课件-DIC

nullnull讲授内容 概述 病因和发病机制 诱发因素 分期 机能代谢变化----临床现弥散性血管内凝血 disseminated intravascular coagulation DIC null内凝系统外凝系统（传统通路）（选择通路）血液凝固机制凝血旁路null凝血过程三个阶段： 内凝途径 外凝途径 凝血活酶形成 （ Ⅹa Ⅴ PL Ca2+ ） 反馈性加速凝血酶原 向凝血酶的转化 凝血酶生成 诱导血小板的不可逆聚集 激活Ⅻ、ⅩIII 激活纤溶酶原，增强 纤溶系统活性 纤维蛋白生成nullnullDIC病因 如内毒素等Ⅻ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ⅻa激肽释放酶原纤溶酶 激肽释放酶激肽原 激肽 低血压激肽的激活nullⅫ Ⅻa Ⅻf激肽释放酶原激肽释放酶激肽原 激肽纤溶酶原活 纤溶酶原 化素原 活化素纤溶酶原 纤溶酶纤维蛋白（原） FDPC1 C1a C3 C3a凝血系统激肽系统纤溶系统补体系统凝血、纤溶、补体和激肽系统之间的关系null凝血抗凝血1.内源性凝血系统 （Ⅻ因子激活开始） 2.外源性凝血系统 （TF因子激活开始） 3.旁路途径1.完整的血管内皮； 2.血流速度相对较快；3.单核吞噬系统作用；4.生理性抗凝物质；5.纤溶系统。DIC的发生是由于凝血力量超过抗凝血力量！null概念：微血管病性 溶血性贫血 nullDIC的本质是什么？凝血功能异常！ 血液凝固性先升高----表现为微血栓形成； 再转变为血液凝固性降低----表现为出血。nullDIC的病因一、急性感染1.细菌：革兰氏阴性菌（脑膜炎球菌、大肠杆菌、绿脓 杆菌、变形杆菌）； 革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、溶血性链球 菌等）。 2.病毒：流行性出血热、急性重症病毒性肝炎等。 3.立克次体：斑疹伤寒。 4.其它：恶性疟疾、黑热病、重度霉菌病。 二、妊娠并发症 羊水栓塞、胎盘早期剥离、死胎滞留、感染流产。三、恶性肿瘤转移性癌、肉瘤、恶性淋巴瘤。四、血液病 白血病、溶血性疾病、真性红细胞增多症、异常蛋白血症。五、大量组织损伤 严重创伤（挤压伤、烧伤、冻伤） 大手术（体外循环、器官移植、人工瓣膜置换、门脉高压分流术等）。发病机制发病机制（一）组织严重破坏，大量组织因子入血，启动外凝系统 启动步骤：组织因子（tissue factor,TF）释放,并与Ⅶ因子结合。 原因：组织损伤释放TF VEC损伤表达TF（感染） 组织因子（TF） ：是由263个氨基酸残基构成的跨 膜糖蛋白。 血管壁、血浆蛋白、血小板中任何一个部分的改 变足够严重时，均有可能产生DICnull组织 组织因子活性（µ/mg）   肝脏 10   肌肉 20    脑 50    肺脏 50 胎盘蜕膜 2000 问：为什么产妇容易发生DIC？常见于：常见于：1.产科意外：约占DIC病例的8.6~20% 见于：羊水栓塞、胎盘早剥、宫内死胎等 其中羊水栓塞最为常见。 2.外科手术及外伤：约占12.7~15% 见于：胃、肠、肾脏、胆道等手术，大面积烧伤 挤压综合征 3.肿瘤组织大量破坏：约占20~28.3% 多发生于癌肿晚期，临床表现以慢性型为主。可 见于前列腺、肺、肾、乳腺、胰腺、胆道等癌肿， 以广泛转移者诱发DIC。 4.感染性疾病null机制： ⅫaⅩa Ⅶ Ⅶa TF Ca2+Ⅹ Ⅹa Ⅸ Ⅸa(+)(+)传统通路选择通路Ⅶa激活Ⅹ因子的活性可因TF的有无相差40000倍组织损伤二、血管内皮细胞受损，激活Ⅻ，启动内凝系统 二、血管内皮细胞受损，激活Ⅻ，启动内凝系统 启动步骤：Ⅻ因子活化 原 因：异物入血，激活 Ⅻ VEC损伤，胶原暴露，激活 Ⅻ 机制：       1）固相激活：因子Ⅻ与表面带负电荷的物质接触，其精氨酸上的胍基构型改变，活性部位丝氨酸残基暴露而被激活，称为固相激活。 （例如，内毒素的脂多糖，体外的试管壁等）       2）液相激活 ：液相激活又称酶 性激活，Ⅻ和Ⅻa在激肽释放酶、纤溶酶或胰蛋白酶等可溶性蛋白水解酶作用下，生成Ⅻa和碎片Ⅻf，称液相激活。 null PK Ⅺ、HMW-K PK Ⅺ、HMW-K Ⅻ（Ⅻa)负电荷PK KKⅫa、ⅫfⅫ、Ⅻa（正反馈）null注： 细菌、病毒、螺旋体，持续的缺血、缺氧、酸中毒， 抗原抗体复合物以及内毒素在一定条件下均可损伤血管 内皮细胞。 一方面暴露内皮下胶原，激活内凝途径； 另一方面内皮细胞损伤，暴露或表达组织因子，也同时启 动外凝途径。 三、血小板被激活，血细胞大量破坏 三、血小板被激活，血细胞大量破坏 1.血小板被激活 血小板在凝血过程中的作用       ⑴血小板的生理特性：粘附，聚集，释放       ⑵激活的血小板提供磷脂表面、与凝血因子的结合、释放颗粒内容物，加速凝血过程。 原因：血管内皮细胞损伤 机制：血小板激活 粘附，聚集，释放 null 胶原 vWF 血小板GpⅠb →血小板黏附并被激活 表达血小板膜糖蛋白 → GpⅡb/Ⅲa+纤维蛋白原+ GpⅡb/Ⅲa （ GpⅡb/Ⅲa) （搭桥作用，使血小板聚集） 血小板结构 血小板细胞骨架蛋白再构筑 表达“配体诱导的结合部位” （血小板扁平，伸展） →表面出现磷脂酰丝氨酸 或肌醇磷脂 → 结合Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等 （带负电荷磷脂） →凝血因子在血小板磷脂表面被浓缩、局限→纤维蛋白网形成 （网罗血细胞形成 凝块） →血块回缩 形成坚固血栓 （血小板中肌动蛋白收缩） 血小板在DIC中一般为继发性作用。nullTXA2 ⅡaGpPLCPIP2IP3DG肌浆网释放钙Ca2+-钙调蛋白肌动球蛋白收缩分泌 释放PKCTXA2 PGG2/PGH 2 AA PEPCPLA2COXTX合成酶激活剂血小板激活过程激活剂（血小板内）null血栓形成过程血小板粘附在内皮下胶原血小板不可逆聚集并释放null RBC大量损伤的原因：异型输血，各种原因的溶血。 2.红细胞大量破坏： RBC破坏 释放ADP（血小板激活剂）→促进血小板粘 附聚集 RBC膜磷脂→局限Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等→促发凝 血反应null 中性白细胞、单核细胞破坏 能释放组织凝血活酶，促进 DIC发展。 3.白细胞破坏 目前认为中性粒C，单核C，急性早幼粒C白血病的早幼粒C 内含有丰富的促凝物质，它们就是组织因子。 如：内毒素，IL-1，TNF诱导中性粒C表达TF null四、促凝物质入血 1.蛇毒：如圆斑蝰蛇蛇毒、 锯鳞蝰蛇毒等 （Ca2+） ＋ Ⅹ Ⅹa， Ⅴa Ⅱ Ⅱa 2.急性坏死性胰腺炎：有大量胰蛋白酶入血， Ⅻ Ⅻa Ⅱ Ⅱa Ⅹ Ⅹa Ⅷ Ⅴ ++nullnull 影响DIC发生发展的因素 一.单核巨噬细胞系统功能受损 单核巨噬细胞系统具有吞噬及清除血液中的凝血酶、纤维蛋白、其他促凝物质，也可清除纤溶酶、纤维蛋白降解产物及内毒素的作用。因此，当单核巨噬细胞系统功能严重障碍时会促使DIC的形成。 如：内毒素休克、大剂量的应用肾上腺皮质激素、全身性Shwartzman反应（gneralized shwartzman reaction,GSR) null二.血液凝固的调控失调 血管内主要存在的两种抗凝机制： ⑴.蛋白酶类凝血抑制机制：蛋白C ⑵.蛋白酶抑制物类抑制机制： 抗凝血酶Ⅲ （AT-Ⅲ） 组织因子途径抑制物 （TFPI） null1.蛋白C缺乏或活性下降 蛋白C(protein C, PC ) 蛋白C系统 血栓调节蛋白 (thrombomodulin, TM) 蛋白S (protein S) 蛋白C抑制物(protein C inhibitor, PCI) ⑴PC 依赖于VitK，在肝脏合成。凝血酶、胰蛋白酶均能激活PC，激活的PC称为活化蛋白（APC），有多方面抗凝血，抗血栓功能。 ①灭活Ⅴa、 Ⅷ a A.阻碍了Ⅷ a和Ⅸ a组成的Ⅹ因子激活物形成 B.阻碍了Ⅴa和Ⅹa组成的凝血凝血酶原激活物的形成 ②阻碍Ⅹa与血小板的结合 ③刺激纤溶酶原激活物的释放，促进纤维蛋白溶解null⑵ PS： 血管内皮细胞或血小板膜上有一种含γ-羧基谷氨酸的蛋白质，即是PS，目前认为PS是作为APC的辅酶而起 作用的。 作用： ①.加速APC对Ⅴa的灭活： ②.对补体的作用： PS40%以游离形式存在，具有抗凝活性，60%与C4bP形成复合物，失去抗凝活性， 而C4bP是急性时相反应蛋白。 null⑶ 血栓调节蛋白（TM）： TM是血管内皮细胞上存在的凝血酶受体，TM与凝血酶结合后，可降低其凝血活性，但另一方面却加大了其激活PC的作用。 因此，TM是使凝血酶由促凝转向抗凝的重要的血管内凝血抑制成分。nullnull2.抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）减少： 血浆中最重要的抗凝物质就是AT-Ⅲ和肝素，约占全部抗凝血酶活性的75%。 机制： AT-Ⅲ是一种丝氨酸蛋白酶抑制物，而Ⅱa、Ⅶ a 、Ⅸa、Ⅹa、Ⅻa的活性中心均含有丝氨酸残基。 肝素作用于AT-Ⅲ的Lys残基可大大增强其抗凝活性 肝素— AT-Ⅲ— Ⅱa 另外，组织因子途径抑制物（TFPI）也属于蛋白酶抑制物类抗凝物质，其主要作用是抑制Ⅶ a/TF 、Ⅹa。 AT-Ⅲ (Arg—×—Ser) （Ser——）Ⅱanull三、肝功能严重障碍 正常肝脏能合成凝血因子（Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ），也可灭活Ⅸa、Ⅹa、Ⅺ a、等，并能合成具有抗凝和纤溶作用的物质（PC、AT-Ⅲ、纤溶酶原）。所以重症 病毒性肝炎，严重肝硬变时，体内凝血、抗凝、纤溶作 用将发生严重紊乱。 1.合成 AT-Ⅲ、PC、纤溶酶原减少 2.肝细胞灭活Ⅸa、Ⅹa、Ⅺ a能力下降 3.肝炎病毒等激活凝血因子 4.肝细胞大量坏死，释放组织凝血活酶（TF）样物质 四、血液的高凝状态 是指血液凝固性增高而抗凝功能降低的一种病理状态。 null1.妊娠 ⑴血小板及凝血因子↑（Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ） ⑵抗凝及纤溶物↓（AT-Ⅲ、t-PA、u-PA） ⑶来自胎盘的纤溶抑制物↑（纤溶酶原活化素抑制物PAI） 注：纤溶酶原活化素包括 t-PA、u-PA ①组织纤溶酶原激活物（ t-PA） 几乎所有组织中都含有数量不等的t-PA，其中以子宫、肺、前列腺、卵巢、甲状腺和淋巴结中的含量最高。 产生部位：血管内皮细胞合成，缺氧、酸中毒、组胺、PAF等都可使t-PA从内皮细胞释放。 功能：将纤溶酶原精561-缬562处肽链裂解， 形成具有活性的纤溶酶。 灭活：在肝脏。 DIC时，常伴有继发性纤溶系统激活， 这是因微血管中 血栓形成，纤维蛋白沉积，致t-PA从内皮细胞释放。null②尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA） 尿激酶在尿中以一种前体存在，称为前尿激酶。在尿 中或在提取过程中被少量蛋白分解酶如胰蛋白酶、激肽 释放酶分解为低分子量尿激酶和高分子量尿激酶。尿激 酶一般是指高、低分子量尿激酶的混合物。 产生部位：目前认为泌尿生殖系 上皮细胞是u-PA的主要 产生部位。 功能：与t-PA一样，另t-PA与u-PA 有协同激活纤溶作用。 纤溶酶原活化剂抑制物（PAI） 产生部位：血管内皮细胞 功能：使t-PA活性降低 破坏途径：APC、凝血酶均可中和PAI null2.酸中毒 ⑴酸中毒→损伤VEC→启动内、外凝系统 ⑵当PH值↓时：肝素抗凝活性↓ 凝血因子活性↑ 血液高凝 血小板聚集性↑ 3.抗磷脂综合征（APS） 自身免疫性疾病，患者血清中存在APA，APA是迄今所知可直接诱发血液高凝状态的唯一自身抗体。可能作用环节： ⑴损伤血小板和内皮C膜→带负电荷磷脂暴露 血液处于 ⑵抑制PC活化或抑制APC活性 高凝状态 ⑶使PS↓ null 五、微循环障碍 休克→MC障碍→血液淤滞→红细胞聚集、血小板粘附 酸中毒及内皮细胞损伤 肝、肾血供↓→凝血、纤溶产物清除↓ 六.纤溶过度抑制 纤溶蛋白溶解系统活性受抑→微血栓不易分解→促进DIC的形成 见于：不恰当地应用EACA、PAMBA null典型DIC的3个时期 高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶期凝血 纤溶 系统激活， 凝血酶 微血栓形成凝血系统激活的同 时纤溶系统也被激 活；凝血因子和血 小板消耗；纤溶系统继发性激 活，纤溶酶大量生 成；FDP产生；实验 室检 查血液 凝固 性升高降低降低凝血时间 血小板粘附性血小板，Fg 凝血酶原时间延长 凝血时间延长血小板  ，Fg  , FDP，3P试验阳性 凝血酶时间延长 急性DIC，高凝期不容易发现；消耗性低凝期和继发性纤溶 亢进期可以部分交叉。null分型： 急性型 1.按发生快慢分 亚急性期 慢性型 2.按代偿情况分：    失代偿型 代偿型 过度代偿型 ­    凝血因子 消耗>生成 消耗=生成 消耗<生成 ­    DIC程度 急，重 轻 慢性, 恢复期 ­    症状 典型 不明显 不典型 实验室检查 凝血因子↓ 无明显异常 凝血因子↑ DIC的临床表现---- 出血、休克、器官功能障碍、贫血。 一.出血 发生率高达84%~88%； 机制： 1.凝血物质的消耗 2.纤溶系统激活：（1）KK激活纤溶酶 （2）t-PA合成和释 放↑ null3.纤维蛋白降解产物（FDP）的形成 概念： 纤溶酶水解纤维蛋白原（Fbg）或纤维蛋白（Fbn）产生的多肽片段，称为纤维蛋白降解产物（FDP）。 A B肽 D Fb(g)n Y X片段 E D 作用：抗凝 X.Y碎片：与FM聚合，抑制纤维蛋白多聚体的形成 Y.E碎片：抗凝血酶作用 D碎片：抑制FM聚合 大部分FDP：抑制血小板粘附、聚集 FDPnullFDP的检查 w   血浆鱼精蛋白副凝试验（plasma protamin paracoagulation test，3P试验）    正常：（－）    DIC：（+）    意义：检查FDP X片段的存在。 w      D—二聚体检查   D—二聚体（D-dimer ，DD）是纤溶酶分解纤维蛋白（Fbn）的产物   DIC诊断的重要指标 ， 是反映继发性纤溶亢进的重要指标 null 纤维蛋白（原） 纤维蛋白原 FDP 纤维蛋白单体纤溶酶凝血酶（X、Y、D、E）纤维蛋白单体可溶性复合物（FM+X）硫酸鱼精蛋白(或乙醇）FM X自我聚合 沉淀血浆鱼精蛋白副凝试验原理null 出血DIC出血（腹主动脉瘤）nullDIC出血的临床特点： 1.广泛、多个部位出血，不能用原发疾病解释； 2.常伴有DIC的其 它临床表现，如休克等； 3.常规的止血药无效。DIC出血的发生机制null二、休克 DIC是通过启动休克的3个始动环节引起休克的！null三、器官功能障碍 DIC时，器官功能障碍主要由于微血栓大量形成！ 肺--呼吸功能障碍 肾--肾功能障碍 心--心泵功能障碍 肾上腺皮质--华-佛 综合症 垂体--席汉综合症nullnull四、贫血---微血管病性溶血性贫血 DIC血象（裂体细胞） 机制：1.RBC挂在纤维蛋白丝上，不断受血流的冲击而引起红细胞破裂； 2.红细胞变形能力下降，脆性增加。nullRBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左2000，右5200）null防治原则 一、防治原发病 二、改善微循环 1.扩容 2.解痉 3.纠酸 4.抗血小板聚集 三、重建凝血、纤溶的动态平衡 1.抗凝疗法 ⑴肝素 ①指征：能迅速除去病因的DIC ②原则：宜早不宜晚 ③剂量：遵循个体化原则 ④无效时考虑：病因未去除、血小板因素、 AT- Ⅲ减少 ⑤慎用范围：DIC晚期继发纤亢、肝肾功能不全 null⑵AT- Ⅲ 在肝素治疗开始后即刻用AT- Ⅲ，但在DIC后期 伴继发纤亢时应慎用或不用。 2.DIC恢复期 酌情输新鲜血、或补充凝血因子、血小板。null典型病例 患者，女，29岁。因胎盘早期剥离急诊入院。 妊娠8个多月，昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结膜有出血斑，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；血压10.64/6.65kPa(80/50mmHg)，脉搏95次/分、细速；尿少。 实验室检查（括号内是正常值）：Hb70g/L（110~150），RBC2.71012/L（3.5~5.0 12/L），外周血见裂体细胞；血小板85 109/L（100~300 109/L），纤维蛋白原1.78g/L（2~4g/L）；凝血酶原时间20.9秒（12~14），鱼精蛋白副凝试验（3P试验）阳性（阴性）。尿蛋白+++，RBC++。 4h后复查血小板75 109/L，纤维蛋白原1.6g/L。 试该病例DIC的证据、发病机制、诱发因素和分期。null 本章目的要求：   1.掌握DIC，GSR、微血管病性溶血性贫血的概念 及英语词汇。 2.掌握DIC的发病机制，机体变化和临床表现。 3.熟悉影响DIC发生发展的因素，DIC的分期、分型。 4.了解DIC的防治原则。