部位的取样 , 都有可能增加阳性率。脑活检也有一 定的假阳性率 , 水痘 2疱疹病毒感染、细菌性脑膜 炎、梅毒、结核、真菌感染、霍奇金病、 SLE、类 风湿性关节炎、W egener病、淋巴增生性肉芽肿和 中毒等 , 均可出现中枢神经系统血管炎样的表现。 中枢神经系统血管炎主要累及软脑膜及皮质的 中、小动脉 (直径 < 200μm ) [ 10 ] , 较少累及静脉 和微静脉。血管炎的病理改变具有多变性 , 在同一 个脑标本内可见到一系列处于不同时期以及不同组 织学类型的血管炎改变 , 在急性期表现为大量中性 粒细胞的炎性渗出 , 在感染性血管炎还可以发现微 生物体的存在。慢性期出现淋巴细胞和多核巨细胞 伴血管壁局灶纤维蛋白样坏死 , 肉芽肿性动脉血管 炎中可见郎汉斯细胞 , 也可以表现为坏死性淋巴细 胞性血管炎。血管炎处于稳定期以瘢痕组织形成为 主要病变。血管炎导致的血管闭塞 , 则可引起局部 脑组织坏死 , 正常脑组织结构破坏伴随大量格子细 胞出现 , 在坏死脑组织的附近可以见到血管炎的存 在 , 也可以见到慢性缺血所导致的弥漫性脱髓鞘。 中枢神经系统弥漫性损害伴随局灶性病变最为常 见 , 约占 57% , 仅出现颅内局灶病变者占 35% , 仅出现弥漫性病变最少见 , 仅占 12% [ 11 ]。在少数 情况下 , 血管炎可以导致脑出血或蛛网膜下腔 出血。 3　诊断和鉴别诊断 中枢神经系统血管炎的诊断主要依靠患者的临 床表现、影像学检查结果和病理学改变特点 , 对于 无法解释的头痛、慢性血管炎和青年人出现的卒 中 , 应当考虑到本病的可能。影像学检查虽具有重 要意义 , 但诊断的金仍是脑病理学检查 [ 20 ]。 感染性血管炎必须找到微生物感染的直接和间接 证据。 原发性血管炎的诊断标准为 [ 21 ] : ①临床症状 主要为头痛和多灶性神经系统障碍 , 症状至少持续 6个月以上或首发症状非常严重。②血管造影可发 现多发的动脉节段性狭窄。③排除系统性炎症或 感染性疾病。④软脑膜或脑实质活检证实为血管 炎性改变 , 无微生物感染、动脉粥样硬化和肿瘤的 证据。 自身免疫异常导致的中枢神经系统血管炎 , 应 当和其他导致中枢神经系统多灶性损害的疾病进行 鉴别 [ 22 ]。系统性的血管炎 , 一般表现为中枢神经 系统的症状伴随炎性表现、周围神经病和其他器官 累及的表现。对孤立的血管炎做脑脊液检查非常重 要 , 除此检查及脑血管造影、血清学检查外 , 确切 诊断尚需做脑活检。 ·831· 中国脑血管病杂志 2005年 3月 18日第 2卷第 3期　Chin J Cerebrovasc D is, March 18, 2005, No13, Vol12 311　显性遗传脑血管病伴皮质痴呆和白质脑病 这是一种主要累及脑白质的多发性梗死灶的显 性遗传病 , 临床症状也有痴呆和脑局灶体征 [ 23 ] , 头部 MR I检查主要表现为皮质下和中央灰质的多 发腔隙性梗死 , 基底核、丘脑和脑室旁白质受累在 本病中最常见 , 而胼胝体、外囊、颞叶颞极和脑干 受累具有一定的诊断价值 [ 24 ]。皮肤和腓肠神经组 织活检的电镜检查 , 可以发现小血管壁平滑肌细胞 表面嗜锇性颗粒 [ 25 ]。而血管炎一般为散发出现 , 为多发的双侧幕上病变 , 累及皮质和白质。病理改 变主要为血管炎性改变。 312　B inswanger综合征 表现为多发性脑梗死伴随白质的损害 , 大脑皮 质一般不累及 , 发病年龄较血管炎偏大 , 常存在动 脉粥样硬化的危险因素 , 血清学检查没有抗中性粒 细胞抗体的升高 , 血管造影也没有血管炎的改变。 病理学改变在动脉粥样硬化性脑梗死或 B inswanger 综合征 , 没有严重的血管壁炎细胞浸润 , 外周血管 检查也可以发现微小动脉的硬化改变。 313　多发性硬化 部分中枢神经系统血管炎患者的临床表现 , 类 似多发性硬化 , 出现自发缓解及复发 , 伴有视神经 病变和脑干病变 , 脑脊液寡克隆区带阳性 , 但惊 厥、严重头痛和脑病等常出现在中枢神经系统血管 炎 , 很少出现在多发性硬化中。多发性脑梗死伴随 弥漫性的白质损害的影像学改变出现在血管炎中 , 而不出现在多发性硬化中 , 外周血管检查一般不会 有阳性发现。 314　中枢神经系统肿瘤 孤立的或继发性中枢神经系统血管炎 , 可以表 现为假瘤样改变 , 出现局灶性的神经系统体征和类 似肿瘤的影像学改变 , 虽然可以对孤立的炎性病灶 进行实验性糖皮质激素治疗 , 以观察病灶是否消 失 , 但不能排除中枢神经系统原发性的淋巴瘤。所 以两者的鉴别主要在于病理学检查。 4　治疗 由于肿瘤和细菌感染均可以出现类似中枢神经 系统血管炎的临床和影像学改变 , 所以在没有明确 诊断以前 , 应当避免盲目使用免疫抑制剂。由于血 管炎伴随的可逆性血管痉挛 , 可能在一些患者中起 作用 , 因而在治疗前 , 应停止任何血栓形成或血管 痉挛的刺激因素 , 如口服避孕药、尼古丁和拟交感 神经类药。 作为一般性的治疗 , 应当采取保护血管内皮细 胞的药物 , 如他汀类药物以及抗血栓的药物治疗。 对于微生物感染所导致的中枢神经系统血管炎 , 必 须在明确诊断后采取相应的抗微生物药物治疗。对 自身免疫性血管炎的治疗 , 首选联合应用皮质激素 和环磷酰胺 [ 26 ]。对于急性局灶性神经系统损害 , 如果脑脊液检查正常 , 依靠血管造影诊断的血管炎 患者 , 不适宜早期应用糖皮质激素联合免疫抑制剂 治疗 , 相对短期 (3～6周 ) 大剂量糖皮质激素联 合应用钙离子拮抗剂也很有效。对于进展性或经活 检证实的血管炎 , 应首选联合治疗 , 治疗时间 通常在症状缓解后 6～12个月。糖皮质激素联合免 疫抑制治疗会出现严重药物不良反应 , 如出现持续 性白细胞降低 , 应改用静脉输注免疫球蛋白 , 症状 可以得到改善。巩固疗效需要间断静脉输注免疫球 蛋白 2～6个月。 参考文献 1　 Zuber M , B lustajn J , A rquizan C. 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(收稿日期 : 2004212227) (本文编辑 : 梅晓 ) ·消息 · 《中国脑血管病杂志》征稿启事 　　《中国脑血管病杂志 》是多学科和专业交叉融合的汇 集地 , 为大家提供展示学术成果的平台。为丰富稿源 , 急 需得到脑血管病专业同仁们的大力支持与帮助。 诚挚欢迎从事脑血管病及相关领域的广大医务工作者 踊跃投稿。征稿内容 : (1) 介入治疗 ; (2) 短暂性脑缺血 发作 ( TIA) ; (3) 脑保护 ; (4) 脑动静脉畸形 ; (5) 动脉 瘤 ; (6) 脊髓血管畸形 ; ( 7) 支架置入、颅内血管成形 术 ; (8) 脑缺血再灌注损伤、脑水肿 ; ( 9) 卒中动物模 型 ; (10) 纤溶凝血系统异常 ; (11) 卒中危险因素干预与 预防 ; (12) 卒中的影像、超声影像诊断技术等方面。 论著 5 000字以内 , 附 400字中、英文摘要。如果有插 图 , 请用 TIFF格式。打印稿一式两份 , 并附单位介绍信。 为缩短稿件编审周期 , 最好用电子版或 Email投稿。投稿 时请邮寄审稿费 ( 2 000字以内 20 元 , 2 000字以上 40 元 )。 来稿请寄 : 北京市宣武区长椿街 45号首都医科大学宣 武医院介入放射诊断治疗中心《中国脑血管病杂志 》编辑 部收。邮政编码 : 100053; 电话、传真 : 010283156791; Email: CJCVD@ vip. 163. com。 ·041· 中国脑血管病杂志 2005年 3月 18日第 2卷第 3期　Chin J Cerebrovasc D is, March 18, 2005, No13, Vol12