硫酸沙丁胺醇的合成工艺改进

ChemicalIntermediate 2005年第12期 化工中间体 !硫酸沙丁胺醇的合成工艺改进 郑玉梅 1朱泉 1魏启华 2 (1东华大学 化学与化工学院 上海 200051) (2东华科莱博精细化工研发中心) 摘 要:以水杨醛和酰氯为原料经 Friedel-Crafts酰基化得到 4-溴乙酰基水杨醛(2),以及 4-氯乙酰基水杨醛(3),经缩 合、水解、成盐同浴反应转化成 5-11-二甲基乙基)胺基]乙酰基 -2-羟基苯甲醛盐酸盐(4),再经硼氢化钾 -氯化锌在常 温条件下协同还原,与硫酸成盐制得硫酸沙丁胺醇(1),总收率在50%左右,降低了成本,提高了产率。 关键词:硫酸沙丁胺醇;合成;Friedel-Crafts酰基化;硼氢化钾;氯化锌;协同还原 中图分类号:TQ223.2 文献标识码:A 文章编号:1006-253x(2005)12-008-3 Improvementonsynthesisofalbuterolsulfate ZhengYumei1 ZhuQuan1 WeiQihua2 (1Chemistryandchemicalcollege,DonghuaUniversity,Shanghai,200051) (2DH-keylabfinechemicalR&Dcenter) Abstract:Friedel-Craftsacylationofsalicylaldehydewithbromoacetylchlorideinthepresenceofaluminum chlorideaffords5-(bromoacetyl)-2-hydroxybenzaldehyde(2)togetherwiththecorresponding5-(chloroacetyl) -2-hydroxybenzaldehyde(3).Furthertreatmentviacondensation,hydrolysisandsaltformationinonebathyields 5-{[(1,1-dimethylethyl)amino]acetyl}-2-hydroxybenzaldehydrochloride.ThefollowingreductionwithKBH4in normaltemperatureandthensaltformationaffordsalbuterolsulfate.Theoverallyieldcomestoabout50%, whilethecostfalls. Keywords:albuterolsulfate;synthesis;Friedel-Craftsacylation;potassium borohydride;zincum chloride; coreduction 硫酸沙丁胺醇属于肾上腺(2受体激动剂,能选择 性作用于支气管平滑肌上的(2受体,产生较快的支气 管扩张作用,用于治疗支气管哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、喘息型气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛, 具有很好的疗效。专利[1],[2]是以对羟基苯乙酮出发,经溴 化,水解,胺化,水解,中和,催化氢化,氢解,成盐 8步 合成,总收率在11%~13%,况且此法反应条件苛刻,三 废污染严重,成本较高.沈凯圣等利用手性(salon)Co催 化末端环氧化合物制得手性的盐酸左旋沙丁胺醇[3],产 率在20%左右,但步骤较多,不利于大规模的工业化生 产。文献[4],[5]报道的以水杨醛为原料的合成路线最为简 洁,但是溴乙酰氯和 Pd-C价格昂贵,并且对于间断性 合成而言, Pd-C的套用次数大大减少,使得成本提 高。 本文以实现硫酸沙丁胺醇的广泛工业化为目的, 以工业品氯乙酰氯(常州科莱博公司生产)直接溴代制 得溴乙酰氯,大大节省成本,产率达85%。Friedel-Crafts 酰基化产物不需经分离,直接与叔丁胺缩合,并与盐酸 成盐,然后不需先加甲醇钠中和,用硼氢化钾 -氯化锌 协同还原 (mKBH4:mZnCl2=1:1),效果好,产率高达 90.5%,成本大大降低,收率提高到50%左右。 其合成路线见图1: ·8· 硫酸沙丁胺醇的合成工艺改进2005年12月 Fig1:Routeofsynthesis 一、实验部分 1.1仪器与药品 WRS-1数字熔点仪(未经校正);NEXUS670红外- 拉曼光谱仪(KBr压片);岛津 QP-2010裂解气质连用 仪;核磁共振仪 AVANCE-400;高效液相色谱仪 SPD-10A。 品(上海国药试剂公司);工业品(常州科莱 博化工有限公司)。 1.25-(bromoacetyl)-2-hydroxybenzaldehyde(2): 250ml三口瓶中加入无水 AlCl337g,搅拌下滴加 CH2Cl220ml,升温至 50℃,滴加 12.25g(0.078mol) BrCH2COCl的 CH2Cl2溶 液 15ml, 搅 拌 30min,将 5.82ml(0.056mol) 水杨醛溶于 15mlCH2Cl2中,在 40℃滴入反应物中,回流反应12h。 在搅拌下将反应液慢慢倒入 220g碎冰,22ml水, 60ml二氯甲烷的混和液中,调节 PH值到 2。搅拌 20min,分出有机层,水层用 CH2Cl2(3×30ml)洗,合 并 CH2Cl2层,水洗 (2×30ml),饱和食盐水洗 (80ml),无水硫酸钠干燥,浓缩,得到紫黑色油状物, 用乙酸乙酯和二氯甲烷 (v/v=1:1)50ml磨洗该油状 物,得暗红色固体,过滤,干燥得 12g固体,产率 80%。 HNMR显示,两种产物(2)和(3)比例大约为6:1。 1H-NMR(CDCl3):δ=4.33,4.58(2s,2H);7.04(d,1H, J=8.8Hz);8.11~8.23(m,2H);9.92(s,1H);11.46(s,1H) 1.3 5-{[(1,1-dimethylethyl)amino]acetyl}-2-hy- droxybenzaldehydehydrochloride(4) 将2.7g(0.011mol) 反应物悬浮在 10ml异丙醇 中,冰水浴条件下滴加3.5ml(0.033mol)叔丁胺,滴加 完毕后,40℃搅拌下反应2h,慢慢滴加2.8ml浓盐酸与 2.5ml异丙醇的混和液,室温搅拌下反应16h。反应完 毕,过滤,将滤饼干燥得3.81g粗品,用15ml冰的异丙 醇洗,得淡黄色固体,干燥称重 1.9g,收率 76%.mp 232~234℃(dec)(文献 [4]>230℃)HPLC测得纯度为 95.5353%。 1H-NMR(DMSO-d6)(=1.36(s,9H);4.70(s,1H);7.27 (d,2H,8.8Hz);8.22~8.40(m,2H);10.36(s,1H) 1.4('-{[(1,1-dimehtyl)amino]}-4-hydroxy-1,3-ben- zenedimethanol(5): 将0.68g(0.002mol)反应物溶入20mli-PrOH,依 次 加 入 0.112g (0.002mol)95% 的 KBH4,0.27g (0.002mol)ZnCl2,常温下反应14h。TLC(甲醇:氯仿: 醋酸=30:1:0.01))跟踪反应完全,过滤,滤液浓缩,异 丙醇洗涤,得到类白色晶体 0.62g,产率 90.5%。 mp153~153℃(dec)(文献[4]151~156℃)。 1.5Abuterolsulfate(1) 50ml三口瓶中加入 0.54g(0.002mol)反应物,滴 加 10ml异丙醇,将 0.30g(0.003mol)浓硫酸溶入 5ml 水,逐滴加入。25℃搅拌反应2小时,反应完毕,置于冰 箱中,结晶析出固体,过滤,固体用异丙醇与乙酸乙酯 (v:v=1:1)重结晶,产品在50℃烘干,得6.1g,产率: 95%。HPLC测得纯度为99.4501%。 IR(KBr):(=3416cm-1;1509,1440,1380cm-1;839,747,6 20cm-1. 1H-NMR(DMSO-d6)(=1.25(s,9H);2.78~2.88(m,2H);4. 47(s,1H);4.84(d,2H,J=8.8Hz);6.74~6.76(m,1H);7.07~7.09 (m,1H);7.32(s,1H) ExactmassforC13H21NO3:cala.239,foundm/z=240 (M++1) 其中Bromoacetylbromide由下述合成: 方法1:亚硫酰氯法[7]: 三口瓶中加入 13.90g(0.1mol) 溴乙酸和 8.7ml (0.12mol,氢化钙干燥并重蒸)氯化亚砜,50mlCH2Cl2 (氢化钙干燥并重蒸)做溶剂,回流反应至没有气体产 生,停止加热,冷却,减压旋蒸得到淡黄色液体 α-溴 乙酰氯12.25g,b.p120~122℃,产率77.8%。 方法2:草酰氯法: 三口瓶中加入 2.78g(0.02mol) 溴乙酸和 3.81g (0.03mol)草酰氯,20ml无水氯仿作溶剂,回流反应3 小时。反应完毕,减压旋蒸溶剂,得淡黄色液体2.6g,产 率82.54%。 (下接第25页) ·9· 沉淀聚合机理及反应条件因素影响的研究2005年12月 1. 徐熊立. AM-DMDAAC共聚物的合成. 合成化学, 2003,11:509~512 2.罗娅君,张新申,王照丽等.阳离子型高分子絮凝剂 P (DMC-AM)的合成.四川大学学报,2003,35(3):18～20 3. 赵华章,岳钦艳,高宝玉等.阳离子型高分子絮凝剂 PDMDAAC与 P(DMDAAC-AM)的合成及. 精细化工, 2001,18(11):645~649 4.潘祖仁,高分子化学,化学工业出版社,2002 5.栗印环、郭鹏,液体溶解度参数的计算,信阳师范学院学 报,2002,15(1),52-54 6.王寿甫 物质的溶解度与溶剂性质的关系 1993(1),12-17 7.程斌、马育红、李艳亮、武冠英,对甲基苯乙烯阳离子聚 合研究,高分子材料科学与,2002,18(6),78-81 8.马永梅、谢洪泉、王松林、冯定松,沉淀聚合制备磺酸掺 杂的聚苯胺,高等学校化学学报,1998,19,1171-1174 9.SongBK,ChoM S.DispersionPolymerizationof AcrylamidewithQuaternaryAmmonium CationicComonomer inAqueousSolution.JApplPolymSci,2003,87:1101~1 108 10.唐蜀忠、诸林、唐春凌,沉淀聚合提高水溶性单体共聚 产物分子量,西南石油学院学报,1999,2,70-73 11.周建敏、牛显春、韩子波,丙稀酰胺在异丙醇 -水中调 节沉淀聚合物的研究,牡丹江师范学院学报,1996,2,22-23 12.王久芬、蔡开勇、李德水,沉淀聚合法合成聚丙稀酰胺, 华北工学院学报,2000,21(4)312-315 13.黄雪红、许国强、许晨,共聚物的合成及其增稠性的研 究,广州化学,2001,26(1),5-10 14.罗正平、张秋禹、谢钢,分散聚合的研究,高分子通报, 2002,5,35-40 15.张金枝、程时远、黄世强,无皂乳液聚合制备阳离子功 能性微球研究,胶体与聚合物,2000,18(3),14-17 16.王为,郭鹤桐,高建平等.单分子聚苯乙烯微球的制 备.材料研究学报,1998,12(6):628～632 17.郭文莉、杨京伟、徐瑞清、武冠英,Cl2/TiCl4体系引发异 丁基乙烯基醚阳离子聚合的研究,高分子材料科学与工程, 1997,13(4),34-39 方法3:乙酰氯溴化法[8]: 三口瓶中加入 31.4g(28.44ml,0.4mol)80%的乙 酰氯,逐滴滴加67g(20.63ml,0.42mol)用等体积浓硫 酸干燥过的液溴,稍过量,约 3~4小时滴加完毕,保持 反应液微微沸腾回流。反应完毕后,静置过夜。升温至 95℃常压蒸馏去除溴化氢,收集126~127℃馏分,得到 淡黄色液体53g,产率85%。 二、结果与讨论: 2.1采用溴乙酸和亚硫酰氯(草酰氯)制备溴乙 酰氯,产率都比较高,但是溴乙酸价格昂贵,导致整个 合成成本高。而采用常州科莱博化工公司的产品乙酰 氯,直接溴代,操作步骤简单,产率可达到85%。 2.2在产物(4)的制备过程中,撤去氮气保护,不影 响反应,产率不降低。温度升高至 40℃反应,产率达 76%,远远高于文献[5]的 50%。升高温度,有利于 schiff 碱的水解完全。原料与叔丁胺、盐酸的最佳摩尔比分别 为m(原料):m(叔丁胺)=3:1;m(原料):m(盐酸)=3:1。 2.3在由产物(4)还原制得产物(5)的过程中,不需 要先加甲醇钠中和,直接以国产试剂硼氢化钾[9]还原, 降低了成本,简化了步骤,得到了同样良好的效果。采 用硼氢化钾-氯化锌协同还原,效果更好,产率有所提 高,达到90.5%。原料与还原剂的最佳摩尔比为 m(原 料):m(还原剂)=1:1。其中,m(硼氢化钾):m(氯化锌)=1:1。 大多文献[4][5]报道用Pd-C为催化剂氢化还原,虽然 适宜工业化生产,但是具体到科莱博的生产实际,该方 法会导致成本高,效率低.故考虑使用国产试剂硼氢化 钾,成本低,效果好,更具竞争力。 参考文献: [1]Gao,Y.;Zeep,C.M US52833591994 [2]Tnn,Chou-hongCN10599051994(WO9204314) [3]沈凯圣,熊飞,胡娟等,手性(salon)Co催化的末端环氧化 合物的水解动力学拆分反应在手性药物合成中的应用,有机化 学,2003,23(6),542-545 [4]Babad E,Carruthers.NI,Robert Rs,et al.A short synthesisofalbuterol.Synthesis,1988(12)966-968 [5]何伍,秦红,罗宣德,舒喘灵的合成工艺改进,华西药学杂 志,1998,13(4),251-252 [6]刘全中,龚流柱,蒋耀忠,ZnCl2-KBH4还原苹果酸和天 冬氨酸的研究,有机化学,2004,24(6),637-640 [7]徐克勋,精细有机化工原料及中间体,化学工业出 版社,1998,P1-302 [8]李浙齐,合成溴代苯乙酸的新方法,大连轻工业学院学 报,2000,19(2),106-107 [9]胡巧斐,洪镛裕等,对羟基苯氧乙酸的合成,化学试剂, 2004,26(5),309-310 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! (上接第9页) ·25·