预防和或治疗流感药物临床研究指导原则

1 预防和/或治疗流感药物临床研究指导原则  2010年9月初稿  2  3 目 录 I. 前言 .......................................................................................................................................4 II. 背景 ......................................................................................................................................4 III. 研发方案..............................................................................................................................5 A. 总则 ..............................................................................................................................5 1. 非临床开发（请药理毒理人员帮助审核一下，或去掉？） ....................................6 2. 早期临床开发 ...........................................................................................................7 a. 2A期：激发研究（Challenge studies ）........................................................7 b. 2期剂量范围探索研究 .....................................................................................7 B. 3期试验具体考虑 ..........................................................................................................8 1. 研究设计 ................................................................................................................8 a. 治疗性研究：无并发症的急性流感 .................................................................8 b. 治疗性研究：住院患者中的严重流感..............................................................9 c. 预防性研究（国内临床实践很少预防性应用抗病毒药物，此部分如何考虑？） ..............................................................................................................................9 2. 研究人群............................................................................................................ 10 3. 入选标准 ............................................................................................................. 11 4. 盲法..................................................................................................................... 11 5. 剂量选择和给药途径 ........................................................................................... 12 6. 疗效终点 ............................................................................................................. 12 a. 总则 ............................................................................................................. 12 b. 无并发症的急性单纯性流感的治疗 .............................................................. 13 c. 重病住院患者的治疗 .................................................................................... 13 d. 预防 ............................................................................................................. 13 e. 治疗目的为减少并发症 ................................................................................ 14 7. 试验周期和观察时间点........................................................................................ 14 8. 病毒学检测和耐药性监测（请相应实验室专家核准） .......................................... 14 9. 3期研究的统计学考虑 ......................................................................................... 16 a. 治疗研究 ...................................................................................................... 17 b. 预防性研究 .................................................................................................. 17 10. 风险-获益 .......................................................................................................... 19 C. 其它 ........................................................................................................................... 20 1. 相关的非临床安全性 （请药理毒理人员审核）.................................................. 20 2. PK和PD .............................................................................................................. 20 a. PK的测定 ..................................................................................................... 20 b. PD的测定..................................................................................................... 21 c. 建立模型 ...................................................................................................... 21 3. 特殊公共卫生情况下的技术及管理考虑 .............................................................. 21 参考文献 ........................................................................................................................... 22 4 I. 前言 本指导原则的目的是协助药品研发者和研究者进行因A型（甲型）和B型（乙 型）流感（包括季节性和大流行性流感）病毒所致疾病的治疗和/或预防药物的 临床研发。本指导原则明了国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）目 前对该类药物临床总体研发方案以及相关研究设计的考虑，以支持创新性流感药 物的研发。本指导原则是在借鉴国内外相关指导原则和同类产品研发基础上，由 CDE、药物申办者、临床研究者间经充分讨论后制定。随着流感治疗和预防科学 研究的不断进展，本指导原则也可能会作进一步修订。 本指导原则不适用于C型（丙型）流感治疗和/预防药物，以及流感疫苗和疫 苗佐剂的研发。 本指导原则不包括对临床试验设计或统计分析一般问题的讨论。相关问题请 查询SFDA发布的其他相关指导原则和ICH相关指导原则。本指导原则主要针对 只在流感药物研究中出现的特定研发和试验设计问题。 本指导原则不具有法律强制性，而只是说明本机构目前对该问题的看法，除 非已经在特殊药政法规或法令要求中进行了指明，否则请仅视为是一种，。 II. 背景 有效的疫苗是控制流感传播的核心，抗病毒药物一般用于治疗确定的流感疾 病，并在某些情况下用于疾病暴露前或暴露后的预防。抗病毒药物已被批准用于 治疗和/或预防A型和B型流感，批准用于流感的抗病毒药物主要为金刚胺类和神 经氨酸酶抑制剂。 最近对新型流感毒株大范围传播可能性的关注增加了人们对流感药物研发 的兴趣，“禽流感”、 “大流行性流感” 及“季节性流感”均成为公众关注的 卫生问题，前两者的公众关注度甚至更高。 “禽流感”指许多流感病毒亚型和毒株中的任何一种，可能从禽类传播至人 类，引起散发病例和群发病例、并进而获得能力得以在人与人之间迅速广泛传播。 “流感”指在一定的时间内在一个群体或地区中发生的大量流感疾病病例。“大 流行性流感”指主要来源于禽类、哺乳动物或基因重配株的一种毒株，其具有在 人之间传播的能力，并显示为泛发性疾病的新病因，成为主要传染源或取代了以 5 前在人群中传播的亚型（季节性流感）。尽管新型毒株散发病例引起对潜在大流 行性毒株出现的关注，但是，目前还不能可靠地预计这些毒株的组成（甚至在其 亚型水平上）。另外，基因变异很可能造成新毒株从散发性进展为大流行性。一 旦大流行性毒株在人群中传播开，根据历史经验可以预计在大流行平息后，相同 的亚型将继续传播几年。那么，该亚型将被视作季节性流感，有时其会被下一个 大流行性流感病株变异体所取代（或成为主要传染源）。 III. 研发方案 A. 总则 一般是在自然发生的流感疾病传播情况下进行临床试验，以评价流感药物的 疗效。需要注意的是，对治疗季节性流感有效的药物可能对大流行性流感无效或 同样有效。因此，应通过从细胞培养和动物研究产生的其它数据以及可行时所收 集到的临床数据，探索药物在不同病毒株或病毒亚型间不同反应的潜在差异（包 括从人感染中分离出的禽类毒株）。 由于流行性和大流行性流感均牵涉到公共卫生的问题，因此，疾病的多变性、 有限的治疗选择和研究新选择药物面临的挑战，以及药物发展的新途径都令人关 注。建议设计的研发途径应能提供支持性信息，使得研发过程中出现公共卫生突 发事件时可获得研究性药物。同时，建议在相应新药研发过程中提前制定转变为 流行性和大流行性情况下进一步探索和证实药物疗效的方案。 因为感染人群广泛多样性，患有并存疾病可与流感疾病本身和治疗相互作 用，所以在合适人群中进行充分盲态，严格对照的研究来产生可靠、安全性数据 库非常重要。新流感药物的申请应提供在至少1,500位患者中得到安全性数据， 这些患者应使用拟上市的给药方案和用药周期。如果在研发中发现了早期的安全 性信号，则可能需要多于1,500位患者的安全性数据。用于影响宿主细胞或宿主 应答（而不是直接影响病毒）的药物可能需要评估对宿主的影响。 申请者应该提供临床试验的毒性分级方案。可以使用常用的方案（如AIDS 临床试验小组、国家癌症研究所或世界卫生组织），需注意的是与处于较严重疾 病风险的人群相比，流感研究中通常入组的健康人群使用相对较低的毒性分级可 能不太会被接受，正如在癌症或人免疫缺陷病毒的药物临床试验中所观察到的现 象一样。 批注 [a1]: 1500可行否？是 每个适应症都1500吗？对宿 主的影响有新药在研吗？ 批注 [a2]: 问罗氏 6 1. 非临床开发（请药理毒理人员帮助审核一下，或去掉？） 在开始临床试验前，申办者应使用从人类临床感染和动物得到的流感病毒 （可以作为新临床毒株的来源）的多种类型、亚型和毒株来研究候选药物的作用 机制和抗病毒活性。对于作用机制不是直接抗病毒作用的候选药物，申请者应进 行细胞培养、生物化学和基因学研究，以支持它们的动物毒性研究（如基因小鼠 靶点敲除，受体结合研究和氨基酸序列同源性分析）。不同的可能作用机制可影 响探索风险-获益平衡类型的研究（如预先存在免疫异常的患者，针对疾病过程 的免疫调节剂的可能作用）。 在细胞培养实验中应对候选药物的活性进行评估，并根据这些结果，在适当 的流感感染动物模型中评估其体内活性。申办者还应评估候选药物对其它模拟或 加重流感的病原体的作用，包括相似疾病或并发症有关的其它呼吸病毒和细菌。 动物研究可用于：  探索候选药物对抗不同流感毒株的活性，包括新型毒株  探索接种量大小的效果  比较给药方案与给药途径  确定药物在适当解剖部位的浓度  探索暴露-应答关系  探索在免疫功能缺失宿主中的活性  鉴定病毒的抗性与传播性  鉴定疾病发作的所对应的治疗时间 动物研究应包括支持模型选择和特征的信息、模型中疾病自然史的详细 信息以及建议的研究设计。当设计动物研究时，申办者应考虑一些因素，诸如病 毒株和适应宿主要求的相关性、疾病在动物模型的自然史、病毒疫苗作用、药物 /剂量和时间效应、可得到的与人暴露-应答和结果有关的资料。 细胞培养和动物模型研究不得作为临床试验的替代研究，但是，它们可以对 临床试验设计作出重要贡献，包括剂量考虑和抗性监测计划，并且，它们还能够 辅助探索临床试验结果的普遍性。 病毒学评估和抗药性监测构成流感抗病毒药物研发的整体。在整个研发过程 中，申办者应连同非临床和临床研究建议一起，提出病毒学计划和建议。 7 2. 早期临床开发 a. 2A期：激发研究（Challenge studies ） 初始活性评估（？）和1期人体药代动力学（PK）和耐受性研究后，数个新 药均进行了激发研究。在激发研究中，对健康志愿者接种特定的流感病毒激发毒 株，并在接种激发毒株前（预防研究）或后（治疗研究）给予研究用抗病毒药物。 与自然发生的流感病毒相比，激发毒株为减毒病毒，它产生的症状要轻微一些。 激发研究中的药效学（PD）终点包括临床呼吸症状、流出鼻涕的重量以及鼻洗 液中病毒清除的定量检测值。 激发研究可以提供有用的暴露-应答和安全性信息，并且还有利于证明在流 感季节之外的控制条件下药物在人体的抗病毒活性。从激发研究得到的数据可以 为2B期和3期研究的剂量选择提供信息，还有利于探索药物在不同的时间对病毒 暴露所发挥的作用。但是，由于与自然发生的流感病毒相比，激发毒株为减毒病 毒，它产生的症状要轻微一些，因此激发研究不能作为确证性试验以达到上市许 可的目的；另外，因为组织分布、病毒复制、宿主对新型毒株的应答等现象可能 与已充分鉴定的激发毒株特征有着很大的差异，所以激发研究的结果不能预测对 新传播型流感毒株和大流行性毒株的治疗结果。 是否进行激发研究基于经充分安全性检测的激发毒株的可用性以及激发研 究的伦理学问题。由于伦理学、安全性和防范的原因，使用高致病性或未知致病 性的新型毒株并不是一个好的选择。 申请者应根据动物和人类PK和耐受性数据、细胞培养EC50值、动物模型 PK/PD数据和其它任何相关信息提供激发研究的剂量选择原理。 b. 2期剂量范围探索研究 2期剂量范围探索研究的设计取决于3期研究的人群种类和研究用药物的起 始安全性特征。我们特别建议申请者在设计3期试验前进行2期研究。从1期研究 或2A期研究直接进展到3期研究会无法产生可以解释的或有用的3期数据，尤其 是在不能明确确定剂量选择和方案时。通常使用统计学把握度设计2期剂量范围 探索研究，以观察病毒清除的差异（如与基线比较的持续时间、数量差异）。包 括临床症状差异作为次要终点。病毒学终点的差异与临床症状的数字趋势可用于 以后3期研究选择剂量的依据。 应指出的是，临床剂量-应答研究（dose-response studies ）是一类适当的、 8 良好对照的研究，如果在适当的人群中测定了适当的终点，该类研究就可以提供 充实的有效性证据。另外，暴露-应答研究（exposure-response studies）可以为不 同剂量、剂量方案或剂型的批准提供信息支持。根据研究终点，暴露-应答信息 可以：  帮助将体外抗病毒阳性（EC50）与暴露量联系起来  帮助将动物与人类试验的结果联系起来  为使用合理的剂量范围设计临床终点试验提供指导  在某些情况下，鉴定抗不同流感类型和亚型的药物阳性特征  允许在不同的剂量下明确权衡获益与风险 目前，还不清楚什么暴露参数或PD应答参数能够最好地预测抗流感的疗效 结果。但是，常常会测定鼻洗液中病毒清除的持续时间和临床症状，如鼻塞、发 热、咽痛、咳嗽、身痛、乏力、头痛和恶寒/发汗。典型的流感主要限于呼吸道， 一般不会引起全身性病毒血症；但是，最近有称从其它器官系统分离出了 A/H5N1病毒RNA。因此，暴露-应答研究中病毒学参数的选择可能取决于所研究 的流感毒株。 B. 3期试验具体考虑 1. 研究设计 a. 治疗性研究：无并发症的急性流感 对于评价无并发症的轻度至中度流感治疗的研究，应该使用安慰剂对照设 计，而不是非劣效性设计。因为相对于这些人群来说，接受安慰剂的风险很低， 而且，已有治疗的疗效是有限（时间-症状改善相差1天）且可变的，并不能够很 好地进行预测以充分支持非劣效性界值。并且，流感多变的临床过程也使得非对 照的数据或历史对照难以解释或不足以支持研究用药物的疗效。 目前我们认为，根据药物相对于安慰剂明显优效来批准抗流感药物更为可 靠。 除了安慰剂对照的研究之外，流感治疗研究还应考虑下列设计：1）在其它 方面健康的成人和儿童中使用已批准的抗病毒药物（作为对照）进行优效性研究； 2）给予患有危及生命的流感的受试者标准护理治疗（常规护理）作为对照进行 优效性研究；和3）如果较高的剂量的应答显示显著大于较低的剂量，进行剂量- 应答（浓度-应答）研究。 批注 [a3]: 与安慰剂对照研 究是并行进行还是可选择方 案？建议删除 9 b. 治疗性研究：住院患者中的严重流感 目前几乎没有抗流感病毒药物在住院的严重流感患者中进行了相应研究，也 没有一个药物获得了相应适应症。由于还没有随机研究显示目前的抗病毒药物对 严重流感的疗效，因此，不可能进行阳性对照的非劣效性研究。尽管缺乏研究显 示抗病毒药物对严重流感治疗的益处，但考虑到患有严重流感的住院患者使用安 慰剂对照面临一定伦理问题。因此，建议采用以下研究设计以替代严重流感的安 慰剂对照试验：1）随机的剂量 - 应答研究，以证明显著的剂量 - 应答；和 2） 优效性附加药物研究，以显示研究用新药＋标准护理优于标准护理（仅获批用于 急性单纯性流感的药物超出说明书范畴用于治疗严重的住院流感也可视为标准 护理）。 由于流感的爆发流行不可预知，而且，入选严重的或住院患者很可能比入选 无并发症的患者更加困难，因此，申请者应考虑选择多地区多中心进行研究。 c. 预防性研究（国内临床实践很少预防性应用抗病毒药物，此部分如何考虑？） 国内临床实践中，为避免抗药性产生，对于普通季节性流感一般不常规推荐 使用抗病毒药物预防流感。但在紧急公共卫生状态下，预防性疫苗尚难以及时获 取的情况下，抗病毒药物预防性应用对切断传播途径，保护公众健康可能是十分 必要的，尤其针对高危人群。因此，鼓励在相应新药研发中进行预防性研究，以 为紧急公共卫生状态下药物的使用提供支持性信息。当然，由于导致大流行性流 感或禽流感（与季节性流感相比）或特殊流感亚型的毒株可能具有不同于临床试 验研究毒株的毒力，在以普通季节性流感患者为研究对象的预防性临床试验可能 不能真正反映药物对新毒株的抗病毒作用，因而也不能据此获得预防大流行性流 感或禽流感（与季节性流感相比）或特殊流感亚型的适应症。但是考虑到抗病毒 药物的分子靶点一般不显示亚型特异性，相似的分子靶点从理论上推测可能具有 一定作用，如果以普通季节性流感患者为研究对象的预防性临床试验可以支持药 物预防普通季节性流感，那么该研究可以为紧急公共卫生状态下药物的紧急使用 提供必要的支持性信息。 预防性研究设计应包括以下两点内容：1）记录流感传播后在社区中的干预； 和 2）有记录暴露于确定的或临床假定病例的家庭或机构。样本量和风险-获益 评估可能受假定的暴露程度的影响。例如，家庭住户或疗养院的病毒接触者所处 的疾病风险可能大于随机招募的社区居民。 批注 [a4]: 请罗氏公司介绍 一下 10 在从公共医疗机构获得了关于药物预防的明确建议的情况下（如疗养院中开 始爆发流感后），将不可能进行安慰剂对照。在认为不必要进行预防的人群中， 可以考虑进行标准护理、安慰剂对照的试验。预防性研究设计时需要考虑以下方 面：1）在预防研究中，安慰剂对照组有症状的感染率随季节和人群变化而发生 很大的变化，而且，任何治疗组中疾病结果的绝对数量均可能很少；2） 接种疫 苗的状态和传播的病毒毒株的变化也可以对试验结果产生影响；3）非劣效性比 较的因观察到的流感患者数量很少，且得到的置信区间很大，导致很难确定新药 的作用。如对两种阳性药物的预防作用进行比较，最终观察到的流感疾病患者很 少或没有，该结果可能表明两种药物的作用相似或没有发生真正的流感爆发。 最直接的家庭流感预防研究设计是所有有感染症状的指示病例均接受相同 的处理（即所有患者均不使用任何阳性药物进行治疗，所有患者均使用同一研究 药物进行治疗，或所有患者均使用特定的选择性干预进行治疗）。然后，以家庭 为单位随机分配到研究用药物组或对照药物（如安慰剂）组，这样就可以使同一 家庭的所有成员均接受相同的分配。该设计不能够提供关于指示病例的治疗自身 是否可以减少二代传播的信息，也不能够提供关于两种干预措施之间潜在的相互 作用信息。 一项4组的析因设计研究可以用于回答关于流感传播的问题（详见统计学考 虑部分）。在该研究中，指示病例和家庭接触者均被随机分配至治疗组或安慰剂 组。 2. 研究人群 尽管流感影响到整个人群，考虑到易操作性等因素，3期试验最初可以在健 康的、无并发症的急性流感人群中进行。但是申请者也应该对具有流感并发症高 风险的人群进行研究，因为在健康成人中获取的安全有效性特征不能延伸到该类 人群，而他们又是流感防治中需重点关注的人群。这些人群包括老年人、儿科人 群、孕妇、患有基础性疾病人群（如患有呼吸或心脏疾病人群以及免疫功能低下 人群），如上所述，在处于严重流感并发症风险的人群中，可能难以进行安慰剂 对照研究，我们建议进行剂量-应答研究、或者相对阳性对照或标准护理的优效 性研究以进行疗效比较。 因为：1）成人中可能存在事先暴露和对病毒具有免疫保护，这可能影响流 感疾病和治疗应答，这不同于儿童；和 2）儿童与成人的病毒清除方式可能不同， 11 因此我们认为不能从成人研究外推抗病毒药物在儿童中的疗效，故仅在儿童中进 行PK和安全性研究将不能使药物获批用于儿科人群。为了获得相应适应症，申 办者必需在儿科人群中进行具有临床疗效终点和完整的安全性评价的严格控制 临床研究。 从特殊人群研究得到的信息也可以帮助了解在流感大流行环境下一般人群 可能出现的事件。例如，正如在幼儿和免疫低下的患者中所报告的一样，对流感 具有较小免疫性、并具有较高或延长的病毒复制风险的人群研究结果可以提供一 些有用信息，如抗药性产生的可能途径，以及在流感大流行环境下药物剂量或治 疗时间与治疗结果之间的关系等。 3. 入选标准 对于治疗性研究，入选标准应包括社区中记录的流感（即有流行病学证据） 和临床流感样症状的发生，入选时受试者可同时进行快速病毒学实验室检测。 在入选标准中加入快速病毒学检测目的是使入选人群中有更多的受试者最 终病毒学证据呈阳性。但是需要注意的是，目前所有的快速检测均具有局限性， 而且，在发生季节性传染病期间，一些快速诊断的阳性和阴性预测值可能不会优 于临床筛选标准。另外，新型流感毒株可能具有不同的检测性能和不同的最佳取 样部位，而这不可能根据以前的传播毒株的研究进行预测。 需注意的是，疫苗接种量较高的人群可能通过减少对照组中疾病的发生率和 严重度而降低显示治疗利益的可能性，或者如一些研究所示，如果预先存在的免 疫力和药物治疗具有加和性或协同性，该人群实际上可能会增强治疗利益。如上 所述，因为疫苗接种状况可能影响疗效结果，所以它应作为一个入选标准或分组 因素。如果在接种疫苗相同的时间段内服用抗病毒药物，抑制疫苗病毒的复制， 药物可能在理论上对活病毒流感疫苗的应答产生有害作用；因此，最近接种过活 病毒疫苗的人一般不得参加研究。另外，新药物对灭活疫苗的作用也不一定与以 前临床的表现一致。因此，疫苗接种状况的认真记录和相互作用的适当分析是研 究设计、执行和解释的重要部分。 4. 盲法 由于临床有效性终点的主观性，以及流感自然多变性与药物有益或不良作用 之间的潜在混淆性，强烈推荐使用双盲研究。 批注 [a5]: 年龄段有否要 求？ 12 5. 剂量选择和给药途径 动物研究、激发研究和剂量范围探索研究均有助于为关键性临床试验进行剂 量选择。在所有这些研究中均可以评估暴露-应答关系，而且，还可以探索PD参 数（如病毒清除率有关的参数）。如上所述，我们强烈建议申办者在设计3期试 验前进行适当的2期临床研究。 对于一些药物，可以考虑多种给药途径，而且，由于给药途径不同，可能会 出现不同的剂量、安全性和疗效问题。例如，口服形式可能适合无并发症的流感， 静脉注射制剂可能更加适合不能够使用口服制剂的重病患者。对于吸入途径，根 据非临床数据确定临床试验的剂量可能具有挑战性。另外，如果与季节性流感病 毒比较，新毒株在更大范围的器官系统与病毒复制联系在一起，那么吸入用药可 能不足以提供有效作用。应在已患有肺部疾病的患者中评价经吸入途径释放的药 物的安全性，并进行适当的安全措施和监查，因为肺部疾病个体患者发生流感并 发症和吸入性药物不良反应的风险可能最高。 6. 疗效终点 a. 总则 终点可以包括合并的客观测定结果、卫生保健专业人员的评价和患者报告的 症状。对于所有类型的流感研究，疗效终点没有明确标准化。大多数临床试验均 需要设定多个次要终点以显示其作用与主要终点的一致性。需要注意的是，应当 在方案中说明主要和次要终点的选择原理。 病毒学指标是一种替代终点，它不可作为主要终点用于流感抗病毒药物的审 批。因为在流感研究中，病毒学参数未显示能够可靠地预测临床结果，所以临床 试验通常对临床结果进行直接评估。但对于治疗和预防设计，病毒学测定为重要 的次要终点，其可以用作研究入选标准或可评价性的一部分。病毒分析测定也有 助于对预防试验中的终点进行实验室证实。特殊病毒亚型和毒株的鉴别也对次要 分析具有重要意义。建议探索在相关部位进行定量培养以及病毒负荷（包括无症 状性清除）与二代传播之间关系评估的学开发。 伴随使用症状缓解药物（如对乙酰氨基酚）可能增加终点评价的难度，如果 使用，需在方案中明确规定，给药需标准化，且应进行用药的监测，以使合并用 药所引起的偏倚减到最小。 13 b. 无并发症的急性单纯性流感的治疗 在无并发症的急性流感治疗的成人研究中，主要临床终点建议为达到事先定 义的症状改善水平的时间。主要终点症状包括发热加一组流感症状（如咳嗽、鼻 塞、头痛、身痛、咽痛）。次要临床终点建议为恢复正常活动的时间和体温或主 要终点所包括的其它各个症状消退的时间。 各症状测定应标准化，并建议提供确定依据。不建议将不同类型症状的分数 加合成总分数或成为症状曲线下面积，因为很难对不同症状严重程度的单位进行 统一。 主要分析人群应当包括确诊患有流感的所有受试者（意向性治疗（ITT）感 染人群），而补充的分析还应当包括所有研究受试者（ITT人群）。治疗或符合 方案人群的探索性分析可能有助于找出剂量给药方法或指导说明中的问题。 c. 重病住院患者的治疗 对于需要住院的重病流感患者，建议的终点包括体征和症状、住院时间、对 补充供氧或辅助通气的要求、死亡率。终点的选择可能因临床情况和/或病毒毒 株不同而变化。病毒清除的持续时间为重要的次要终点，其可能有助于2期研究 进行剂量比较或3期研究进行剂量选择。 d. 预防 预防性研究的主要终点应当是症状性、实验室证实的流感的发生。症状日记 加血清学定向培养或核酸扩增试验（NAATs）已用于鉴定实验室证实的症状性 流感病例。对具有流感样症状（有或没有实验室证实）的所有受试者进行的补充 分析可能是有用的次要终点，但是，它也可能反映的是症状与流感相似的非流感 性疾病。 对实验室证实为流感感染的所有受试者（对所有出现症状和无症状的受试者 计数作为“预防失败”）进行的分析可能是一个有价值的次要终点。但是，还不清 楚预防无症状感染的相关性，因为流感预防的目标是预防症状性疾病、而不是实 验室鉴定的血清转化现象。一方面，完全避免感染可能会更好，因为无症状感染 患者即使有预防药物存在也可能清除和传播病毒。另一方面，如果在停止预防药 物后发生新的暴露，无症状感染就可能会提供保护避免疾病发生。 除了上述通常的主要目标之外，分析在接受预防药物的流感疾病患者中疾病 程度是否轻于未接受者也是有价值的。需注意的是，由于使用阳性药物的重要新 批注 [a6]: 如何理解？全部 消失吗？ 批注 [a7]: 固定吗？ 批注 [a8]: 似乎与后面的病 毒学据不符。请专家核对。 14 发病例数相对较低，在大多数预防研究中，该结果可能难以评估。 e. 治疗目的为减少并发症 作为流感疾病的一部分，如果结果和症状更加适合作为多组分主要终点的一 部分，则不应将它们分别视作并发症。如果在研究终点中建议需要抗生素治疗的 并发症，那么，细菌并发症应当符合关于需要抗生素治疗细菌感染的定义标准和 适当的治疗原则。例如，鼻窦炎或支气管炎的许多临床诊断可能为流感自身临床 表现的一部分，因而可能不符合有关抗菌治疗的医疗准则。我们建议申请人提出 潜在严重结果的预期定义（即使我们预计那些结果发生频率较少，并且因此可能 没有足够的事件进行主要分析）来完成正确的次级分析。 如果研发新药的目的在于减少并发症，那么，流感并发症的评估就会非常重 要，在方案中应规定并发症收集诊断与管理的细节信息。另外， 7. 试验周期和观察时间点 在治疗研究开始后不久的时间段内以及在预防研究中假定的暴露后进行集 中深入的临床评估非常重要。流感典型的自限性病程导致不能在较晚的时间点观 察药物的治疗作用。预防和治疗研究应当包括足够长的随访，以检测症状暂时改 善后的复发情况、迟发的不良事件或耐药病毒的出现情况。研究方案应当包括经 常性的自我评估，而观察者的评估频率较少或由自我评估结果引起。 8. 病毒学检测和耐药性监测（请相应实验室专家核准） 进行疗效评价时需使用有确切病毒学证据的受试者，即受试者明确有A型和 B型流感病毒感染。 如前所述，入选时受试者可同时进行快速病毒学实验室检测，以增加病毒学 阳性病例的入组率。目前国内有多种快速体外诊断检测方法。需要注意的是，这 些检测结果不能作为病毒学阳性的确切证据。另外，如果采用未被SFDA批准的 诊断和监测检测方法被认为是试验性的，药物申办者应当提供有关方法学和执行 的充分信息，以评价该检测方法是否适合用于其建议的目的。在临床试验中使用 研究用检测方法不会构成SFDA对检测方法的批准或认可。 目前公认的能够提供确切病毒学证据的检测方法为：病毒培养或血清学抗体 检测，核酸检测算不算？ 采集的标本种类，标本的采集方式，标本的保存、运送，标本的 批注 [a9]: 有无具体时间建 议 批注 [a10]: 与前面III B 6.d 不一致？ 15 检测时机和检测方法等均应符合公认的方法或有关部门在特殊时期 （如流感大流行期）提出的相应要求。 病毒特异抗原及其基因检查  一般取患者呼吸道标本或肺标本，采用免疫荧光或酶联免疫法检 测A、B型流感病毒型特异的核蛋白（NP）或基质蛋白（M1）及亚 型特异的血凝素蛋白。还可用逆转录－聚合酶链反应（RT－PCR）法 检测编码上述蛋白的特异基因片段。 病毒分离  一般标本可采集鼻咽吸取液、口腔含漱液、气管吸出物或肺标本 等。一般标本在采集后检测前应4℃保存，并于24小时内进行检测。 所有标本检测应在统一实验室（中心实验室）进行，异地检测也应由 中心实验室复核，进行检测的实验室应具有相应的资质。 血清抗体测定  应采取急性期（发病后7天内）和恢复期（间隔2-3周或以上）双 份血清，－20℃保存直至检测。其抗体检测应在统一实验室（中心实 验室）进行，该实验室应具有相应的资质。 从采样点至实验室的运送过程应符合有关部门对该类标本运送 的要求。抗体检测应采用公认的方法，所用抗原应为当时流行株。如 恢复期抗体效价比急性期高4倍或以上，一般可判断为流感病毒感染 16 阳性。 在评价抗流感药物疗效的研究中，应当在基线时（给药前）、治疗期间以一 定的时间间隔和治疗后进行病毒性流感培养（鼻和/或咽喉拭子或鼻洗液）。病 毒清除时间为有价值的次要终点，但是，如果不常进行培养，就难以对其进行计 算。抗流感病毒抗体测定应当在基线时和随访期间（最好是诊断后约4周）进行。 血清学检测应使用标准化的方法，并提前提供进行检测的支持信息。流感抗原的 血清转化应答评估为增加4或4以上的因子，以辅助评价治疗研究中的流感诊断、 并作为预防研究中实验室证实的症状性流感的结果定义的一部分。因此，一旦确 定感染，评估抗病毒药物是否干预抗体应答（以避免治疗研究中出现混淆的作用） 以及评价预防研究中对血清转化的作用程度就非常重要。 亚型和基因型确定可能对探索与干预作用的关系、以及在流感与病毒传播预 防的研究中确定病毒传播的来源非常重要。在临床试验中（潜在性的研究设计范 围），应当检查对研究药物的基线易感性和抗性的产生。如果没有良好标准化和 一般公认的易感性检测方法，则应当保留样品以用于将来的检测。在某些情况下， 多种易感性检测方法可能会有保证。例如，酶抑制检测可能有助于筛选样品，但 是，它产生的结果可能不同于病毒产量检测，而两种检测结果可能对抗性评估均 很重要。 在一些设计研究中，可能需要考虑疫苗与抗病毒药物之间的相互作用。应谨 慎考虑对血清样品用作血清转化现象评估的时间，从而区分疫苗的抗体应答与作 为诊断证明的感染有关的血清转化。 在研发的早期应当提供详细的病毒耐药监测方案，方案描述建议的分析、样 品采集时间、检测特征（不同的流感类型和亚型）和检测方法，同时在研发过程 中的适当的阶段讨论更新的资料。由于潜在病毒决定簇传染性和毒性的复杂性以 及多种突变的潜在性，有时产生不同的补偿性后果，应谨慎处理耐药病毒的相对 适合度问题。 9. 3期研究的统计学考虑 申办者应当提供包括统计分析计划（SAP）的方案以进行审评。 批注 [a11]: 与上应一致 批注 [a12]: 与上应一致 批注 [a13]: 耐药性监测如何 考虑？ 17 a. 治疗研究 在无并发症的急性流感疾病的成人治疗研究中，主要终点应当是达到定义的 症状改善水平的时间。主要疗效分析应当针对于实验室证实的流感人群，即使直 到基线后才有定义的基线特征出现。由于在临床实践中有可能在诊断证实前作出 治疗决定，因而安全性分析应当基于所有随机化的受试者。 在此类研究中，随机化和分析单位是各个研究受试者。当入选标准设定十分 宽泛，需要分组分析时，我们建议按从症状发生以后的时间分组。当在不同种类 人群中进行研究，该人群的具体特征（如病毒毒株、吸烟状况、地理位置、使用 非处方药治疗缓解症状、其他伴随治疗）都可能会影响疾病的自然史或治疗作用 的强度范围，那么，就值得考虑其它可能的分组变量。 在这些短期试验中，申办者应当避免对ITT感染人群中的受试者进行期中分 析。SAP中对缺失数据的处理应当有明确的规定。 b. 预防性研究 在预防性研究中，主要终点应当是有症状的，实验室证实的流感的发生。 可以入选进预防性研究（每个研究均有自己的设计和分析考虑）的人群实例 包括：家庭成员、健康成人群体和医护疗养所人群。  家庭 应事先进行确定并筛选家庭，该家庭应具有多个成员，且年龄分类适当。当 在筛选家庭中报告有指示病例（即流感患者）时，该家庭就应当被随机分配至一 个治疗组。有如下三种可能的设计： 1. 指示病例未进行治疗，而且，家庭中的所有接触者均随机分配至同一 治疗组（安慰剂或研究药物） 2. 指示病例进行治疗，而且，家庭中的所有接触者均随机分配至安慰剂 或研究药物组 3. 进行具有4个组的析因研究，其包括指示病例（治疗或未治疗）与治疗 或未治疗的接触病例的4个组合： - 治疗的指示病例和给予预防的接触病例 - 治疗的指示病例和给予安慰剂的接触病例 - 未治疗的指示病例和给予预防的接触病例 - 未治疗的指示病例和给予安慰剂的接触病例 18 如果治疗指示病例会减少对接触病例的风险，那么第二个设计所提供的预防 检测把握度就会小于第一个设计。如果想要描述指示病例治疗对接触病例风险的 益处以及接触病例预防的益处，则建议使用第三个设计。 在家庭研究中，整个家庭同时是随机化单位和分析单位。主要疗效分析应当 比较治疗组之间至少有一个随机化接触病例发生有症状的、实验室证实的流感的 家庭的百分数。换言之，如果家庭中有一个接触病例成为有症状的感染者，那么， 这个家庭就可计数为感染家庭。如果没有一个接触病例成为感染者，那么，就认 为这个家庭不属于感染家庭。次要分析还要比较阳性治疗与安慰剂治疗组之间发 生有症状的、实验室证实的流感的接触病例的百分数。 同一家庭中的不同接触病例接受不同用药方案的设计引起了药物共用的担 忧，并产生了更多有关家庭内部关系的问题。与之相似，用各个接触病例作为分 析单位的分析也可能产生同类问题。可以使用家庭规模分组法，但预计这不会产 生任何相应的把握度增加。  健康成人群体 对于健康成人的群体研究（如大学校园），应当在流感季节开始时对受试者 进行筛选，在出现预定的流行病学信号时，即流感正在目标群体或较大的群体（如 包含大学校园的县）中传播时，就将他们随机分配至对照组或试验预防组中。  疗养院 对于在疗养院进行的研究，筛选、随机化和分析与健康成人群体社区研究相 似。疗养院研究应当包括更加谨慎的定义和临床终点监测，因为受试者可能缺乏 自我评估能力，而且，工作人员将对受试者健康状况的多个方面进行监测。后面 的这些问题也适用于疗养院中的治疗研究。 在疗养院和其它社区居住者的预防研究中，随机化单位和分析单位是各个研 究受试者。 预防研究中的统计把握度取决于方案定义的终点结果（症状性、实验室证实 的感染）数量和干预的作用强度，而与入选的受试者数量无关。因此，预防研究 的样本量应当根据预计的这些终点结果的数量和谨慎评估的作用强度而定。由于 每年流感的发生率均不可预知地发生变化，所以，在一个流感季节期间，社区群 体预防研究中的受试者数量可能少于预计的流感疾病患者数量。监测流感病例总 数以观察数量是否少于预计的数量是合理的。如果流感发生率很低，即使方案最 19 初没有详细说明，继续研究至第二个流感季节也是可行的。如果此时流感疾病的 总数仍不充分，那么，在第一个季节结束时不应当对结果揭盲。 对于预防研究，主要分析和把握度计算可以基于比较研究治疗组预防治疗失 败情况（有症状的、实验室证实的流感）的几率比值比或相对风险。由于阳性预 防组的失败倾向于较少，应当使用精确的统计方法、而不是正常的近似值进行推 理。 在具有少量治疗结果的研究中，将缺失数据减到最少非常重要。研究者应当 努力获得受试者的最终状态，无论受试者进行或没有进行分配的治疗，在研究中 或已中止了研究。如果在申办者使用完所有合理的方法说服受试者返回进行评价 后，受试者仍没有返回，就应当收集并记录下列信息：受试者的状态（如确定是 否还活着）、受试者和他或她的接触者对流感症状和不良事件的描述、以及受试 者整体的身体状态。 日记卡缺失几天数据（如小于1周）的受试者或实验室证实为阴性，且缺失 血清学评估随访的患者被认为是缺失数据。在社区和疗养院研究中，缺失数据的 患者被视为没有症状的、非实验室证实的流感。无证实的流感病例，且至少有一 位接触病例退出研究的家庭被定义为具有缺失数据的家庭。在主要分析中，具有 缺失数据，且没有确定的的流感病例的家庭被视为没有症状的、非实验室证实的 流感。 由于预防失败是根据流感症状和实验室证实（病毒检测）进行定义的，所以， 这些症状的来源和这些检测的性能将对观察到的失败产生作用，从而对研究把握 度和分析产生影响。 检测特异性（即在样品确实为阴性时将样品划分为阴性的 检测能力）可能具有最主要的影响。使用具有高度特异性和灵敏度的检测法对增 加研究把握度具有重要意义。 申办者必须保证保存了有关的研究记录（如日记数据和原始实验室图表的复 印件），这样就可以在SFDA进行任何检查时使用它们。 10. 风险-获益 在整个研发过程中，均应当考虑流感干预潜在风险与获益之间的平衡情况。 风险-获益的考虑可能会受到公共卫生需要状态（如流行性和大流行性流感的严 重度、传播的流感毒株的毒性、疾病和并发症的流行病学、疫苗的可用性）和其 它抗流感药物供应状况和明显作用等因素的影响。 20 C. 其它 1. 相关的非临床安全性 （请药理毒理人员审核） 一般而言，我们预计流感药物的非临床毒性研究将与其它抗微生物药物的研 究相似。一个常常被问到的关于流感药物的问题是是否需要动物毒理学数据以支 持长期给药。尽管流感治疗通常是短期的，而预防性治疗常常不会超过几周，但 是在确定非临床安全性研究的性质和持续时间时，应当考虑在一系列的流感季节 中治疗或预防可能有的多个过程。例如，如果某种药物的适应症是治疗流感，那 么，通常不需要在啮齿类动物中进行长期的致癌性研究。另一方面，如果药物适 用于预防流感，就应当在审批前进行大鼠和小鼠致癌性研究，因为对于慢性或复 发性疾病的治疗以周期性方式频繁使用药物应当得到此类研究的支持。ICH企业 指导原则SI A《药物制剂啮齿类动物长期致癌性研究的要求》提供了关于哪些情 况下应当进行致癌性研究的详细信息。 2. PK和PD a. PK的测定 对于流感药物，已考虑了几种给药途径：口服、注射用药、吸入给药和鼻腔 送入。对于口服和注射给药途径，推测药物血浆浓度与作用部位的浓度有关，尽 管不能够假定临床作用。但是，对于吸入和鼻内给药，在典型流感的预防或治疗 中，气管、支气管、细支气管和肺上皮的药物浓度可能与抗病毒阳性更加紧密相 关。需关注的是，禽流感或新型流感毒株很可能在呼吸系统之外复制，此时应考 虑抗病毒药物需达到全身暴露。 可以分别由鼻洗剂、唾液（通常痰诱导）和支气管肺泡灌洗液评估鼻腔、呼 吸道和肺中的药物浓度。在流感药物研发期间，也可以使用成像技术。锝-99闪 烁显像法为目前用于定量吸入和鼻内释药后肺、口咽和鼻咽腔中蓄积的药物剂量 或质量百分数的技术。锝-99闪烁显像研究的主要目的是选择药物研发期间的装 置、剂型和给药途径。荧光显像（如flurine氟-19成像）可以评估呼吸道中的药物 浓度。上述所有方法或多或少具有探索性，国内尚无相关研究经验，而且上述方 法不能直接用于药品注册批准。但是，比较靶器官中的浓度与细胞培养EC50值或 从具有相似药物浓度的动物靶器官得到的抗病毒阳性数据可能有助于药物临床 研究的剂量选择。 21 b. PD的测定 病毒学应答或临床终点可用作暴露-应答评价中的应答度量标准。鼻洗剂中 的病毒滴定度已用作病毒学应答的测量指标；但是，鼻洗剂中的病毒滴度减少不 得用作主要终点支持药物审批。对于预防试验，应当使用临床终点（即在预防期 间发生有症状的、实验室证实的流感的受试者百分数）。应当根据所有得到的数 据评估各种评估与主要疗效终点之间的关系。 对于散发性人感染禽流感毒株，可以对咽喉和直肠所得病毒样品进行分析， 因为禽流感病毒一般显示出a-2-3连接的唾液酸最高的亲和力，在流感感染的禽类 中，该物质