硫酸沙丁胺醇的合成研究_

第 卷 第 期 总 期 中 国 药 物 化 学 杂 志 硫酸沙丁胺醇的合成研究 陈芬儿 ” 余红 霞 ” 万 江陵 张 琦 杨建设 武汉 化工学院 合成药物研究室 , 武汉 摘 要 以水杨醛与叔丁胺为起始原料 , 经缩合 、 酷化 、 重排三步一锅反应制成 一氛 一 〔 , 一 二 甲基 乙基 亚胺基 甲基 〕一 一轻基苯基 一 乙基酮 , 再经缩合 、 水解 、 成盐三步一锅反应转 化成 一 〔 , 一二 甲基 乙基 胺基 〕乙 酞基 一 一羚基苯甲醛盐酸盐 , 再经 甲醇钠中和 、 催化转移氢 化还原 、成盐即得硫酸沙丁胺醇 , 总收率约 沁 关键词 硫酸沙丁胺醇 重排 一锅反应 ,催化转移氢化 , , 一二 甲基氯代硫酸基 甲叉钱 硫酸沙丁胺醇 , 是一种强效选择性 一受体激动剂 临床上 已广泛用 于治疗喘息性支气管炎 , 支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病 国内主要以对 轻基苯乙酮为起始原料 , 经氯 甲基化 、酷化 、 嗅化 、胺化 、 水解 、 中和 、 催化氢化 、氢解 、 成盐九步 制得产物 , 总收率在 之间 但此法反应条件苛刻 、三废污染严重且成本较高 国 外以 等 〔, 〕的水杨醛路线最为简洁 , 在此合成中 , 以澳 乙酞氯代替氯 乙酞氯 , 中 间体 的收率可提高至 , 但澳乙酞氯价格昂贵 , 不适合工业化生产 本文 以水杨醛 为 原料 , 与叔丁胺缩合形成 。 碱后 , 在 , 一二 甲基氯代硫酸基 甲叉按 〔, , 存在下 , 与氯乙酸脱 水醋化后 , 再进行 重排得 中间体 , 再经过缩合 、水解 、成盐 、 中和 、还原 、 再成盐得产物 硫酸沙丁胺醇 , 总收率约 其合成路线见 飞飞 广、 广七一、尸、洲︹曰︸人‘,︺ 办 一 , 一 二刊 〔 , , · ‘ 。, 丙一 〔 一 一 是兮‘ 产人产 一 无水 ‘ ’ , ‘ 〕〕 一 ‘ 令 日 。 , , , , , 一 , ‘ 令 〔日 ’。“ —州 。一 一 令 〔日 。日 · 专。 。‘ 一 卜 卜, 〕 · 一 收稿 日期 一 一 通讯联系人 本院 级药物 合成专业硕士研究生 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 中 国 药 物 化 学 杂 志 卷 实验部分 熔 点 用 一 数 字 熔 点仪 测 定 用 一 型仪 测 定 , 压 片 ’ 一 用 型仪测定 , 为内标 用 一 型仪测定 一 氯一 一 丈一 〔〔 , 一二甲基乙基 亚胺 〕甲基 一经基苯基 一 乙基酮 的制备 将水杨醛 , 叔 胺 和 甲醇 置反应瓶中 , 加热 搅拌回流 反应毕 , 减压回收溶剂 , 得淡黄色液体 将 , 一二 甲基 甲酸胺 , 苯 置反应瓶中 , 于室温搅拌下 , 滴加氯 化亚矾 , 滴毕 , 继续搅拌 , 过滤 , 用苯洗涤得 , 一二 甲基氯代硫酸基 甲叉钱固体 向其固体中加入氯乙酸 和 , 一二氯乙烷 的溶液 , 三 乙 胺 和 , 于室温搅拌 反应毕 , 向反应液中倒入 水 , 分出有机 层 , 依次用饱和氯化钠溶液 , 水 洗涤 , 无水 干燥 , 过滤 , 得化合物 的 , 一二氯 乙烷溶液 向滤液 中加入无水三氯化铝 , 在 ℃温度下搅拌 反应毕 , 将反应物倒入 冰水中 , 分 出有机相 , 依次用 饱和氯化钠溶液 , 水洗涤 , 无水硫酸钠干燥 , 过滤 , 冷却 , 得粗品 , 用冷却至 ℃的异丙醇洗涤 , 得淡黄色粉 末 , 收率 ‘ 文献 〔‘ , 一 ℃ 一 ’ 一 ’ 一 , , 一 , , , , , , , , , ‘ 一 〔 , 一二甲基乙基 胺基 〕乙酞基 一 一经基苯甲醛盐酸盐 的制备 将化合物 · , 叔丁胺 和异丙醇 加热搅拌 回流 , 稍冷 , 在搅拌下 , 依次加入 浓度为 的盐酸和 异丙醇 , 继续搅拌回流 冷却 , 析出 白色结晶 , 过滤 , 用少量异丙醇洗涤 , 干燥 , 得 白色结晶即化合物 , 收 率为 , 。 文献 〔, ’ ℃ 一 ‘ 己 一 〔 , 一二甲基乙基 胺基 〕甲基 一 一经基一 , 一 苯基二甲醇 的制备 将化合物 吕 , 甲醇 魂 , 搅拌溶解后 , 冷却至 。 , 后 , 滴加 甲醇钠的甲醇溶液 , 滴毕 于室温搅拌 , 过滤 , 向滤液中加入 一 , 甲酸 按 , 加热搅拌 回流 反应毕 , 过 滤 , 滤液减压 回收溶剂 , 冷却 , 析出固 体 , 用异丙醇 一 乙酸乙酷 重结晶 , 活性炭脱 色 , 得 白色结晶 , 收率为 , 文献 〔, 〕 一 ℃ 硫酸沙丁胺醇 的合成 将 , 无水 乙 醇 和 活性炭 置干燥反应瓶 中 , 加热 回流 后 , 过滤 , 室温下 向滤液加入 硫酸 , 调 , 析出结晶 , 过滤 , 滤饼用无水乙醇 洗涤 , 干燥 , 得 白色结晶性粉末 · 结果与讨论 水杨醛与叔丁胺在 甲醇中回流 , 即定量地转化成 将 与氯乙酸在对 甲基苯 磺酸催化下共沸脱水醋化 , 结果全部 回收 在三氯氧磷存在下 , 酷化反应虽可顺利进 行 , 但收率偏低 随后试以 , 一二 甲基氯代硫酸基 甲叉按为缩合剂 , 三 乙胺为缚酸剂 , © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 期 陈芬儿等 硫酸沙丁胺醇的合成研究 化合物 与氯乙酸在二氯乙烷中室温反应 即可完成 然后向分离液中 , 直接加入无水 三氯化铝 , 于 一 ℃时进行 重排反应 , 跟踪显示 , 的重排约需 反应完全 , 三步收率达 在氮气保护下 , 将 与叔丁胺在异丙醇中回流反应 后 , 再与盐酸室温反应 可 制得 一《〔 , 一二 甲基乙基 胺基 〕乙酞基 一 一轻基苯 甲醛盐酸盐 〔, , 现改为将 与叔丁胺 的摩尔比由文献的 降至 , 用 甲醇代替异丙醇并撤去氮气保护 , 回流 后 , 再加盐 酸回流 , 结果顺利地转化成 , 收率由文献 〔, , 的 提高至 “ 化合物 在 甲醇中经 甲醇钠中和后 , 在 一 催化下进行加压加氢氢化还原制得游 离碱 , 收率为 〔, ’ 作者以 一 作催化剂 , 甲酸钱为供氢体进行催化转移氢化 , 结果 于 “ ℃ , 内还原反应即可完成 , 的收率与文献持平 将所得的游离碱 溶于无 水 乙醇 中 , 用 硫酸成盐即得硫酸沙丁胺醇 , 收率几乎定量 产品符合《中华人 民共和 国 药典 》 版标准 参 考 文 献 , , , , , , , , 一 一 , , 彭 司勋主编 药物化学 北京 化学工业 出版社 , , , 一 , , 勺 , , 几 , , 尸 , , , , 一 一 一 〔 〔〔 , 一 〕 〕一 一 〕一 , 一 , 一 〔〔 , 一 〕 〕一 一 , , 一 , 一 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net