茶碱类与喹诺酮类药物的相互作用

表 2 � 2006~ 2008年大肠埃希氏菌对常用抗生素的耐药率( % ) 药 � 名 2006 2007 2008 哌拉西林 41�22 53�33 57�11 哌拉西林/他唑巴坦 12�34 15�21 14�31 头孢哌酮/舒巴坦 9�15 8�32 10�17 头孢噻肟 27�16 32�22 38�64 头孢他啶 17�80 11�33 13�14 头孢曲松 15�12 21�43 33�77 头孢哌酮 32�70 27�25 19�01 头孢呋辛 33�17 39�52 40�41 头孢唑啉 39�76 43�84 51�27 阿米卡星 14�22 13�28 15�13 替卡西林/克拉维酸 15�56 17�66 16�58 环丙沙星 47�56 56�87 65�15 左氧氟沙星 47�28 56�24 62�78 庆大霉素 63�17 56�82 65�15 3 � 讨论 从表 1、表 2 可知, 随着左氧氟沙星的消耗量逐年增加, 大肠埃希氏菌对左氧氟沙星耐药率不断上升, 有关文献报道 是由于细菌 DNA 旋转酶 gyrA 基因突变所致�5 , 环丙沙星的 DDDS虽然有所下降但耐药率却上升, 是因为细菌对同类氟 喹诺酮类存在交叉耐药的可能。随着头孢噻肟 DDDS 的不断 增大, 细菌对头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑林以及左氧氟沙星 的耐药率也随之上升, 超广谱��内酰胺酶( ESBLs)的产生是 重要耐药机制之一。它不仅对青霉素和一、二、三代头孢菌素 耐药,而且对氨基糖甙类、喹诺酮类和磺胺类抗生素存在交叉 耐药。虽然哌拉西林/他唑吧坦和替卡西林/克拉维酸以及头 孢哌酮/舒巴坦的 DDDS 不断提高, 但耐药率变化不大。因为 ESBLS 抑制剂的联合应用抑制了 ESBLS 的作用,从而提高了 ��内酰胺类抗生素的抗菌活性。哌拉西林/他唑吧坦和替卡 西林/克拉维酸以及头孢哌酮/舒巴坦 DDDS 的增大, 同年头 孢哌酮消耗量相对减少使得其耐药率也逐步减低, 因此临床 上可采取增加哌拉西林/他唑吧坦、替卡西林/克拉维酸以及 头孢哌酮/舒巴坦的使用量,减低大肠埃希氏菌对第三代头孢 菌素类的耐药率。氨基糖甙类抗生素由于副作用大, 近年来 临床上使用较少, 其耐药率也相对较低。当一种抗生素习惯 使用较长一段时间后, 由于耐药菌的产生而使得临床效果明 显降低, 此时换一种有效的抗生素不仅可以提高临床疗效而 且可以减少耐药菌株的产生。因此, 耐药菌的产生与抗生素 的用量密切相关, 临床应结合药敏试验结果合理使用抗生素 并采取有效措施控制耐药菌株的传播。 参考文献 �1 BushK, JacokyGA, M edeirosAA�Afunct ional classifications cheme for ��lactamase and it s correlat ion w ith molecular st ructure�Antimicrob Agent Chemother, 1995, 39: 1211� �2 古旭乐 � 大肠埃希氏菌感染的分布常态及其耐药性观察�J � 实 用医技杂志, 2008, 15, 9( 3) : 1123�1124� �3 杜迎雪,于槐忠,郭晓红,等 � 大肠埃希氏菌 312株对氟喹诺酮类 药物的耐药性分析�J � 中国误诊学杂志, 2007, 7, 6 ( 3) , 1275� 1276� �4 李星,张耀平 � 大肠埃希氏菌连续五年耐药性监测分析�J � 齐齐 哈尔医学院学报, 2006, 27, 9, 1100�1101� �5 赵旺胜,周小玉,陈燕秋,等 �550株大肠埃希菌对喹诺酮类药物的 耐药性分析�J � 临床检验杂志, 1996, 14( 2) : 90� 茶 碱 类 与 喹 诺 酮 类 药 物 的 相 互 作 用 林文亮(福建省莆田学院附属医院药剂科莆田 351100) 摘要:介绍喹诺酮类抗菌药物对茶碱血药浓度的影响,综述茶碱与喹诺酮类抗菌药物的相互作用,为临床合理联用茶碱与喹诺酮药物提供指 导,减少或避免不良反应的发生。 关键词:茶碱;喹诺酮;相互作用 中图分类号: R969�4� 文献标识码: B � 文章编号: 1006�3765( 2010)�09�0156�03 作者简介:林文亮,男 ( 1968�8- )。职称: 主管中药师, 联系电话: 13808566228 � � 茶碱是甲基黄嘌呤类衍生物, 具有较强的松弛气管平滑 肌作用, 用于治疗哮喘已有 50 多年的历史。茶碱个体差异 大,安全范围窄,近年多将本类药制成缓释剂和控释剂, 部分 提高了用药安全。临床上多采用其水溶性衍生物,如氨茶碱、 多索茶碱、二羟丙茶碱和胆茶碱。 喹诺酮类属化学合成抗菌药, 具有广谱、高效、低毒的特 性,因此临床广泛用于治疗敏感菌所致的各种感染性疾病。 喹诺酮类药物常用品种有左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、 洛美沙星、氟罗沙星、诺氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙 星、依诺沙星等。 临床上经常将喹诺酮与茶碱类药物合用, 来治疗呼吸系 统的疾病, 而茶碱的有效血药浓度与中毒浓度很接近, 部分喹 诺酮类药物可使血液中茶碱药物浓度增高 10% ~ 20%和半 衰期延长而导致中毒,临床上出现心律失常、血压骤降、中枢 神经系统过度兴奋甚至惊厥、恶心、呕吐、头晕等茶碱类中毒 !156! 海峡药学 � 2010年 � 第 22卷 第 9期 症状�1 。本文就喹诺酮类药物与茶碱的相互作用作一阐述。 1 � 茶碱的代谢途径 1�1 � 氨茶碱 � 氨茶碱90%由肝脏混合功能氧化酶系(主要是 CYP)代谢为 3�甲基黄嘌呤, 1�甲基黄嘌呤和 1, 3�二甲基尿 酸。 1�2 � 多索茶碱 � 多索茶碱通过尿、粪、胆汁排出的原形药总 量仅占给药量的5� 2% , 从尿中排出的原形药累积量相当于给 药量的 3� 84% ,从胆汁中排出的原形药累积量相当于给药量 的 1� 17% ,而且组织浓度较低�2 , 其他在肝脏微粒体转化成 茶碱和 7�茶碱乙酸, 2�羟基乙酯�3 。 2 � 喹诺酮抑制肝微粒体酶的机制 喹诺酮抑制肝微粒体特殊的细胞色素 P�450 同功酶, 从 而影响茶碱类药物的代谢。但是其作用机制仍有争论, 不同 学者对此尚有不同意见。现有以下两种假设: 2�1 � 喹诺酮类药物结构上第八位的氮原子是影响肝微粒体 药物代谢酶活性的主要因素。Tamura 等比较了诺氟沙星和 依诺沙星对茶碱代谢的影响及其化学结构, 提出喹诺酮类分 子结构上第 8 位氮原子是影响茶碱代谢的主要原因。 2�2 � 喹诺酮类的4�氧化代谢物是抑制肝药酶活性的原因。 Wijnaads等比较了 5种喹诺酮类药物对茶碱代谢的影响。提 出降低荼碱代谢清除率的程度与每一种喹诺酮类药物 24h 尿 中排泄的 4�氧化代谢物有关。 2�3 � 喹诺酮类抑制不止一个细胞色素 P�450 同功酶, 而且还 表现出高度的立体选择性�4 。 3 � 不同喹诺酮类药物对茶碱清除率的影响不同 3�1 � 氨茶碱 3�1�1 � 环丙沙星:患者合用氨荼碱与环丙沙星比单用氨茶碱 的血药浓度平均高出 34� 40% , 最大增高为 53�12% , 最小增 高仅 18� 36% , 个体有较大差异,提示临床合用时应注意正常 剂量下的氨茶碱也会有发生不良反应的可能。从氨茶碱药动 力学参数说明,合用环丙沙星和氨茶碱后, 由于环丙沙星对肝 药酶的抑制作用,从而改变了氨茶碱的药动力学参数, 合用两 药前后相比, T 1/ 2 ( t为 4�432, P< 0� 01)有非常显著增高, Cmax ( t为 3�213, P< 0� 05)有显著增高。说明了环丙沙星使氨茶 碱的代谢减慢。应引起临床用药的重视�5 。 3�1�2 � 洛美沙星:不形成 4氧代谢物, 因而不抑制茶碱代谢。 对茶碱类药物肝内代谢影响较小, 可以比较安全地与茶碱联 用�6 。 3�1�3 � 加替沙星:有研究者将单用与合用加替沙星后茶碱的 药动学参数进行双侧 t 检验表明, 所有参数均差异无显著性 ( P > 0� 05) , 结果显示加替沙星对兔体内茶碱的药动学无显 著影响�7 。 3�1�4 � 左氧氟沙星: 氧氟沙星和左氧氟沙星主要以原形 ( 90% )从肾脏排泄, 代谢程度很少,其代谢物的产生也很少。 有研究者对 16 名健康男性进行随机、对照、双向交叉研究来 确定在稳态条件下服左氧氟沙星(每 12h给予 500mg)对茶碱 (单次 4�5mg!kg- 1�静脉给药)药代动力学的影响。参加者被 随机分配到茶碱、左氧氟沙星组和茶碱、安慰剂组。14 个人 完成了这项研究。左氧氟沙星组和安慰剂组的茶碱的药代动 力学参数 Cmax、AUC、Vd、t, 中任何一个都没有统计学意义 上的显著差别。结论表明, 在稳态条件下口服左氧氟沙星和 静脉注射茶碱没有药代动力学相互作用。因此氧氟沙星对茶 碱的血药浓度、AUC 等药动学参数也无明显影响�8 。 3�1� 5 � 依诺沙星:可使茶碱的清除率下降 76� 8% , 血药浓度 升高近 2 倍, 易出现茶碱类中毒症状�9 。 3�2 � 多索茶碱 3�2� 1� 左氧氟沙星: LVFX 连续用药 6d,使 LVFX 达到了稳 态血药浓度, 研究证明 Dox 与 LVFX 合用时, LVFX 对 Dox 的血药浓度和药代动力学均无显著影响。有文献报道在健康 人体内, 口服 LVFX 达稳态对单次静脉滴注茶碱的药动学过 程无影响; 也有文献报道,常规量(每 200mg) LVFX 对慢性阻 塞性肺病患者茶碱血药浓度无明显影响。这些结论与本研究 结果一致。Dox 副作用较茶碱少, 其血药浓度易于控制在安 全范围, 与 LVFX合用时血药浓度无明显增加, 因此临床应 用比茶碱有更好的安全性和适用范围�10 。 3�2� 2 � 莫西沙星:顾健�11 等在考察莫西沙星和多索茶碱在 大鼠体内的药动学特性及合用时的相互作用。实验结果两药 合用与单独用药时的药 ∀ 时曲线基本一致, 多索茶碱呈一级 吸收一级开放式模型, 莫西沙星呈一级吸收二室开放式模型, 药动学参数无统计学差异。但多索茶碱与莫西沙星合用时, 多索茶碱的代谢产物之一茶碱的 AUC 约是单用多索茶碱时 的 2 倍。结论, 两药合用药动学上无明显的相互作用,但莫西 沙星有减慢多索茶碱的代谢产物茶碱代谢的趋势, 两药可以 同时服用, 但应注意监测茶碱的血药浓度。 3�2� 3� 加替沙星:多索茶碱较茶碱副作用少, 血药浓度易于 控制在安全范围之内, 与加替沙星合用血药浓度和药动学参 数没有明显改变, 因此临床上两药可合用�12 。 3�3 � 二羟丙茶碱 3�3� 1 � 加替沙星:二羟丙茶碱和加替沙星与 5% 葡萄糖注射 液混合后, 在 25# 放置 8 h 内配伍液外观无明显变化, pH 值 及含量变化甚微, 两药的紫外吸收光谱扫描未见其它吸收峰, 表明二羟丙茶碱与加替沙星在 5% 葡萄糖注射液中可以配 伍。但在临床使用中, 为了避免药物之间的相互作用, 最大发 挥药物的疗效, 应尽可能将二药分组使用�13 。 3�3� 2 � 左氧氟沙星:试验表明, 25 # 下盐酸左氧氟沙星注射 液和二羟丙茶碱注射液在葡萄糖液与氯化钠注射液中配伍 6h 内,其外观、pH 值、含量基本不变, 稳定性好, 二者在临床 上可以配伍使用�14 。 综上所述, 临床上应尽量避免茶碱类与依诺沙星、环丙沙 星联合用药; 减少茶碱与诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、左氧 氟沙星、氟罗沙星的合用;可以与加替沙星、莫西沙星、洛美沙 星等联用。但是考虑到用药安全, 喹诺酮类药物与茶碱类联 用时, 易导致患者茶碱不良反应发生的危险性增加, 故仍需对 茶碱血药浓度进行监测, 保证茶碱的血药浓度在 5�g!mL- 1 ~ 20�g!mL - 1范围内 ,从而避免可能发生的毒性反应�15 。 参考文献 �1 林桦 � 应用氟喹诺酮类药物注意问题�J � 海峡药学 �2007, 19 ( 11) : 125�126� !157! Strait Pharmaceut ical Journal Vol 22 No�9 2010 �2 郭辉,徐小莹,何丽一等 � 多索茶碱在大鼠体内的药代动力学�J � 药学学报, 1997, 32( 2) : 81- 84� �3 顾健,张春燕,曹兆龙,等 � 多索茶碱片在中国人的药代动力学研 究�J � 中国新药杂志, 2000, 9( 6) : 14�15� �4 莫剧 � 喹诺酮类药物对肝药物代谢酶的抑制作用�J � 国外医药 抗生素分册, 1995, 16( 4) : 297�299� �5 梁宇坚,肖力,王永林 � 环丙沙星对慢性阻塞性肺疾病患者氨茶碱 药物动力学的影响�J � 医学文选, 2001, 20( 3) : 276�277� �6 周茂金,李广华,苏美英 � 茶碱与某些抗菌药物的相互作用�J � 中级医刊 �1995, 30( 2) : 41�42� �7 杨水新,杨月春,叶勇等 � 盐酸加替沙星对兔体内茶碱药动学的影 响�J � 中国医院药学杂志, 2005, 25( 3) : 215�216� �8 王建刚,李艳 � 氟喹诺酮类与氨茶碱相互作用的基础与临床研究 �J � 河南医学研究 �1998�2( 1) : 65�67� �9 邱季,范鲁雁 � 茶碱与某些抗菌药的相互作用�J � 安徽医药 �2002, 6( 4) : 71�72� �10 李朵璐,阚全程 � 大鼠体内左氧氟沙星对多索茶碱药代动力学的 影响�J � 药物研究, 2004, 13( 1) : 42�43� �11 顾健,李玉珍 � 多索茶碱和莫西沙星在大鼠体内的药动学特性及 合用时的相互作用�J � 中国药学杂志�2003, 04: 285�288� �12 杜会强,夏惠丽,卫晓娅等 �健康人体内加替沙星对多索茶碱药 动学的影响研究�J � 中国药房, 2007, 18( 32) : 2508�2509� �13 赵源浩,李妍,黄欣等 � 注射用加替沙星与二羟丙茶碱注射液配 伍的稳定性考察�J � 中围药师, 2OO6, 9( 3) : 281�282� �14 欧春木 � 盐酸左氧氟沙星与二羟丙茶碱的配伍稳定性�J � 海峡 药学, 2007, 19( 11) : 15�16� �15 宋立新 � 喹诺酮类药物与其它药物的相互作用�J � 黑龙江医药 �2006, 19( 3) : 211�213� 丹参片对糖尿病患者周围神经病变的影响 金小平(浙江平阳县中医院 平阳 325401) 摘要:目的 � 探讨丹参片对糖尿病患者周围神经病变的影响。方法 � 30例 2 型糖尿病患者,在原有治疗基础上加用丹参片, 1日 3次, 1 次 4 片,疗程 12周,并进行血流变的检测。观测治疗前后高凝状态的变化和神经传导速度的变化。结果 � 丹参片可降低患者的高凝状态,但对神 经传导速度影响不大。结论 � 丹参片在 2型糖尿病周围神经病变的治疗中安全、有效。 关键词:丹参片;糖尿病;周围神经病变 中图分类号: R969�4� 文献标识码: B � 文章编号: 1006�3765( 2010)�09�0158�02 作者简介:金小平,女( 1969�9- )。毕业于浙江省卫生学校。职称: 主管药师。联系电话: 13626579936 � � 周围神经病变是糖尿病的一种并发症, 目前尚无理想的 治疗方法。丹参片是临床常用的中成药。丹参属于常用的中 药,以往对丹参的研究主要集中在循环系统。近年来, 丹参被 广泛应用于糖尿病的治疗中。本研究旨在观察丹参片对 2 型 糖尿病患者周围神经病变的影响。 1 � 临床资料 病例选择:选择 30 例 2 型糖尿患者, 全部患者均符合诊 断标准, 年龄分布为 38~ 70 岁, 平均( 53� 3 ∃ 4� 5)岁 ;糖尿病 史3~ 10 年, 平均( 5� 2 ∃ 3�4)岁, 其中男患者 16 例,女患者14 例。糖尿病病程 4~ 18 年,平均 7�5 年, 周围神经病变病程 3 个月~ 4年, 平均 1� 9 年。 2 � 诊断标准 糖尿病诊断标准: 2 型糖尿病的诊断参照 1999 年 WHO 诊断标准。合并周围神经病变的标准:采用美国密歇根神经 病变研究组提出的神经病变诊断与分期方法�1 。符合上述诊 断标准的患者, 血糖至少保持平稳 3 个月以上 ( HbA1c< 7�5% )。 3 � 治疗及观察方法 3�1 � 治疗方法 � 在原有饮食控制或(和)降糖药及维生素 B1 治疗的基础上,加用丹参片, 每日 3 次,每次 4 片, 疗程 12 周。 3�2 � 神经传导速度 � 患者均于治疗前后检测周围神经传导 速度各 1 次, 周围神经传导速度均由专人负责检测, 保证检测 结果前后的一致性。 3�3 � 血流变的检测 � 患者均于治疗前后检测血流变, 血流变 采用普利生自动血流变仪,保证检测结果前后的一致性。 3�4 � 统计学方法 � 采用统计软件处理, 治疗前后比较采用 t 检验。 4 � 治疗结果 4�1 � 治疗前后高凝状态的变化 � (见表 1) 表 1 � 项目 用药前 用药后 全血粘度(高切) 6�18 ∃ 1�56 5�30 ∃ 1�28* 全血粘度(低切) 10�95 ∃ 3�42 9�18 ∃ 2�95* 血浆粘度 1�81 ∃ 0�17 1�76 ∃ 0�18 * P < 0�05 4�2 � 治疗前后神经传导速度的比较 � (见表 2)。 表 2 运动神经传导速度( MCV) 感觉神经传导速度( SCV) 正中神经 腓神经 正中神经 腓肠神经 治疗前 44�52 ∃ 4�74 35�76 ∃ 3�89 46�45 ∃ 4�33 36�84 ∃ 3�64 治疗后 45�44 ∃ 4�45 36�63 ∃ 3�25* 47�37 ∃ 3�86 37�54 ∃ 2�54 注:与本组治疗前比较, * P > 0�05 4�4 � 不良反应 � 在治疗期间,未发生任何明显不良反应。 !158! 海峡药学 � 2010年 � 第 22卷 第 9期