抑郁症的神经营养假说新进展

《海南医学)2olo年第2l卷第 1O期 ItAINAN MEDICAL JOURNAL VO1．21 No ． 10 May2010 抑郁症的神经营养假说新进展 颜海锋 综述，林举达 审校 (广东医学院附属医院精神心理科，广东 湛江 524001) · 综 述 · 【摘要】 抑郁症是一类严重影响人类健康的精神疾病，本病的发病机制以及抗抑郁治疗的机制还未完 全清楚，神经营养假说是其主要假说之一。本文围绕抑郁症的神经营养假说研究进展进行综述，重点讲述： ①脑源性神经营养因子(BDNF)促进／抑制神经元生长的机制及其与抑郁症的关系；②组织型纤溶酶原激活 物(t—PA)和纤溶酶原激活物抑制剂 一1(PAI一1)对BDNF促进或抑制神经元生长作用的调节功能及此功 能与抑郁症的关系。 【关键词】 抑郁症；脑源性神经营养因子；组织型纤溶酶原激活物；纤溶酶原激活物抑制剂一1；血浆纤 溶酶 【中图分类号】 R749．4 【文献标识码】 A 【文章编号】 1003----6350(2010)1O一108—o4 抑郁症是由各种原因引起的以情绪低落为主要 症状的一种情感障碍性疾病。在我国，抑郁症患病 率为1．7％一2．5％ 1 J，预计到2020年，抑郁障碍仍 是我国精神疾病负担中最主要的问(1990年为精 神疾病负担的 44％，预测 2020年为 47％)，其他国 家的情况也类似 j。因此，对抑郁症的研究一直是 精神卫生学界的工作重点。 目前尚无公认的学说能令人信服地解释抑郁症 的发病机制和抗抑郁治疗的机理 。而近年来随着 研究的深入，抑郁障碍与脑源性神经营养因子 (Brain—derived neurotrophie factor，BDNF)的关系引 起了广泛关注，并有学者于 2006年提出了“抑郁障 碍的神经营养假说”(Neurotrophin hypothesis of de— pression)，引起广泛的注意 J。该假说认为，BDNF 有促进突触生长、维持神经元生存的作用，各种条件 导致脑内BDNF缺少、大脑相应功能的紊乱则会导 致抑郁；而抗抑郁药物则是通过增加脑中 BDNF的 含量、提高突触的可塑性和促进神经元的生存来发 挥其治疗抑郁的效果。另有美国学者发现，在 BDNF 基因的Va166Met单核苷酸变异的小鼠大脑中，BD— NF从神经元的分泌会减少；当用常用的 SSRI类抗 抑郁药治疗这些基因变异小鼠制成的抑郁症动物模 型时，疗效明显不如非变异的小鼠 。这说明 BD— NF与抑郁症存在关系，为“抑郁障碍的神经营养假 说”提供了有力的支持。 但令人困惑的是，所有使用抗抑郁药物治疗的 患者无论其临床症状改善与否，血清 BDNF均升高； 而且，无论临床症状改善与否，血清BDNF升高的幅 作者简介：颜海锋(198O一)，男，广东省茂名市人，住院医师 ，学士。 ’通讯作者：林举达(1961一)，男，主任医师，硕士研究生导师。 · 108 · 度也没有明显差异 J。这提示，BDNF的升高并不 一 定与抑郁症状的改善相关联。另外，该假说也不 能解释为什么抑郁症与心脑血管疾病存在相当密切 的关系 J。“抑郁障碍的神经营养假说”遇到了困 难 ，而这反过来又促使了研究的深人并有所发现，本 文拟就相关的进展作一综述。 1 脑源性神经营养因子(Brain—derived neuro— trophie factor，BDNF)与抑郁症 1．1 BDNF简介 BDNF是神经营养素家族重 要成员之一，具有广泛的神经营养作用。该因子是 由德国神经生物学家 Brade等人于 1982年首次从猪 脑中提取到的一种蛋白质，并发现其具有防止神经 元死亡的功能。后来的研究发现，具有防止神经元 死亡功能的是这种蛋白的成熟形式(Mature BDNF， mBDNF，分子量 12—13 kDa) 。实际上，最先在神 经元内合成的是 BDNF的前体蛋白(Pro—BDNF，分 子量30—35 kDa)。大部分 Pro—BDNF在神经元内 经过加工后转变为成熟的BDNF，分泌到神经元外发 挥生理作用，但也有相当比例的Pro—BDNF直接分 泌出神经元 ¨“J。这些胞外的 Pro—BDNF可在血 浆纤溶酶(Plasmin)的作用下，在 Arg125一Val处水 解转变为成熟的 BDNF(mature BDNF，mBDNF)¨ 。 当mBDNF与其最适受体 TrkB结合，会促进突触的 生长、维持神经元生存 引¨，而在胞外，pro—BDNF主 要受体是p75NTR，两者结合后会抑制突触的生长， 特别是当形成 pro—BDNF／p75NTR／sortilin三聚体 时，将会导致神经元的凋亡 。 1．2 BDNF与抑郁障碍的关系 在研究过程 Vo1．21 No．10 May 2010 HAINAN MEDICAL JOURNAL 《海南医学)2010年第2l卷第 10期 中，人们发现抑郁障碍的动物模型和患者的体内、特 别是中枢神经系统的 BDNF减少 ¨；而抗抑郁药 物、电休克治疗(ECT)、体育锻炼等均可促进 BDNF 的表达并减轻动物模型和人抑郁的行为 ¨”J。据 此，有学者提出了“抑郁障碍的神经营养假说”，认为 抑郁障碍是脑内BDNF缺少所致，抗抑郁药、ECT等 是通过增加脑中 BDNF的含量、提高突触的可塑性 和促进神经元的生存，发挥治疗抑郁障碍的作用 J。 但令人困惑的是，所有使用抗抑郁药物治疗的患者， 无论临床症状改善与否，血清 BDNF均升高；而且， 无论临床症状改善与否，血清 BDNF升高的幅度也 没有明显差异 J。还有研究发现，mBDNF／TrkB通 路是抗抑郁药物所必须的，并在一定程度上决定了 对 SSRI类等常用的抗抑郁药物治疗的敏感性 引。 这提示，如何增强 BDNF的 mBDNF／TrkB通路信号 可能才是抗抑郁治疗的关键，“抑郁障碍的神经营养 假说”有一定争议。 学者 Lu等 提出的“神经营养因子的阴性作 用和阳性作用”学说对克服这一困难提供了有益的 思路。Lu等人借用中医的阴阳平衡概念，认为神经 营养因子以前体形式结合于 P75NTR时抑制神经元 的功能，表现为“阴性”作用；当以成熟蛋 白形式与 TrkB结合时，则增强神经元的功能，表现为“阳性” 作用。正 是 mBDNF／TrkB通 路 和 pro—BDNF／ p75NTR通路之间的不平衡导致了神经系统功能的 失调而表现为各种疾病。根据 Lu等人提出的假说， 或许可以假设 ：抗抑郁药物主要是通过 BDNF／TrkB 通路、也就是通过增强 BDNF的“阳性”作用来治疗 抑郁的。当各种治疗措施使 BDNF增加时，可能同 时也提高了胞外 pro—BDNF的浓度。若出现 mBD— NF／TrkB与 pro—BDNF／p75NTR两个通路信号同时 增强，而且增强所导致的生物学作用持平的情形时， 抑郁症状没有改善是完全可能的。 或许我们可以根据“神经营养因子的阴性作用 和阳性作用”学说的观点，尝试把原有的“抑郁障碍 的神经营养假说”修改如下：抑郁症是由于各种条件 导致脑内BDNF／TrkB通路信号(“阳性”作用)不适 当地减弱和／或 Pro—BDNF／p75NTR通路信号(“阴 性”作用)不适当地增强，两种作用失衡而导致的一 种精神障碍；治疗抑郁的关键是增强 BDNF／TrkB通 路的信号传导(“阳性”作用)和／或减弱 pro—BD． NF／p75NTR通路的信号传导(“阴性”作用)，让两种 作用恢复平衡。该假说可以比较好的解释“BDNF 的升高并不必然导致抑郁症状的改善”，以及为什么 “ mBDNF／TrkB通路是抗抑郁药物所必须的，并在一 定程度上决定了对 SSRI类等常用的抗抑郁药物治 疗的敏感性”。笔者试图把这修改后的假说命名为 “抑郁障碍的神经营养作用失衡假说”(以下简称 “失衡假说”)。 2 组织型纤溶酶原激活物(t—PA)和纤溶酶原 激活物抑制剂 一1(PAI一1)与 BDNF 分泌到胞外的 pro—BDNF在血浆纤溶酶(Has— rain)的水解作用下，可以转变为成熟的 BDNF(Ma- ture BDNF，mBDNF) 。或许可以假设，胞外血浆 纤溶酶的活性水平相当程度上决定了胞外 pro—BD— NF与 mBDNF的相对浓度，也就决定了 BDNF的“阳 性”作用和 “阴性”作用的相对强弱。这一过程可能 在抑郁症发病与治疗中可能起到重要的作用，而血 浆纤溶酶的活性水平又受到组织型纤溶酶原激活物 (t—PA)和纤溶酶原激活物抑制剂 一1(PAI一1)的 控制，所以 t—PA和 PAI一1也可能与抑郁症有密切 的关系。 2．1 t—PA／PAI一1与 plasmin 目前，关于 t— PA、PAI一1和 plasmin的研究主要集中在血液系统 中。t—PA是人类血液中存在的两种纤溶酶原活化 剂之一。成熟的野生型 t—PA含 527个氨基酸，它 在人体的主要功能是将纤溶酶原的精氨酸 561一缬 氨酸 562之间的肽键裂解，使其形成有活性的纤溶 酶。编码 t—PA的基因长 32．7 kb，位于染色体 8pl1 — 12。t—PA主要由血管内皮细胞合成。凝血酶、 组胺可使血管内皮细胞合成 t—PA增加，而缓激肽、 组胺、血小板活化因子、酸中毒等可促进 t—PA的释 放 驯。 PAI一1由402个氨基酸组成，主要合成部位也 是在血管内皮细胞 ，但大部分贮存在血小板中。目 前发现，糖皮质激素、胰岛素、血糖、肿瘤坏死因子、 白介素 一1、极低密度脂蛋 白等可以使 PAI一1的合 成明显增加。PAI一1的基因长 12．2 kb，位于染色 体7q21．3—22。PAI一1在人体的主要作用是以1：1 的比例与 t—PA形成复合物，导致 t—PA被灭活，从 而抑制血浆纤溶酶的产生 oj” 弼。 在血液系统中，正是 t—PA与 PAI一1两者浓度 保持在适当的浓度，才使得血浆纤溶酶活性可以维 持恰当的水平。若纤溶酶活性过高，则会导致出血 风险；若活性不足，则会导致血栓形成过多而堵塞血 管 。常见的心脑血管疾病 ，如心肌梗死、脑梗死， 血栓堵塞是重要原因，而紧急溶解血栓、争取堵塞的 血管迅速再通则是重要的治疗 、 ． 】09 ． <海南医学)2010年第 21卷第 1O期 HAINAN MEDICAL JOURNAL Vo1．21 No．10 May 2010 在人类的中枢神经系统中t—PA表达也比较广 泛，其生理功能是促进轴突的生长、增强突触的可塑 性 。而 PAI一1也 存 在 于 中枢 神 经 系 统 中 】1。 弛。这说明在中枢神经系统中可能也存在 着与血液系统类似的情况，t—PA／PAI一1两者对血 浆纤溶酶的活性水平起着决定性的作用。 2．2 t—PA／PAI一1一plasmin系统与 BDNF的 关系 上文已经提到，胞外的pro—BDNF向mBDNF 的转化需要血浆纤溶酶(Plasmin)的水解作用 ¨。 在中枢神经系统中，血浆纤溶酶的活性水平极可能 也是主要受 t—PA／PAI一1两者的影响。这提示我 们，t—PA／PAI一1两者可能影响着胞外 pro—BDNF 和 mBDNF浓度，从 而在 pro—BDNF／p75NTR与 TrkB／mBDNF两条信号传导途径的功能平衡上起重 要作用。t—PA／PAI一1一plasmin系统的功能不足， 将可能导致 BDNF“阳性作用”与“阴性作用”的失衡 而出现相应的病理改变。 2．3 t—PA、PAI一1与抑郁障碍 大量的临床 流行病学调查和临床研究均提示，抑郁症与心、脑血 管疾病存在相当密切的关系。例如，调查发现抑郁 障碍是心血管疾病的高危因素 ；在排除了基础的 心血管疾病的影响后，伴发抑郁障碍的心血管疾病 患者与没有伴发抑郁障碍的患者相比，前者将来再 次发生心血管事件的危险性高于后者 。一项临床 观察也发现，患有严重抑郁症的年轻患者(人组时年 龄l8—44岁)，5年内发生卒中的危险性较正常年 轻人增加超过5倍 引。 由于 PAI一1／t—PA—plasmin系统在缺血性疾 病和 BDNF的加工成熟中均起到重要作用，有学者 提出 ]，该系统功能的异常可能是抑郁障碍与心脑 血管疾病容易相互伴发的原因之一。有研究发现， 患有抑郁障碍的人群，PAI一1的水平高于无抑郁障 碍人群【2引。有台湾学者通过对比 180名抑郁 症患 者 与 346 名 正 常 人 的 PAI—l基 因 上 rs2227631、rs1799889、rs6092、rs6090、rs2227684和 rs7242等六个位点后，发现在抑郁症患者的某些基 因位点上，特定的等位基因频率比常人高；而在SSRI 类抗抑郁药物疗效欠佳的患者中，某些基因位点上 特定的等位基因频率比疗效好的患者高，这提示 PAI一1的基因变异在抑郁症的易感性和对 SSRI类 抗抑郁药物的反应性方面起着某种作用 2 。这都 进一步提示 PAI一1／t—PA—plasmin系统在抑郁症 中可能存在比较重要的作用。 3 小 结 大量的临床前期和临床研究表明，抑郁症患者 ． 】】0 ． 可能因为 BDNF功能的不足、结构和分子水平上存 在神经可塑性等方面的改变而发病；抗抑郁治疗可 以通过增强 BDNF的某些功能、调控与神经可塑性 相关的信号转导和基因表达等途径而产生疗效，这 是“抑郁障碍的神经营养假说”的要点。新的研究结 果，例如：BDNF的前体形式 pro—BDNF与成熟形式 mBDNF有着完全不同的功能；PAI—l／t—PA—plas． min系统的功能异常可能是抑郁障碍与心脑血管疾 病容易相互伴发的原因之一等，提示该学说仍有待 完善。笔者尝试将其修改为“抑郁障碍的神经营养 作用失衡假说”，假定抑郁症是 由于 BDNF／TrkB通 路信号(“阳性”作用)不适当地减弱和／或pro—BD． NF／p75NTR通路信号(“阴性”作用)不适当地增强、 两种作用失衡而导致的一种精神障碍；治疗抑郁的 关键是增强BDNF／TrkB通路的信号传导(“阳性”作 用)和／或减弱 pro—BDNF／p75NTR通路的信号 (“阴性”作用)，让两种作用恢复平衡。这样或许可 以一定程度上解释相应的实验结果。但“失衡假说” 目前尚缺少直接支持的证据，比如尚未检索到直接 改变脑内 PAl一1／t—PA活性或经其他途径提高 plasmin活性水平来治疗抑郁的报道。下一步的工 作应该是通过动物模型、临床观察来为该假说寻求 更多的支持。 参 考 文 献 [1] 朱紫青，季建林，肖世贵．抑郁障碍诊疗关键[M]．南京：江苏科 学技术出版社，2003：1—15． [2] The WHO World Mental Health Survey Consortium．Prevalence，se- verity and unmet need for treatment of mental disorders in the World Health Organization World Mental Health Surveys[J]．JA— MA，2004，291(21)：2 581—2 590． [3] RH Belmaker，Galila Agam．Major Depressive Disorder[J]．N Engl J Med。2008，358(1)：55—68． [4] Duman，RS，Monteggia LM．A neumtrophic model for stress—relat— ed mood disorders[J]．Bio1．Psychiatry，2006，59(12)：1 116—1 127． [5] Chen ZY．Genetic variant BDNF(Val66Met)polymorphism alters anxiety—related behavior[J]．Science，2006，314(5796)：140— 143． [6] Brunoni AR，Lopes M，Fregni F．A systematic review and meta— analysis of clinical studies on major depression and BDNF levels： implications for the role of neumplasticity in depression[J]．1nt J Neuropsychopharmacol，2008，11(8)：1 169—1 180． [7] Anda R，Williamson D，Jones D，et 8．1．Depressed affect，hope· lessness，and the risk of ischemic heart disease in 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