妊娠与抗乙肝病毒治疗(附文献)

38例女性患者在服用LAM治疗慢性乙型肝炎时期间意外妊娠，在医生与患者充分沟通并告知可能对胎儿发育造成的严重后果，在患者充分知情后，患者自己坚持继续妊娠 妊娠与抗乙肝病毒治疗的现状与管理 侯金林, 彭 劼 南方医科大学南方医院感染内科，广州，510515 有关妊娠与慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗的问题是个十分棘手的问题，也是我们临床医生必须每天面对的实际问题，是一个不可回避而且极具挑战性的问题。目前，国内外诸多CHB防治指南尚未深入、详细的涉及这方面的问题，这是当前医学上的一个盲点和禁区。本文拟将有关这些问题现有的临床研究进行简要综述，从如下几个方面阐述妊娠与抗乙肝病毒（HBV）治疗的现状与管理。 母婴传播的流行病学 近年来广泛推行乙肝疫苗的预防接种，在我国作为计划免疫工程，对所有新生儿实行乙肝疫苗主动免疫。从人群感染率分布看，15岁以下少年儿童HBV感染率明显下降。然而，我国现阶段育龄期人群HBV感染率仍处于高水平状态，感染率仍高达8.16%[1]。育龄期人群如此高的HBV感染率带来的严峻问题之一是增加了母婴垂直传播的机会。我们知道，乙型肝炎的传播途径包括垂直传播和水平传播，而母婴垂直传播是我国目前慢性HBV感染的主要传播途径。母婴垂直传播包括3个层面的感染：围产期感染、子宫内感染、哺乳期感染。围产期感染指胎儿接触母体阴道分泌物和母血而感染，是重要的传播途径。目前采取的新生儿主动免疫及被动免疫主要是尽可能减少围产期感染及哺乳期感染，可使感染率降低80%～95%[2-3]，但难以阻断子宫内的感染。子宫内感染是指HBV经胎盘传播而引起的胎儿宫腔内的感染。研究明[4]，子宫内感染的危险因素包括母亲血清HBeAg阳性、高HBsAg滴度、高HBV DNA水平（如HBV DNA≥108copies/ml）和母亲在妊娠期间的先兆早产等。若母亲血清HBV DNA ≥108copies/ml，新生儿出生后既使采用标准主动及被动免疫预防，母婴垂直传播率仍高达8.5%[5]。因此，新生儿免疫预防无法完全阻断母婴垂直传播。因此，对于高病毒载量的孕妇存在抗病毒治疗以进一步降低母婴垂直传播的必要性。 妊娠与慢性乙型肝炎间的相互影响 一方面是妊娠可能加重CHB。妊娠期间母体发生一系列生理变化，可加重原有肝病的负担，使肝损害加重[6-7]。如：妊娠期母体出现免疫耐受，可能导致肝炎病毒载量升高；母体新陈代谢旺盛，营养物质消耗多；孕期母体产生大量的性激素需要在肝内代谢和灭活，胎儿的代谢和解毒作用也要依靠母体肝脏来完成。这些均加重肝脏负担，可能导致肝脏疾病的加重。 另一方面是CHB对妊娠可能产生不利的影响。现有研究报道显示[7-8]，慢性HBV感染与妊娠糖尿病、产前出血、先兆早产、胎儿Apgar评分降低相关。如母亲存在严重肝功能异常，容易发生产后出血，增加产褥感染机会，容易发生胎儿低体重、胎儿窘迫、早产、死胎、新生儿窒息等。 妊娠合并慢性乙型肝炎的预防/治疗策略 妊娠合并CHB的预防/治疗目标是：母体妊娠期间无肝炎活动、肝病稳定，新生儿不感染HBV。其预防/治疗策略是：母体妊娠期间全程定期监测肝功能、HBVDNA水平，评估母体是否有肝病进展，是否需要抗病毒治疗等；按标准给新生儿主动与被动免疫，以减少围产期HBV感染。迄今为止，尚没有可靠的循证医学证据能够证实妊娠后期给母体注射乙肝高效价免疫球蛋白（HBIG）、剖宫产等策略可以减少HBV母婴传播[3,7,9]。 目前大家最为关心的是妊娠期间给予抗HBV治疗的有效性与安全性的问题。迄今为止，已有较多的循证医学证据证实了妊娠期间给予某些口服抗HBV药物的有效性与安全性。Jiang[10]回顾了1996－2009年间的相关文献，共有1005位慢乙肝合并妊娠的患者，结果显示妊娠期间不同时期使用拉米夫定（LAM）治疗，新生儿的HBsAg阳性率显著低于非LAM组 (9.7% vs 29.8%) ，提示LAM减少HBV的母婴传播是有效和安全的。van Zonneveld[11] 等，在妊娠第34周后给予LAM治疗，同时新生儿出生后给予标准的主动、被动免疫预防，与历史对照（仅是新生儿出生后给予标准的主动、被动免疫预防）相比，结果显示妊娠期间使用LAM治疗可以显著降低围产期HBV感染。Xu[12]等报道，一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的临床研究显示，妊娠第32周给予母体LAM治疗可以明显降低新生儿HBV感染。也有在妊娠早期或妊娠全程使用LAM的有效性与安全性的报道。Su[13]报道，38例女性患者在服用LAM治疗CHB时期间意外妊娠，在患者充分知情后，患者自己坚持继续妊娠，同时继续全程使用LAM。结果显示，所有孕妇在妊娠期间没有肝炎活动；产后1年，新生儿的HBsAg阳性率为0%；没有出现产妇的产科并发症及新生儿缺陷。Fontana RJ[14] 认为LAM、替诺福韦（TDF）用于妊娠早期，与一般正常普通人群相比，其新生儿出生缺陷率没有差异。Tran TT[15]认为，人类在妊娠期间使用抗HBV治疗的药物经验主要来自LAM，超过4600名妇女在妊娠第二或第三阶段使用LAM；尽管美国FDA把LAM的妊娠分级定为C类，但是该药所相关的新生儿缺陷率很低（2.2－2.4%），并不高于背景人群的出生缺陷率；在FDA认定为妊娠B级的两个药物既TDF、替比夫定（LDT）中，只有TDF是根据人类暴露的数据进行评定的。鉴于LAM在临床应用中的安全性数据不断增加，当前，针对CHB抗病毒治疗，美国NIH将LAM升为妊娠B级的药物，即妊娠B级药物有LAM、TDF、LDT[15-16]。有关LDT人类妊娠暴露的数据较少。国内学者张丽菊报告，高病毒载量孕妇孕末期应用替比夫定，亦能有效降低新生儿HBV感染发生率[17]。 参照HIV抗病毒治疗的数据，1700名HIV-1感染的妇女随机分组，在妊娠第36周开始齐多夫定联合LAM治疗或给予安慰剂治疗，结果显示齐多夫定联合LAM治疗有效减少围产期HIV-1垂直传播，安全性良好[18]。Hoofnagle JH[16]认为，当前LAM是HIV-1感染妇女在妊娠期间的推荐用药，因此，CHB妇女在妊娠期间使用拉米夫定治疗也是合理的推荐。 随着循证医学证据的积累，2009年欧洲肝病学会（EASL）指南肯定LAM、TDF等核苷类药物在妊娠期应用的安全性[19]。2008年亚太肝病学会（APASL）指南对育龄期女性患者建议，如妇女在口服抗HBV药物治疗过程中怀孕，可继续用妊娠药物分级B级的药物治疗[20]。 妊娠期抗乙肝病毒治疗的有关问题 1、抗病毒治疗适应征 所有肝硬化者、妊娠第三阶段HBV DNA>107copies/ml者、既往有HBV(+)婴儿生产史且HBV DNA>106copies/ml者均需要抗病毒治疗[3,7,15]。 2、抗病毒治疗开始时间及持续时间 对于肝硬化患者，怀孕前即开始抗病毒治疗，妊娠全程及产后较长时间均需持续治疗。而对于非肝硬化者，妊娠32周或34周开始抗病毒治疗，持续至分娩，或者至产后4周再根据病情决定是否继续[5,7,15]。 3、药物选择 由于普通干扰素和PEG-干扰素有增殖抑制作用，因此，此类药物禁止使用于妊娠期。根据现有的循证医学安全性证据，推荐选择LAM、TDF、LDT这三种核苷类药物之一。[7,15] 慢乙肝患者妊娠前后的管理 1、计划妊娠 今年印度学者Sinha S等针对CHB女性计划妊娠做了一个详细的建议案[7]。建议在基线评估：HBsAg，HBeAg, anti-HBe, HBV DNA, 肝病严重程度，是否有合并其它病毒感染等情况。（1）如果基线HBV DNA水平较低（对于HBeAg 阳性者HBV DNA<105 copies/ml；对于HBeAg 阴性者HBV DNA<104 copies/ml），且没有明显纤维化者，暂不进行抗病毒治疗，妊娠期间进行监测。如妊娠第三阶段重复HBV DNA>107copies/ml，或既往有HBV(+)婴儿生产史且HBV DNA>106copies/ml者，则应给予LAM或TDF或LDT抗病毒治疗；否则可不予抗病毒治疗。（2）如果基线HBV DNA水平较高，且有明显肝纤维化但没有肝硬化，建议先进行抗病毒治疗。如果停药后能持续应答，则可妊娠，妊娠期间进行监测，同上（1）处理；如果停药后不能维持应答，则同下（3）处理。（3）如果妊娠前已有肝硬化，则建议妊娠前先进行抗病毒治疗，并选用LMV或TDF或LDT，在妊娠期间继续给予上述药物之一抗病毒治疗，且妊娠期间全程进行监测。 2、意外妊娠 对于抗乙肝病毒治疗过程中意外怀孕的妇女，目前暂没有标准的处理，针对具体情况个体化处理。有两种选择[7,15]：一种是暂时停药，全程监测HBV DNA和ALT水平，妊娠第三阶段再根据具体情况决定是否抗病毒治疗，但只适用于肝炎程度轻，出现严重反弹或疾病进展的危险性较小的患者；另一种是全程持续抗病毒治疗，但应改为LMV或TDF或LDT。 3、产后管理 产后将会面临的两大问题。问题之一是，产后母体是否继续抗病毒治疗？产后停用核苷类药物治疗可能会导致肝炎反弹，因此应该在产后继续密切监测HBV DNA水平，根据具体情况决定口服抗病毒治疗是否继续[15, 21]。问题之二是，产后可否给新生儿哺乳？一般来说，如果产妇没有抗病毒治疗，新生儿已经及时接受主动和被动免疫预防，母乳喂养不会增加新生儿感染HBV的危险；如果产妇已接受了抗病毒治疗，则需谨慎决定是否哺乳，因为这些药物在哺乳期暴露对新生儿的安全性尚未得到证实[7, 22]。 男性抗病毒治疗的生育问题 虽无太多循证医学证据，但参比女性，情况简单得多。1、对于计划授孕的处理，可以先予抗病毒治疗，等待获得持续治疗应答，停药一段时间后授孕；或抗病毒治疗前先授孕，后进行抗病毒治疗。2、对于正在接受抗病毒治疗者的计划授孕，干扰素类药物必须在停药3个月以上才能授孕；而核苷类药物治疗后，对于病情较轻者可停药2周以上，后授孕，而对于病情较重者不能停药者可换成LMV或TDF或LDT一段时间后，后授孕。3、对于口服核苷类药物期间男性意外授孕者，在充分知情沟通后，女方可继续妊娠，并密切观察；但对于干扰素治疗期间男性意外授孕者，安全性未知，在充分知情沟通后，建议女方终止妊娠。 结束语 关于妊娠与抗HBV治疗，尤其是抗HBV对妊娠安全性的问题，在我国传统的家庭价值观的背景下，临床医生面临的不仅是一个病人的疾病问题，而且更是面临来自一个家庭、甚至一个家族的社会问题。针对妊娠与抗HBV治疗这个严峻的医学与社会问题，如何最大限度地避免风险、最大限度地获得收益，尚需要不断积累更多的循证医学证据。对于迫切渴望孩子的家庭，应在充分告知患者的收益与风险，在充分权衡利弊的情况下，仍由患者及其家庭做出决定。“世上本无路，走的人多了，也就成了路”。我们只有不断积累更多的循证医学证据，才能突破这个禁区，才能有所进展，才能有所作为。 参考文献 1. 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