中枢神经系统药物药理-1

null 作用于中枢神经系统的药物 作用于中枢神经系统的药物 null概论nullnull大脑是人体的最高级部分。分为左右两个半球，二者由神经纤维相连。被覆在大脑半球面的灰质叫大脑皮层。其中含有许多锥体形神经细胞和其它各种神经细胞及神经纤维。皮质的深面是髓质，髓质内含有神经纤维束与核团。成人的大脑皮质表面积约为1/4平方米，约含有140亿个神经元胞体。 中枢神经系统（CNS）在机体生理活动中发挥着主导和协调作用。 通过神经体液性调节维持内环境稳定，并对外环境及时作出反应，在人类，它还主宰着高度的智能及复杂行为，其结构和功能远比外周神经复杂。null中枢神经系统药全身麻醉药 镇静催眠药 抗癫痫药、抗惊厥药 抗精神失常药 抗帕金森病药、抗老年性痴呆药 镇痛药 中枢兴奋药 解热镇痛抗炎药、抗痛风药 表现形式 原有功能降低（抑制）（中枢抑制药）原有功能提高（兴奋）（中枢兴奋药） 全身麻醉药 全身麻醉药 null概念 一类能抑制中枢神经系统功能的药物,使意识、感觉和反射暂时消失、骨骼肌松弛。 用于外科手术前麻醉。吸入性全麻药 静脉麻醉药null药理作用： 1、中枢神经系统： 1)脊髓背角胶质细胞对此类药物最敏感，首先出现该区域脊髓丘脑束感觉传递阻断，痛刺激反射减弱或消失。null 2)较高浓度抑制许多脑区小的抑制性神经元、导致受其调控的其它神经元释放兴奋性神经递质，产生所谓的“去抑制效应”；网状激活系统升支通路的进行性抑制使脊髓反射活动减弱或消失。 3)延髓呼吸中枢和血管运动中枢对全麻药最不敏感。高浓度致呼吸循环衰竭。 4)各药物降低脑代谢，扩张脑血管。增加脑血流量。氧化亚氮对脑血流影响最小。 网状激活系统: 脑干腹侧中心部分神经细胞和神经纤维相混杂的结构。其状如网，解剖学上称其为“网状结构”。此结构从脊髓上端伸延至间脑，实际上是许多神经核和上行及下行纤维组成的复杂混合体。其神经核和纤维束有两个特点：①没有特异的感觉或运动功能；②各个核中发出的纤维散漫地投射到前脑（包括大脑皮层）、脑干和脊髓的许多部分.null2、心血管系统： 各药均不同程度地抑制心肌收缩、扩张外周血管，使血压下降和心肌耗氧量降低。 增加肾血管阻力，使肾血流量和肾小球滤过率降低，亦能使肝血流量 减少。 3．呼吸系统： 均有扩张支气管和降低呼吸中枢对CO2的敏感性。 除氧化亚氮外，各药降低潮气量、增加呼吸频率，使每分通气量降低和抑制缺氧所致代偿性换气增加。 对支气管粘纤毛功能亦有抑制作用，可致粘液蓄积、引起肺不张和术后呼吸道感染。 4．骨骼肌和子宫平滑肌： 除氧化亚氮外，各药均明显松弛骨骼肌和子宫平滑肌。null吸入性全麻药挥发性液体或气体： 前者如乙醚、氟烷（三氟氯溴乙烷）、七氟烷、异氟烷、恩氟烷等；后者如氧化亚氮（N2O）。 七氟烷、七氟醚,七氟异丙甲醚, 地氟烷 、去氟烷，地氟醚 2-二氟甲氧基-1，1，1，2-四氟-乙烷异氟醚; 异氟烷 2-氯-2-(二氟甲氧基)-1,1,1-三氟乙烷恩氟烷 2－氯－1－二氟甲氧基-1，1，2-三氟乙烷null脂溶性越高, 麻醉作用越强[作用机制]溶于膜脂质层脂质分子排列紊乱膜蛋白质及离子通道构象和功能改变抑制神经细胞去极化阻断神经冲动的传递麻醉干扰递质门控的抑制性氨基酸受体-离子通道复合物，与GABAA受体和甘氨酸受体离子通道复合物产生作用。null吸入性麻醉药物比较血/气分布系数 ： 是指血药浓度与肺泡气体浓度达平衡时的比值。分布系数大，血药浓度上升慢，诱导期较长,停药后恢复也较慢。 脑/血分布系数 ： 指脑中药物浓度与血药浓度达平衡时的比值, 系数大的药物作用强。 最小肺泡浓度(MAC) ： 在一个大气压下，能使50%病人痛觉消失的肺泡气体中药物的浓度。越低，药物的麻醉作用越强。null同分异构体 特点: 诱导期短，苏醒快 麻醉深度易于调整 肌肉松弛作用较好 不增加心肌对儿茶酚胺的敏感性 对呼吸道无明显刺激 反复使用无明显副作用 目前较常用。 恩氟烷及异氟烷[常用药物]恩氟烷 2－氯－1－二氟甲氧基-1，1，2-三氟乙烷异氟醚; 异氟烷 2-氯-2-(二氟甲氧基)-1,1,1-三氟乙烷 静脉麻醉药 静脉麻醉，简便易行，麻醉速度快，药物经静脉注射后到达脑内即产生麻醉，因麻醉较浅， 主要用于诱导麻醉（使病人从清醒（或未麻醉）状态过渡到麻醉状态的过程）。若单独应用只适用于小手术及某些外科处理。 null作用快，无兴奋现象，呼吸并发症少 镇痛效果差, 肌肉松弛不完全，诱发喉头和支气管痉挛 注射过快可抑制呼吸 用于诱导麻醉, 基础麻醉等硫喷妥钠（±）-5-乙基-5-（1-甲基丁基）-2-硫代巴比酸钠氯胺酮（凯他敏）氯胺酮（凯他敏） 选择性阻断痛觉冲动向丘脑和新皮层的传导 兴奋脑干和边缘系统, 使病人意识模糊, 短暂性记忆缺失, 痛觉完全消失, 但意识并未完全消失,使意识和感觉分离,称为分离麻醉。 兴奋心血管系统：血压、心率升高，输出量增大。 肌张力增加。 主要用于体表小手术, 如烧伤清创, 植皮等。 K粉！！！服用后都会出现“去人格化”、“去真实感”、人体形象改变、梦境、幻觉以及恶心、呕吐。有些梦境或幻觉是“愉悦性”的，有些则是不愉快的痛苦梦境！！！2-邻氯苯基-2-四氨基-环已酮盐酸盐 镇静催眠药 镇静催眠药null概念:是指对中枢神经系统具有选择性抑制,能够引起镇静催眠的药物。镇静药:能缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪的药物 催眠药:能促进和维持近似生理睡眠的药物 null1. 苯二氮卓类 分类及特点:2. 巴比妥类3. 其它类安全性较高，即使大剂量也不会出现麻醉和中枢麻痹与苯二卓类相比安全性较差。水合氯醛目前虽仍应用，但较少应用。新型药物;佐匹克隆,扎来普隆 ① 剂量 : 小→中→较大→大→中毒 药物作用特点 作用 : 镇静 睡眠 抗惊厥 麻醉 呼吸肌麻痹   ② 长期 、反复使用→耐受性和依赖性null地西泮 (安定) 氟西泮 (氟安定) 氯氮卓 奥沙西泮 三唑仑 苯二氮卓类 (BZ ) :苯二氮卓是最常用的镇静药和抗焦虑药。此类化合物是苯并二氮环上的氢被不同基团取代后的产物。此类化合物的基本药理作用类似。安定 1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮null苯二氮卓类的结构、半衰期和剂量比较表*包括活性代谢产物的半衰期；#氯氮卓R4为→O，其他药R4无取代null药理作用 1.抗焦虑2.镇静催眠小剂量改善焦虑,紧张,激动不安症状,原因是选择性作用于边缘系统.临床用于焦虑症.常用安定. 缩短睡眠诱导时间,延长睡眠持续时间。 治疗破伤风,小儿高热惊厥,药物中毒性抽风. 对去大脑僵直有肌松作用.可缓解人大脑损伤致肌肉僵直3.抗惊厥 4.中枢性肌肉松弛作用 null脑内有苯二氮卓受体,分布于皮质,边缘系统,中脑,脑干,脊髓.作用机制 （增强γ–氨基丁酸作用，抑制中枢） γ-氨基丁酸 (GABA)是中枢抑制性递质.当GABA与GABAA受体结合,Cl-通道开放, Cl-内流,神经细胞超极化,产生中枢抑制.苯二氮卓与苯二氮卓受体结合,促进GABA与GABAA受体结合,使Cl-通道开放频率增加,更多Cl-内流. 苯二氮卓受体分布（与GABAA受体分布相似）： 皮层（最多）→边缘系统、中脑（次之）→脑干、脊髓（最少） GABAA受体结构：16个不同的亚单位，分为7个亚家族。 5个亚单位、、、、组成的氯离子通道 α亚单位：有苯二氮卓位点（受体） β亚单位：存在GABA受点，构成Cl- 通道。 苯二氮卓药物 + 受体（α亚单位）→促使 GABA与受点结合（β亚单位），Cl-通道开放次数↑→Cl-内流↑→细胞超极化 →抑制效应。 药物作用于： 边缘系统的受体 —— 抗焦虑 中脑（网状结构）—— 镇静、催眠 大脑皮层受体 —— 抗癫痫 脊髓受体 —— 肌松作用GABAA受体结构：16个不同的亚单位，分为7个亚家族。 5个亚单位、、、、组成的氯离子通道 α亚单位：有苯二氮卓位点（受体） β亚单位：存在GABA受点，构成Cl- 通道。 苯二氮卓药物 + 受体（α亚单位）→促使 GABA与受点结合（β亚单位），Cl-通道开放次数↑→Cl-内流↑→细胞超极化 →抑制效应。 药物作用于： 边缘系统的受体 —— 抗焦虑 中脑（网状结构）—— 镇静、催眠 大脑皮层受体 —— 抗癫痫 脊髓受体 —— 肌松作用null体内过程 1、脂溶性高，口服吸收快而完全，易进入脑组织； 2、肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组织； 3、血浆蛋白结合率高，地西泮达99%； 4、中间代谢产物都具药理活性； 5、连续用药注意蓄积； 6、代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄； 7、可通过乳汁排泄。null氯氮卓（Ⅰ）去甲氯氮卓*地莫西泮*地西泮去甲地西泮*奥沙西泮*三唑仑氟西泮羟乙基氟西泮去烷基氟西泮α-羟代谢物肾排泄结合物苯二氮卓类的代谢null不良反应1.—般反应,头晕,嗜睡;过量急性中毒致昏迷,呼吸抑制.2.抑制心血管系统;同时使用中枢抑制药增强毒性;3.可通过胎盘屏障,并随乳汁分泌.4.长期用可产生耐受性,依赖性,成瘾性.5.成瘾后停药出现反跳和戒断症状,如激动,焦虑,失眠,震颤. null是巴比妥酸在C5位上进行取代而得的一组中枢抑制药.分为长效,中效,短效和超短效.巴比妥类取代基长而有分支（如异戊巴比妥）或双键（如司可巴比妥），则作用强而短；以苯环取代（如苯巴比妥）则有较强的抗惊厥作用；c2位的o被s取代（如硫喷妥），则脂溶性增高，静脉注射立即生效，但维持时间很短。 null巴比妥类作用与用途比较表null药理作用和临床应用1.镇静催眠 抑制脑干网状上行激活系统。鎮静、 催眠、增加剂量产生昏睡。觉醒 后，有嗜睡感。已少用。 2.抗癫痫 苯巴比妥治疗强直阵挛性发作的首 选药物。 3.抗惊厥作用 抗高热、破伤风所致惊厥。 4.麻醉前给药 硫喷妥静脉给药用于诱导麻醉null机理:1. 巴比妥类主要抑制多突触反应, 增强抑制.见于 GABA能神经传递的突触.2. 巴比妥类通过延长氯通道开放时间而增加Cl-内流,引起超极化.3. 抑制Ca2+依赖性动作电位,抑制Ca2+依赖性递质释放,表现拟GABA作用. null不良反应后遗作用: 服用催眠剂量后， 次晨可出现头晕、 无力困倦、恶心、呕吐等后遗症状, 服用较小剂量可减少。 2.耐受性 3.依赖性: 精神依赖性; 躯体依赖性: 长期应用药后还产生戒断症状: 失眠、兴奋、焦虑、震颤、流涕, 甚至惊厥。 null其它: 水合氯醛 2.  本药用于治失眠.优点为催眠作用温和3. 久用可引起耐受性,依赖性和成瘾性. 1. 口服易吸收,15 min起效,维持6 –8 h.2,2,2-三氯-1,1-乙二醇null商品名 成分 艾司唑仑 艾司唑仑 多美康片（针）（速眠安） 米达唑仑 佐匹克隆（忆梦返） 佐匹克隆 唑吡坦 唑吡坦 新型镇静催眠药艾司唑仑 6-苯基-8-氯-4H-〔1,2,4〕-三氮唑〔4,3-α(1,4)苯并二氮杂卓 佐匹克隆 4-甲基-1-哌嗪甲酸 6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-氧代-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-基酯咪达唑仑 8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-alpha][1,4]苯并二氮杂卓唑吡坦 N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺null抗焦虑药 丁螺环酮 N-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-8-氮杂螺[4,5]癸烷-7,9-二酮盐酸盐 主要作用于脑内神经突触前膜多巴胺受体，产生抗焦虑作用。无镇静、肌松弛和抗惊厥作用。 口服吸收快而完全，0.5~1小时达血药浓度峰值。存在肝脏首过效应，t1/2为1~14小时，血浆蛋白结合率为95%。大部分在肝内代谢，其代谢产物仍有一定生物活性。口服后，约60%由肾脏排泄，40%由粪便排出。肝硬化时，由于首过效应降低，可使血药浓度增高，药物清除率明显降低，肾功能障碍时清除率轻度减低。null抗癫痫药和抗惊厥药 null癫痫：一类慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调。其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散→ 癫痫发作。 病理：放电部位及涉及范围不同，临床表现不同。 30-40%与遗传有关，可继发于感染、肿瘤、脑损伤等null 临床分型 一．全身性发作（非局限性发作） 1. 大发作（强直—阵痉性发作）突然意识丧失，全身强直—阵痉性 抽搐,CNS功能抑制，持续数分钟 2. 癫痫持续状态: 反复抽搐—持续昏迷，危及生命. 3. 小发作（失神发作）：多见于儿童，突然性意识失丧 ，持续30s 内，醒后无记忆。 4. 肌阵挛性发作 二．局限性发作（部分性发作） 1. 单纯局限性发作（局灶性发作） 运动性发作：意识清醒，一侧手、足、面抽动 感觉性发作：身体感觉异常 2. 复合局限性发作（精神运动性发作）： 精神症状突出，冲动性精神失常，无意识行为动作，30s-2min。 3. 婴儿痉挛：3-9月发病，表现屈肌痉挛 null[体内过程] 强碱性，刺激性大，口服吸收慢而不规则，6-10天达有效稳态浓度（10-20ug/ml),生物利用度个体差异大. 静脉注射用于持续状态（给药速度要慢） 不肌注（刺激，组织坏死） 2. 血浆蛋白结合率85-90％，全身分布，血药浓度在10ug/ml以下按一级动力学消除。常用的抗癫痫药 苯妥英钠（大仑丁，二苯乙内酰脲钠）5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮null [作用和用途] 1. 抗癫痫：大发作、局限性发作——首选药 持续状态有效——次选 精神运动性发作——有效 小发作——无效（诱发或加重）。 2.  中枢疼痛综合征：三叉神经痛 >舌咽神经痛. 3.  抗心律失常：如强心苷中毒引起的心律失常。 null[作用机制] 不抑制病灶高频放电，阻止放电向正常组织扩散, 对正常低频放电无影响。 1. 抑制突触传递的强直后增强（PTP)。 2. 膜稳定作用：阻断电压依赖性Na+、Ca ++通道，降低膜通透性，Na+、Ca + +内流↓，影响动作电位形成，细胞膜兴奋性↓, 兴奋阈值升高。强直后增强： 突触前末梢在接受一短串强直性刺激后，突触后电位发生明显增强的现象称为强直后增强(posttetanic potentiation)。强直后增强的持续时间可长达60s之久。其机制是强直性刺激使Ca2+在突触前神经元内积累，以至于胞质内Ca2+的结合位点全部被占据，细胞内游离Ca2+的浓度持续升高，使突触前末梢持续释放神经递质，导致突触后电位增强。null（1）阻断电压依赖性钙通道 （2）阻断电压依赖性钠通道 （3）抑制钙调素激酶的活性null[不良反应] 胃肠刺激， 20ug/ml以上出现毒性反应 1. 静注过快，血压↓，心律失常. 2. CNS反应：眩晕，共济失调、眼球震颤、复视、 精神 异常等，小脑萎缩。40ug/ml以上，精神错乱——昏迷 3.慢性毒性 （1）牙龈增生，青少年多见，注意口腔卫生，按摩牙龈 （2) 外周神经炎 （3）精神异常、男性淋巴结肿大 （4）低血钙、软骨症，VitD可预防 （5) 抑制二氢叶酸还原酶——巨幼红细胞贫血，可用甲 酰四氢叶酸治疗 4.过敏：皮疹，粒细胞、血小板减少等。 5.致畸：智力障碍、小头症、斜视等 6.停药反应null 卡马西平（酰胺咪嗪） [作用和用途] 1．抗癫痫：阻止Na+通道，抑制神经元放电和扩散。 ①   精神运动性发作——效果好（2/3有效） ②   大发作、局限性发作——首选药之一 2. 抗躁狂和抑郁症： 控制癫痫的精神症状；对锂盐无效的躁狂 3．中枢性疼痛：三叉神经痛和舌咽神经痛 > 苯妥英钠 [不良反应] 1.常见：眩晕、视力模糊、胃肠刺激，中枢症状（共济失调） 2.少见严重：骨髓抑制(再障、粒细胞、血小板减少)、肝损害5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺null 苯 巴 比 妥（鲁米那） 1. 作用：抑制病灶异常放电与扩散（主要增强GABA 介导Cl-内流，膜超极化，降低兴奋性）。 减少Ca2＋依赖性神经递质释放 2. 用途：除小发作外都有效——不作首选药（中枢抑制） 癫痫持续状态——次选（静脉，更常用戊巴比妥钠）null扑米酮（扑痫酮、去氧苯比妥） 1. 在体内代谢为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，均有抗癫痫作用 2. 大发作 ：相似苯巴比妥，对苯巴比妥无效者常有效。 精神运动性发作：有效 <卡马西平 小发作——差 3. 不良反应：CNS症状、骨髓抑制 4. 与苯妥英钠和卡马西平合用——协同作用5-乙基-5-苯基-二氢-4,6(1H,5H)嘧啶二酮null 乙琥胺 1. 儿童用药4-6d达稳态血药浓度 2. 抑制丘脑神经元T型Ca2＋通道——抑制3Hz异常放电 3. 应用：仅对小发作有效，疗效稍差氯硝西泮， 但副作用少，常为首选药，对其他型癫痫无效。 4. 不良反应 常见：胃肠反应；精神症状（焦虑、抑郁多动、精神不集中） 偶见：粒细胞减少、再障贫血。2-乙基-2-甲基丁二酰亚胺null丙戊酸钠 1. 广谱抗癫痫药，各种类型癫痫有效 失神小发作 > 乙琥胺，但有肝毒性。 非典型小发作 < 氯硝西泮 大发作 < 苯妥英钠和卡马西平 精神运动型发作：疗效相似卡马西平。 大发作合并小发作：首选药 2. 机制：不抑制病灶高频放电，阻止放电扩散。 （1）抑制Na+通道，降低膜兴奋性： （2）抑制GABA代谢，增加合成，GABA升高。 3. 不良反应： 常见胃肠道症状，有肝毒性（40％），孕妇禁用（致畸）。 2-丙基戊酸钠null苯二氮卓类 地西泮：癫痫持续状态首选药 硝西泮（硝基安定）：阵挛发作、不典型小发作， 婴儿痉挛效果好。 氯硝西泮（氯硝安定）：各型有效，失神小发作、 阵挛发作、不典型小发作等效果好null抗癫痫病药的选用 大发作：首选 苯妥英钠、卡马西平、扑米酮 癫痫持续状态：首选 安定，次选苯妥英钠、苯巴比妥 小发作：常选乙琥胺 、丙戊酸钠、氯硝西泮。 精神运动性发作：首选卡马西平、丙戊酸钠。null 抗惊厥药 Mg2+主要存在细胞内，细胞外为5%，血Mg2+ ↓, 神经和肌肉兴奋性↑（抽搐）。 硫酸镁 1. 口服不吸收，为泻药，有利胆作用。 2. 静注：抑制CNS和外周神经系统（ Mg2+竞争Ca2+ ， 影响Ach释放——骨骼肌松弛；拮抗Ca2+—— 抑制心脏、舒张血管——降压） 用途：① 抗惊厥用于破伤风惊厥 ② 用于高血压危象。 3. 过量，抑制延髓呼吸中枢和血管运动中枢 解救：缓慢注射氯化钙、葡萄糖酸钙