白细胞介素_12的信号转导

国外 医学分子生物学分册 � � � � 年第 � 卷第 ! 期 白细胞介素一 � 的信号转导 成 军综述 王勤环 ‘ 审阅 解放军三 ∀ 二医院传染病研究所基因治疗研究中心 #北京 , � ∃ ∃ ∃ % � & “北京医科大学附属第一医院感染疾病科 #北京 , � ∃ ∃ ∃ %∋& 摘要 白细胞介素 一� #( ) 一 � & 是一种由 ∗ %+ 和 ∗ ∋∃ 两条多肤链借二硫键形成结合在一起的异 二 聚 体型 细胞因子 。 () 一 � 通过 () 一� , 俘� −( ) 一 � , 即 受体将 �) 一� 信号进行跨膜转 导 , 再经过 ./ 01 、 2 3 01 和 ) 4 5 等对 6 7/ 7 % −6 7/ 7∋ 进行修饰 , 并引发这两种转录因子转位进人细胞核中 , 对于核 内基因的达发挥调节作用 。 关键词 白细胞介素一 � 8 信号转导 8 受体 8 转录因子 8 蛋白激酶 白 细 胞 介 素一 � #() 一� & 是 由 %+ 09 #∗% + &和 ∋ ∃ 0 9 #∗ ∋ ∃ &两条多肤链通过链间二 硫键的形成结 合在一起的异 二聚体 细胞 因 子川 。 () 一� 在免疫应答的调控川 、抗肿瘤免 疫〔%〕以及感染免疫 「‘〕的调节中具有十分重要 的作用 。 () 一� 通过靶细胞膜上特异性的 () : � 受体 #() 一 � , &将 刺激信号转导进 入细胞 中 , 以实现其生物学 、 免疫学调节作用〔+〕。 � () 一 � 跨膜信号转导 ; < = 。 等〔“〕克隆 了 >) 一 � 1, 复合体中第一 个 亚单位 的基 因 , 因为这 一基 因的核昔酸 序 列与 () 一 ! 及其它一些细胞因子受体亚单位 日 #?∗ � %∃ &之 间具 有高度的 同源性 , 因而 命名 为 (工. 一 � , 俘� 。 ∗≅ Α 6 0 3 等 「! Β又 克隆了 ((.一 1, 复合 体 中的第二个 亚单 位 的编码 基 因 , 与 () 一 � , 肛 核营 酸序 列之间也有高度 的同源 性 , 因而 命名 为 ��一 � , Χ1 。 以 () 一 � , 俘> 和 () 一 � , 俘 基 因载体共转染 ;Δ 6 细胞系 , 可 以 使其在细胞膜上 获得高 、 低两种类型 的 () : � , 位点 。 与 () 一 � , 尽> 相 比较 , () 一 � 日, 1 与 ��Ε � %。之间核昔酸序列的同源性更高 、而 且 与 ? ∗� % 。亚单位一样 , 在其氨基酸末端序列 中也 含有一段免疫球蛋 白样的结构位点 。 () : � , 即 亚单位胞 内氨基酸残基序列之中含有 % 个 酪 氨酸 残基 。 分别 以 () 一 � , 肛 和 () : � , 即 ; 9 Φ Γ 转 染 ; Δ6 细胞系 , 均 只能使其 表达低亲和 力的结合位点 , 而 只有以此两种 4 9 Φ Γ 的表达载体进行共转染时 , 才能使 ; Δ6 细胞膜上获得高亲和力的 () 一 � 结合位点 。 成熟的 () 一 � 分子呈螺旋状结构 , 与细 胞膜上 Η一 � , 邵 和 () 一 � , 阳 分子膜外位点 结合 以后 , 可以引发 () 一� , 分子发生聚合 , 以形成 多蛋白信号转导复合体 , 导致 () 一 � , 细胞内催化位点的酪氨酸激酶的磷酸转移作 用 , 使 () 一 � , 阳 分子中膜内部分的 % 个酪氨 酸残基发生磷酸化 , 同时也造成含有 Ι Η 1 位 点 有 关 信号 转 导 分 子酪 氨 酸 位 点 的 磷 酸 化川 。 从而完成 () 一� 刺激信号 , 由跨膜受体 转导进入 细胞内的过程 。 () 一� 信号在胞浆中的转导 膜外配体分子诱导的受体分子的二聚体 化和寡聚体化 , 使酪氨酸 蛋白激酶受体分子 的细胞内催化位点激活 , 通过磷酸转移作用 , 使受体膜内位点上的酪氨酸残基 发生磷酸化 修饰 )ϑ」。信号转导分子发生磷酸化修饰以后 , 可以 改变其酶学催化活性 、 亚细胞分布以及 与细胞 内其它蛋 白质分子之 间的相互作用 。 这种信号转导物质的改变 , 对于细胞 内基因 国外医学分子生物学分 册 � � � � 年第 � 卷第 ! 期 的表达 、细胞增殖与分化等过程产生重大影 口向。 Φ 5 细胞和有丝分裂原激活的 2 细胞是 () 一� 作 用的重要靶细胞类型 , 因而也是 研 究 () 一 � 细胞 内信号转导的细胞模型 。 Φ 5 细胞和激活的 2 细胞在受到 () 一 � 的刺激以 后 , 可以见到一系列底物蛋白质分子的酪氨 酸残基位点上发生磷酸化修饰 , 其分子量在 于 � 一 � ∋ ∃ 0 9 之间 。这些蛋 白质酪氨酸位点 上的磷酸化修饰 , 在靶细胞受到 () 一 � 刺激 的 6 Κ ΛΜ 之 内就可以出现 , 表 明这些蛋 白质 酪氨酸位点上发 生的磷酸化修饰 , 是 () 一 � 介导的信号转导的早期环节 。 以 () 一 和 () : � 分别刺激靶细胞 , 同样可以诱导一系列信 号转导蛋白质分子在酪氨酸残基位点上发生 磷酸化修饰 , 而且发生磷酸化修饰的蛋白质 分子类型与 () 一 � 诱导的磷酸化修饰的蛋 白 质分子类型有诸多相似 之处 , 说明这两种细 胞因子是功能相似 的细胞 因子 。 通过一些共 同的蛋白质分子进行信号转导闭 。 以酪氨酸 激酶的抑制 剂可以抑制 Φ 5 细胞 4 9 !� 分 子的表达以及 Φ 5 细胞的细胞毒作用 。 提示 酪氨酸激酶途径是 () 一 � 生物学活性信号转 导的主要途径之一川 。 尽管 () 一 � , 复合体和 () 一 � , 肛 的聚 合可以触发酪氨酸残基的磷 酸化修饰 , 但这 些受体细胞 内部分却不含有激酶的催化作用 位点 。 这些受体都是通过与胞浆内蛋白酪氨 酸 激酶 #∗ 2 5 & , 或 称为 ./ Μ = 6 激酶 #.Γ 5 &家 族之 间的结合或功能调节而实 现信号转 导 的 。 .Γ 5 家族的每一个成 员 , 其梭基末端都 有一个催化位点 .Η ( , 与之紧密相连的就是 假激酶位点 .Η 1 。 .Η 1 位点结构与真正的激 酶位点相似 , 只是缺乏激酶所必须具备的精 确结构基础 , 因而不具备激酶的催化活性 。另 外还 有 + 个 功能未 定的位 点结构 , 即 .Η % : .Η ϑ 。 许 多类型的 ∗2 5 结构中都有 ΙΗ 1 和 Ι Η % 位点 , 但 .Γ 5 分子中却无此位点结构 。 在哺乳动物 细胞 中 目前有 ∋ 种 .Γ 5 激酶 Ν .Γ 5 ( 、 .Γ 5 1 和 2 Ο 5 1 具有广 泛表达的特 点 , 而 .Γ 5 % 则仅在激活的淋 巴和髓 细胞 中 具有表达活性 , 而在其它大多数类型的细 胞 中则不表达 ΠΒ “〕。 因为 () 一 � 具有与 () 一 相似 的生物活性 , 从 () 一 对于 .Γ 5 家族 激活的 情况 , 推测 () 一 � 也可能会通过 .Γ 5 家族的 激活而进行信号转导 。 以有丝分裂原激活的 2 细胞 、外周血 Φ 5 细胞 和各种不同的细胞 系 进 行 研 究 , () 一 � 不 是 通 过 .Γ 5 ( 和 .Γ 5 % , 而是通过 .Γ 5 1 和 2 Ο 5 1 发挥其 生 物作用 Π6Β 。 因为 .Γ 5 家族成员之 间的同源性 很高 , 因而会有许多共同的底物 。 () 一 之所 以某些生物学 活性与 () 一� 相似 , 有可能是 通过共 同的 .Γ 5 家族下游的蛋 白质而介导 的相同信号所致 , 而每一种细胞因子 之所 以 会有其特异性的生物学功能 , 主要是通过 对 于 .Γ 5 家族成员激活的不同组合而实现的 。 只是 目前还没有直接证明 .Γ 5 1 以及 2 Ο 5 1 与 () 一 � , 肛 之间能够直接结合或发生相互 作用 。 除此之外 , 以 Φ 5 细胞作为靶细胞 , () : � 进行刺激时可以诱导酪氨酸的磷酸化和 ) 4 5 蛋 白激酶 的激活 。 目前也不清 楚 () : � , 复合体能否与 )4 5 之间进行直接结合 , ) 4 5 在 2 细 胞和 Φ 5 细胞受到 () 一 � 刺激 以后应答的意义也不明确 。 有丝分裂原激活蛋 白激酶 #Θ Γ ∗ 5 户 ‘」、 磷酷酞肌 醇 一 % 一激酶 #∗( 一% 一5 &工’ 〕以及胰 岛素 受体底物 #(, Ι &Π ‘%」等都是细胞 内信号转导的 重要蛋白质因子 。 ∗Λ? Μ/ 7/ 等 仁>∋Β 的研究结果 表 明 , () 一 � 可 以激 活人 2 细胞 中的 Ρ ≅0 > , 但也有研究表明 , () 一� 并不能诱导 Ι<; 的 磷酸化修饰 , 因而认为 >) 一 和 () 一� 能通过 不同的途 径激活 Θ Γ ∗5 。 目前还 没有发现 >) 一 � 能够激 活 ∗( 一% 一5 , 而且证 实 () 一� 对 于 (, Ι 的磷酸化修饰来说仅 是一个 很弱的 诱导剂 。 所有这些研究结果都提示 () 一 � 与 () 一 所介导的信号转导通路是 有很大差别 的 。 国外医学分于生物学分册 � � � � 年弟 � 卷弟 ! 期 ‘ % ∋ ϑ Σ % () 一= 对于胞核中转录因子的调节 由 () 一 � 诱导的信号转导最终到达靶细 胞的细胞核 中 , 对于转录 因子的表达 水平与 活性进行调节 , 通过诱导细胞核 内相关基 因 的转录表达 , 对细胞的生长 、分化产生影响 。 近年来的研 究表明 , 一些生长 因子的信号转 导 都 涉 及到 信号转 导 物 质 和 转 录 激 活 剂 #Ι 2 Γ 2 &家族各个成员的调节 。 Ι2 Γ 2 蛋白 家族首先是作 为 作Φ / 和 (Τ Φ 了分别 刺激 细 胞后 , 诱导的能与 9 Φ Γ 序 列进行结合 的干 扰 素刺激基 因因子 % #( Ι Υ Τ %& 的 了干扰素激 活因子 #Υ Γ Τ & 的构 成部 分而 被 发现 的比 Β , (Ι Υ Τ % 由 6 2 Γ 2 ( 、 6≅ ≅ Γ 2 1 以及干扰 素调 节 因子一 � #(, Τ一 � &% 部分组成 , 而 Υ Γ Τ 仅是 由 Ι 2 Γ 2 ( 构成 的同二聚体 分子 。 此后又 发现 了 Ι 2 Γ 2 % 一 62 Γ 2 ! 等 家 族 成 员 。 其 中 Ι 2 Γ 2 Ι 又分 为 Ι 2 Γ 2 ΙΓ 和 Ι 2 Γ 2 Ις , 由不 同的基 因编码 。研究表明 , 不同的细胞因子都 是激活 种或 种 以上的 Ι2 Γ 2 家族成员 , 只是通过不同的组合以产生不 同的信号 。 所 有 Ι 2 Γ 一 家族成员都有类似 的结构特点 。 梭 基末端 的位 点即 为反式激活位 点 , 依次 为 Ι Η % 位点 , 9 Φ Γ 结 合位点 和 6Η 1 位 点Π>; > 。 Ι Η 1 位 点是 Ι 2 Γ 2 与 胞内信号转导分子 结 构 中发生磷酸化的酪氨酸残基进行结合的部 位 。 结合成复合物之后 , Ι 2 Γ 2 分子梭基末 端高度保守的末端位点中的酪氨酸残基发生 快速磷酸化 , 之后与之脱离 , 还是以 Ι Η 1 位 点介导 , 以形成同二聚体或异二聚体 , 然后转 位到细胞核中 , 以影响细 胞内基 因的转录表 达 。 与 () 一 的信号转导不 同 , 无论是在 Φ 5 细胞 还 是在 2 细 胞 中 , () 一 � 都不 能 诱导 Ι 2 Γ 2 Ι 的激活 , 但能诱导 Ι2 Γ’≅ ∋ 酪氨酸的 磷酸化和 9 Φ Γ 的结合功能 。 处于静 止状态 的 2 细胞膜上 () 一 � , 表达 水平升高 , 也有 () 一� 刺激的应答能力和 Ι 2 Γ 2 ∋ 的激活 。 因 此 , Ι 2 Γ 2 ∋ 是 () 一 � 信号转导通路的途径之 一 。 与 () 一 一样 , () 一 � 还能诱导 Ι 2 Γ 2 % 的 激 活 , 在 某些 细 胞 类 型 中 或许还 包 括 了 6 2 Γ 2 ( 的激活 。 药理剂量的酪氨酸磷酸化 抑制剂可 以阻断 () 一 � 对于 Ι 2 Γ 2 分子的 激活 , 提示 ∗ 2 5 在 () 一 � 信号转导过程中的 重要作用 。 近来的研究表明 , 在 Ι 2 Γ 2 激活 过程中 , 除了酪氨酸位点 , 丝氨酸位点的磷酸 化修饰也具有十分重要的作用 Π>ϑ 〕。 对 6 2 Γ 2 的分子结构进行分析 , 发现其梭基末端部位 的 一 个 丝 氨 酸 残 基 位 点 , 在 Ι 2 Γ 2 (叭 Ι 2 Γ 2 % 和 Ι 2 Γ 2 ∋ 蛋 白质分子结构 中都是 高度保守的 , 且丝氨酸激酶抑制剂 Η ϑ 可以 抑制 6 2 Γ 2 分子丝氨酸位点 的磷酸化修饰 以及激活过程 。 Ι2 Γ 2 及其梭基末端丝氨酸 位点周围的结构 , 都符合作为 ΘΓ ∗ 5 #∗ 一Θ : Ι 一∗ &底物的条件 。 推测 Θ Γ ∗5 在 Ι 2 Γ 2 的 激活过程中也是一类关键的激酶分子 。同时 , 以蛋 白磷酸酶 1Γ #∗ ∗1Γ &可 以使 Ι 2 Γ 2 分 子酪氨酸 与丝氨酸位点上 发生去磷酸化修 饰 , 则可导致 Ι 2 Γ 2 等的失活 。 不同的细胞 因子是通过对不 同的 Ι2 Γ 2 分子选择性调 节 , 实 现 不 同 的 信号 转 导 及生 物 学 作 用 。 Θ Γ ∗5 及 ∗ 2 5 在 Ι 2 Γ 2 分子 的磷 酸化修 饰 , Η ϑ 与 ∗ ∗ 1Γ 则参与 Ι 2 Γ’≅ 分子的去磷 酸化修饰 。这些调节因素作用的总和 , 决定了 受调节的 Ι 2 Γ 2 的分子类型 、磷酸化修饰程 度 、跨核膜转运 的能 力以及能够激活的新基 因表达的种类 , 从而完成不同的信号转导 。 关于 6 2 Γ 2 ∋ 在 () 一� 信号转导过程 中 的重要性 , 2 < ΛΑ ≅ ΩΑ >Ξ Α ≅ 等仁’Ψ Β 与 5 / Χ >/ Μ 等「’�二 应用 Ι 2 Γ 2 ∋ 的基因敲除小鼠模型进行了研 究 。 () 一� 对于激活的 2 细胞与 Φ 5 细胞具 有 显 著 的增 殖 促 进 效 应 , 但 对 于 来 源 于 67 /7 − 小 鼠的 2 细胞与 Φ 5 细胞的增殖则完 全失去其促进作用 。 在体内 , >>Σ 一� 的重要的 生物学功能之一 就是诱导 (Τ Φ 了的产生 , 可 是 Ι 7/ 7一 , 小 鼠受到 () 一 � 的刺激以后 , 其体内 (ΤΦ 3 的表达水平并没有显著提高 。 同时 , () : � 促进 Φ 5 细 胞的 细 胞毒作用 以 及促 进 · % ∋ Ψ · 国外医学分子生物学分册 � �� � 年第 � 卷第 ! 期 2 < > 细胞分化的功能也显著障碍 。 这些研究 结果一方面进一步证实了 () 一� 的生物学功 能 , 同是表明 67 /7 ∋ 在 () 一� 的信号转导过程 中具有关键性的作用 。 参 考 文 献 � Ζ Δ >Ω Ι Τ Α 7 / >Σ . (Κ Κ = Μ Δ > , � � � � 8 �∋ ! Ν % ∃ ϑ ∋ 5 Δ [/ 3/ 6< Λ Θ Α 7 ·/ >Σ . Ρ ∴ Χ Θ Α Ξ , � � Ψ � 8 � ϑ ∃ Ν Ψ ϑ % ) ΛΑ [Α ≅ Κ / Μ Θ Α 7 / > Σ . Ι = ≅ ? , Α 6 , � � � � 8 + ∃ Ν ∋ � ∃ ∋ 4 >Α ≅ΛΑΛ Θ Α 7 / >Σ Ι Α ΛΑ Μ ΑΑ > � � % 8 ! Ν � ϑ � + 4 < = / Γ ∀ Α 7 / > Σ . (Κ Κ = Μ Δ >, � � � ∋ 8 � + % Ν � Ψ ! ∗≅ Α 60 3 9 Η Α 7 / > Σ , Α 6 >Κ Κ = Μ Δ > , � � � + 8 � ∋ ! Ν ∋ % � ϑ 4 < = / Γ ∀ Δ 7 / > Σ . (Κ Κ = Μ Δ > , � � � + Ν � Ψ � Ν % � � Ψ ς / Α Δ Μ 4Θ Α 7 / > Σ . Ρ ∴ ∗ Θ Α Ξ , � � � + 8 � Ψ � Ν % � � � > � >% � ∋ > + >! � ϑ >Ψ � � Υ Α ≅ Δ 6/ Τ Α 7 / > Σ 4Α >> (Κ Κ = Μ Δ > , � � � % 8 � + ∃ Ν % Ψ 5 / ] / Κ = ≅ / Θ Α 7 / > Σ ∗ ≅ Δ Α Φ / 7 > Γ Α / Ξ ΙΑ Λ ⊥ Ι Γ , � � � ∋ 8 � � Ν ! % ϑ ∋ ∗Α ≅0 ΛΜ 6 Υ , Α7 / >Σ . Ρ ∴ Χ Θ ΑΞ , � � � % 8 � ϑ Ψ Ν � ∋ � 2 ≅ = Λ7 7 5 Ρ Α _ / > Σ . ςΛΔ > 4 < Α Κ , � � � ∋ 8 ! � Ν + � % ϑ Ζ Λ77< = < Μ ς Γ Α 7 / > Σ Φ / 7= ≅ Α , � � � ∋ 8 % ϑ ∃ Ν � + % ∗Λ? Μ / 7 / 4 Α 7 / > Σ 4 Α >> (Κ Κ = Μ Δ > , Β � � + 8 � ! + Ν � � 9 / ≅ Μ Α >> .Ρ . , Α 7 / >Σ Ι Α ΛΑ Μ ; Α , � � � ∋ 8 ! ∋ Ν � ∋ � + (< >Α .Φ Α 7 / >Σ Γ Μ Μ = , Α ⎯ (Κ ≅Μ = Μ Δ > , � � � + 8 � % Ν % ! � 1 Σ Ι ΑΛΑ Μ Α Α , � � � + 8 ! ϑ Ν � � � ∃ 2 <ΛΑ ≅ΩΑ >Ξ Α ≅ Ζ Ρ Α 7 / >Σ Φ / 7 = ≅ Α , � � � ! 8 % Ψ 8 � ϑ � 5 / ∗>/ Μ Θ Η Α 7 / > Σ Φ / 7 = ≅ Α , � � � ! 8 % Ψ Ν � ϑ ∋ #� � � Ψ 一 � 一 收 稿 & 雌激素受体 / 及其活性变化的影响因素 田 春艳综述 徐 光审阅 上海 医科大学分子遗传学实验室 #上海 , ∃ 。。% & 摘要 雌激素受体 。 的活性依赖 于 自身构象的变化 , 与协同激活 因子的结合程度 , 自身磷酸 化的部位与程度 , 与 9 Φ Γ 的结合程度等因素 , 胞内胞外各种因子通过多个环节调节它的活性 。 本 文通过对雌激素受体 / 结构 、作用方式的分析 , 对雌激素受体 / 活性变化进行简要介绍 。 关键词 雌激素受体 / 8 雌二 醇 雌 激 素受 体 。 #Α 6 7 ≅Δ ? Α Μ ≅ Α Α Α Χ 7Δ ≅ 。 , Ρ , / &作为类固醇类激素受体家族 中最重要 的一员 , 是激素调节的转录因子的重要代表 , 在女性生殖组织的生长分化及肿瘤的发生 、 发展 、预后中起着非常重要的作用 。 Ρ , / 对 靶基因的激活是 以其两个转录激活域 Γ Τ 一 � 、 Γ Τ一 区为 中介 , 由 多因素经多环节进行调 节 。 以下对其结构 、功能 、活性变化进行简要 介绍 。 > 雌激素受体 。 的结构与功能 雌激素受体 β 基 因位于人 ! 号染色体长 臂 区 ∋ 带至 区 ϑ 带 , 全长超过 �∋ ∃ 0 [ , 由 Ψ 个外显子 ϑ 个 内含子组成 。 它主要翻译产 物为一 !! 0 9 的蛋 白质 , 此 蛋白由 + 个独立 并具有特 殊功能 的 Γ − ς 、4 、 9 、 Ρ 、 Τ 区域构 成 。 4 、 Ρ 区在进化中具有高度保守性 , 在所 有核受体家族 中的功能是相同的 。