第四章 治疗药物监测2011

null第四章 治疗药物监测 第四章 治疗药物监测 Therapeutic Drug Monitoring（TDM） 中国医科大学药学院临床药理 常天辉 重要内容提要 治疗药物监测是在药代动力学、药效动力学原理的指导下，应用现代化检测、分析技术，测定患者血液或其他体液中的药物浓度，根据血药浓度与药效的相关模式，阐明血药浓度与药效的关系，从而通过指导临床合理用药、拟定合理给药、诊断药物过量中毒、判断患者用药依从性等，达到提高疗效、避免或减少不良反应目的。 本章要求掌握治疗药物监测的原理和基础知识，掌握治疗药物监测的指征，熟悉治疗药物监测在临床调整给药方案时的应用，了解治疗药物监测的常用方法。重要内容提要 治疗药物监测是在药代动力学、药效动力学原理的指导下，应用现代化检测、分析技术，测定患者血液或其他体液中的药物浓度，根据血药浓度与药效的相关模式，阐明血药浓度与药效的关系，从而通过指导临床合理用药、拟定合理给药方案、诊断药物过量中毒、判断患者用药依从性等，达到提高疗效、避免或减少不良反应目的。 本章要求掌握治疗药物监测的原理和基础知识，掌握治疗药物监测的指征，熟悉治疗药物监测在临床调整给药方案时的应用，了解治疗药物监测的常用方法。治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM） 又称临床药动学监测（clinical pharmacokinetic monitoring, CPM），是30年来在临床药理学和临床药代动力学领域内兴起的一门新边缘学科。 TDM是用药动学的方法对治疗方案及药效学进行综合的重要手段，也是临床个体化用药的重要根据。治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM） 又称临床药动学监测（clinical pharmacokinetic monitoring, CPM），是30年来在临床药理学和临床药代动力学领域内兴起的一门新边缘学科。 TDM是用药动学的方法对治疗方案及药效学进行综合评价的重要手段，也是临床个体化用药的重要根据。第一节 TDM原理和基础 一、血药浓度对药效发挥的重要性 (一) 血药浓度与其作用部位浓度的关系 “药到病除”，由于技术上的困难，要直接测定受体部位的药物浓度，样本的采集难度大，目前尚不具备临床可行性。因此，只能通过测定药物的血液浓度，作为判断药物在受体部位浓度的间接指标。 药物进入机体后到达作用部位，与药物受体形成可逆性的结合而产生药理作用。药理作用的强弱和持续时间与其在作用部位的浓度呈正比第一节 TDM原理和基础 一、血药浓度对药效发挥的重要性 (一) 血药浓度与其作用部位浓度的关系 “药到病除”，由于技术上的困难，要直接测定受体部位的药物浓度，样本的采集难度大，目前尚不具备临床可行性。因此，只能通过测定药物的血液浓度，作为判断药物在受体部位浓度的间接指标。 药物进入机体后到达作用部位，与药物受体形成可逆性的结合而产生药理作用。药理作用的强弱和持续时间与其在作用部位的浓度呈正比null直接测定受体部位药物浓度是一件很困难的事情！！！Microdialysis血液中的药物有两种形式： 一是结合型药物（与血浆蛋白结合） 一是游离型药物 由于只有游离型的药物才能通过细胞膜到达作用部位，产生药物疗效，因此测定游离型药物浓度才能较好地了解药物在作用部位的浓度。目前，普遍以血浆药物总浓度作为药物在作用部位浓度的检测指标血液中的药物有两种形式： 一是结合型药物（与血浆蛋白结合） 一是游离型药物 由于只有游离型的药物才能通过细胞膜到达作用部位，产生药物疗效，因此测定游离型药物浓度才能较好地了解药物在作用部位的浓度。目前，普遍以血浆药物总浓度作为药物在作用部位浓度的检测指标null DOSE OF FORMULATED DRUG （ P.O.） Administration Pharmaceutical Phase Drug available for absorption (Pharmaceutical availability) Pharmacokinetic Phase Drug available for action (Pharmacological availability) Pharmacodynamic Phase form Disintegration of dosage，form Dissolution of drug Dissolution of drug Absorption，Distribution， Metabolism， Excretion Drug-receptor Interaction EFFECTnull静脉注射口服血药浓度Cp时间 T血药浓度-时间曲线null From PK to PD时效曲线（time - effect curve）TE基本疗效水平潜伏期持续期残留期 图4-1 药理效应强度和血药浓度的线性关系 图4-1 药理效应强度和血药浓度的线性关系nullTDM迅猛发展已成为常规工作监测种类100余种Wuth建立了为精神病患者测血清内溴化物浓度 的试验TDM的历史及国外发展现状国际治疗药物监测和临床毒理学会成立专业性期刊 药物基因组学 19271960-197019952000目前 (二) 药物剂量-浓度-效应间的关系 相同药物剂量给药后，在不同种群之间其血药浓度各异，即使在同种群体不同个体之间也会产生很大的血药浓度差异。 对42例癫痫患者每天服用300mg苯妥英钠后，同一时间的血药浓度研究发现，苯妥英钠浓度在有效血药浓度(治疗浓度)范围(10～20μg／mI)内的患者有11例(26．2％)，低于治疗浓度(10 μg／mI)的23例(54．8％)，高于治疗浓度(20μg／mL)的8例(19％，包括超过中毒浓度30μg／mL的3例)。 可见服用药物剂量虽然相同，但对不同个体可现为无效、有效或中毒等效应间的差异。 (二) 药物剂量-浓度-效应间的关系 相同药物剂量给药后，在不同种群之间其血药浓度各异，即使在同种群体不同个体之间也会产生很大的血药浓度差异。 对42例癫痫患者每天服用300mg苯妥英钠后，同一时间的血药浓度研究发现，苯妥英钠浓度在有效血药浓度(治疗浓度)范围(10～20μg／mI)内的患者有11例(26．2％)，低于治疗浓度(10 μg／mI)的23例(54．8％)，高于治疗浓度(20μg／mL)的8例(19％，包括超过中毒浓度30μg／mL的3例)。 可见服用药物剂量虽然相同，但对不同个体可表现为无效、有效或中毒等效应间的差异。相比之下，虽然不同个体尤其是不同种属间服用的药物剂量相差很大，只要产生的血药浓度相同，其药理效应就极为相似。如保泰松对兔和人的剂量分别为300mg／kg及10mg／kg，二者相差30倍，但10～20μg／mL是其产生抗炎作用的共同有效血药浓度。因此，与剂量相比，血药浓度和药理效应的相关性更强。 相比之下，虽然不同个体尤其是不同种属间服用的药物剂量相差很大，只要产生的血药浓度相同，其药理效应就极为相似。如保泰松对兔和人的剂量分别为300mg／kg及10mg／kg，二者相差30倍，但10～20μg／mL是其产生抗炎作用的共同有效血药浓度。因此，与剂量相比，血药浓度和药理效应的相关性更强。 null不同种属的动物在相同的血药浓度时可产生极为相似药理作用。 有些药物虽然有效剂量种属差异很大，但有效血药浓度非常相近。例如：保泰松抗炎作用的剂量在兔和人相差几十倍，但其有效血药浓度都在100～150g/ml之间。(三) 有效血药浓度范围(therapeutic range) 指最小有效浓度(minimum effect．concentration，MEC)与最小中毒浓度(minimum toxic concentrtion，MTC)之间的血药浓度，临床常将此范围称为药物治疗窗。 一个好的药物治疗方案是给予合理剂量后，在给药间隔内的血药谷浓度与峰浓度维持在治疗窗内，从而可以达到最佳疗效并且避免中毒反应。(三) 有效血药浓度范围(therapeutic range) 指最小有效浓度(minimum effect．concentration，MEC)与最小中毒浓度(minimum toxic concentrtion，MTC)之间的血药浓度，临床常将此范围称为药物治疗窗。 一个好的药物治疗方案是给予合理剂量后，在给药间隔内的血药谷浓度与峰浓度维持在治疗窗内，从而可以达到最佳疗效并且避免中毒反应。根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围： 无效范围、治疗范围与中毒范围 根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围： 无效范围、治疗范围与中毒范围 血浆药物浓度与药效的关系 治疗范围中毒范围无效范围C最大耐受浓度最小有效浓度如果给药后血药浓度低于MEC则达不到疗效，超出MTC则发生药物中毒。 如苯妥英钠的有效血药浓度范围是10～20μg／ml，在此治疗窗内时有抗癫痫及抗心律失常作用，当血药浓度低于10μg／mL时无药理效应，达20～30μg／mL时出现眼球震颤，达30～40μg／mL时出现运动失调，超过40μg／mL时出现精神异常甚至致死。 因此，有效血药浓度范围在TDM中是判断有效、无效和中毒的重要标志。如果给药后血药浓度低于MEC则达不到疗效，超出MTC则发生药物中毒。 如苯妥英钠的有效血药浓度范围是10～20μg／ml，在此治疗窗内时有抗癫痫及抗心律失常作用，当血药浓度低于10μg／mL时无药理效应，达20～30μg／mL时出现眼球震颤，达30～40μg／mL时出现运动失调，超过40μg／mL时出现精神异常甚至致死。 因此，有效血药浓度范围在TDM中是判断有效、无效和中毒的重要标志。null血药浓度与药效（PD）和不良反应（ADR）的关系苯妥英钠（10～20 mg/L）水杨酸（50～400 mg/L）(四)目标浓度 根据具体病情和药物治疗的目标效应，为具体患者设定的血药浓度目标值。与有效浓度范围不同， 目标浓度既没有绝对上下限，也不是大量数据统计结果。(四)目标浓度 根据具体病情和药物治疗的目标效应，为具体患者设定的血药浓度目标值。与有效浓度范围不同， 目标浓度既没有绝对上下限，也不是大量数据统计结果。二、血药浓度与药效的相关模式 (一) 血药浓度与药效呈直接关系 在多剂量给药达到稳态的情况下，血液中药物浓度与作用部位浓度达平衡状态，这时可以用纯粹的药效学模型来描述血药浓度一药效关系。例如对数线性模型，该模型提示大约在20％～80％最大效应范围内，效应强度和血药浓度的对数呈近似的线性关系，即： E=AlgC+B (4-1)二、血药浓度与药效的相关模式 (一) 血药浓度与药效呈直接关系 在多剂量给药达到稳态的情况下，血液中药物浓度与作用部位浓度达平衡状态，这时可以用纯粹的药效学模型来描述血药浓度一药效关系。例如对数线性模型，该模型提示大约在20％～80％最大效应范围内，效应强度和血药浓度的对数呈近似的线性关系，即： E=AlgC+B (4-1)式中E为效应强度，C为血药浓度，A为直线斜率，B为常数。用图来描述该模型为E-lgC曲线（图4-1）。 E-1gC曲线为S形曲线，式(4-1)可近似描述图中实线成直线的部分，此时，可以通过监测血药浓度的经时变化来预测药理效应的变化规律，从而阐述血药浓度与药效呈线性正相关关系。 随血药浓度不断升高，药理效应增加趋向一个坪值，表现为非线性状态。对于图形中虚线部分，不能用式(4-1)来描述。式中E为效应强度，C为血药浓度，A为直线斜率，B为常数。用图来描述该模型为E-lgC曲线（图4-1）。 E-1gC曲线为S形曲线，式(4-1)可近似描述图中实线成直线的部分，此时，可以通过监测血药浓度的经时变化来预测药理效应的变化规律，从而阐述血药浓度与药效呈线性正相关关系。 随血药浓度不断升高，药理效应增加趋向一个坪值，表现为非线性状态。对于图形中虚线部分，不能用式(4-1)来描述。 图4-1 药理效应强度和血药浓度的线性关系 图4-1 药理效应强度和血药浓度的线性关系(二) 药效滞后于血药浓度 药理效应和血药浓度之间的关系不一定都符合上述式(4-1)，某些药物的药理效应滞后于血药浓度的升高，即所谓滞后现象，如图4-2所示的药效增强滞后于血药浓度升高，形成典型的效应-血药浓度滞后环。 某些药物在单剂量给药的情况下，药理效应滞后于血药浓度最为常见，这种滞后现象常由下述原因所致。(二) 药效滞后于血药浓度 药理效应和血药浓度之间的关系不一定都符合上述式(4-1)，某些药物的药理效应滞后于血药浓度的升高，即所谓滞后现象，如图4-2所示的药效增强滞后于血药浓度升高，形成典型的效应-血药浓度滞后环。 某些药物在单剂量给药的情况下，药理效应滞后于血药浓度最为常见，这种滞后现象常由下述原因所致。图4-2 药理效应-血药浓度滞后环图4-2 药理效应-血药浓度滞后环1．药物向效应部位分布需要一定的平衡时间 如果效应部位处于血管分布较少、血流慢、流量小的周边室，药物从中央室进入周边室作用部位就需要经过一定的时间才能使药物浓度趋向平衡。在这种情况下，就会出现药理效应滞后于药物浓度的现象。例如地高辛静脉给药后血药浓度一开始便处于峰值状态，而地高辛向心肌的分布一般需要6h左右才能达到平衡，此时血药浓度已经下降，但是地高辛却在血药浓度较低的时候呈现最大药理效应。1．药物向效应部位分布需要一定的平衡时间 如果效应部位处于血管分布较少、血流慢、流量小的周边室，药物从中央室进入周边室作用部位就需要经过一定的时间才能使药物浓度趋向平衡。在这种情况下，就会出现药理效应滞后于药物浓度的现象。例如地高辛静脉给药后血药浓度一开始便处于峰值状态，而地高辛向心肌的分布一般需要6h左右才能达到平衡，此时血药浓度已经下降，但是地高辛却在血药浓度较低的时候呈现最大药理效应。2．药物的间接作用 很多药物到达效应部位很快，但起效很慢，这是由于药物要通过间接作用于某一活性介质而起作用，需要一定的时间。所以血药浓度的变化和药理效应的变化在时间上就可能不一致。 临床用药时，应根据药物作用机制来分析药效滞后于血药浓度的原因，如华法林可抑制凝血酶原复合物的合成使其体内浓度降低而产生抗凝作用，但华法林不影响凝血酶原复合物的分解，而这种分解过程速度很慢，所以通常在给药后数日华法林才呈现出最大抗凝作用。2．药物的间接作用 很多药物到达效应部位很快，但起效很慢，这是由于药物要通过间接作用于某一活性介质而起作用，需要一定的时间。所以血药浓度的变化和药理效应的变化在时间上就可能不一致。 临床用药时，应根据药物作用机制来分析药效滞后于血药浓度的原因，如华法林可抑制凝血酶原复合物的合成使其体内浓度降低而产生抗凝作用，但华法林不影响凝血酶原复合物的分解，而这种分解过程速度很慢，所以通常在给药后数日华法林才呈现出最大抗凝作用。三、影响血药浓度的因素 在TDM中血药浓度的影响因素有很多，主要来自于药物、机体两个方面。 药物因素包括药物的理化性质、剂型和工艺、药物相互作用等； 机体因素涵盖年龄、性别等生理因素和病理因素，还包括遗传、各种生活习惯如吸烟、饮酒等。 TDM时一定要考虑上述因素对血药浓度的影响三、影响血药浓度的因素 在TDM中血药浓度的影响因素有很多，主要来自于药物、机体两个方面。 药物因素包括药物的理化性质、剂型和工艺、药物相互作用等； 机体因素涵盖年龄、性别等生理因素和病理因素，还包括遗传、各种生活习惯如吸烟、饮酒等。 TDM时一定要考虑上述因素对血药浓度的影响第二节 治疗药物监测的指征 在药物治疗中TDM固然重要，但并非所有患者都需要进行TDM，也并不是对任何药物都必须开展TDM。 实施TDM的药物应该符合的条件： ①血药浓度变化可以反映作用部位药物浓度变化； ②药效与药物浓度的相关性超过与剂量的相关性； ③药理效应不能用临床间接指标评价； ④已知有效血药浓度范围； ⑤血药浓度监测方法的特异性、灵敏度、精确性高，简便快速。为安全、有效、合理用药，在下列情况下应该进行TDM。第二节 治疗药物监测的指征 在药物治疗中TDM固然重要，但并非所有患者都需要进行TDM，也并不是对任何药物都必须开展TDM。 实施TDM的药物应该符合的条件： ①血药浓度变化可以反映作用部位药物浓度变化； ②药效与药物浓度的相关性超过与剂量的相关性； ③药理效应不能用临床间接指标评价； ④已知有效血药浓度范围； ⑤血药浓度监测方法的特异性、灵敏度、精确性高，简便快速。为安全、有效、合理用药，在下列情况下应该进行TDM。一、治疗指数低、毒性大、安全范围较窄药物 治疗指数(therapeutic index)是衡量药物安全性的指标，常用半数致死量(LD50；95)和半数有效量(ED50；5)的比值来表示。 治疗指数低的药物就是血药浓度安全范围窄，治疗量与中毒量十分接近的药物，这些药物容易发生不良反应和中毒，因此应该常规进行TDM。 如地高辛、锂盐、茶碱、奎尼丁、甲氨蝶呤、环孢素等。地高辛的有效血药浓度为0.5～2.0 ng／mL，但是超过2.0 ng／mL则可出现中毒症状。即使按常规给药，地高辛的中毒发生率高达35％，因此在使用地高辛进行治疗时，主张进行TDM。一、治疗指数低、毒性大、安全范围较窄药物 治疗指数(therapeutic index)是衡量药物安全性的指标，常用半数致死量(LD50；95)和半数有效量(ED50；5)的比值来表示。 治疗指数低的药物就是血药浓度安全范围窄，治疗量与中毒量十分接近的药物，这些药物容易发生不良反应和中毒，因此应该常规进行TDM。 如地高辛、锂盐、茶碱、奎尼丁、甲氨蝶呤、环孢素等。地高辛的有效血药浓度为0.5～2.0 ng／mL，但是超过2.0 ng／mL则可出现中毒症状。即使按常规给药，地高辛的中毒发生率高达35％，因此在使用地高辛进行治疗时，主张进行TDM。二、体内消除按非线性药动学进行的药物 这类药物消除半衰期随剂量增大而明显延长，因为这类药物在体内的消除能力有一定的限度，即体内消除药物的能力易为药物所饱和。一旦达到饱和，药物剂量稍有增加，血药浓度有不按剂量比例急剧升高的危险，从而极易导致药物中毒(图4-3)。如苯妥英钠、普萘洛尔、乙酰水杨酸、双香豆素等。因此对这类药物，临床上应该进行TDM。 二、体内消除按非线性药动学进行的药物 这类药物消除半衰期随剂量增大而明显延长，因为这类药物在体内的消除能力有一定的限度，即体内消除药物的能力易为药物所饱和。一旦达到饱和，药物剂量稍有增加，血药浓度有不按剂量比例急剧升高的危险，从而极易导致药物中毒(图4-3)。如苯妥英钠、普萘洛尔、乙酰水杨酸、双香豆素等。因此对这类药物，临床上应该进行TDM。 null线性动力学特点timeCp5mg10mg20mg血药浓度与剂量呈正比AUC与剂量呈正比t1/2、k、V、Cl与剂量无关nulltimeCpMTCMEC5mg10mg非线性动力学null药代动力学参数随剂量不同而改变，呈现明显的剂量依赖性。非线性动力学的特点注：图中实线表示非线性，虚线表示线性null三、患有肝、肾、心脏等疾病 肝功能损害可导致肝代谢药物能力下降，还可使血浆蛋白合成减少导致游离型药物浓度增加； 肾功能不全可导致肾排泄药物能力下降； 心力衰竭患者的心输出量减少而导致肝肾血流量下降，使药物的消除减慢； 上述原因均可严重影响药物的体内过程，导致药物在体内蓄积而发生中毒，因此应该进行TDM，及时调整给药方案。三、患有肝、肾、心脏等疾病 肝功能损害可导致肝代谢药物能力下降，还可使血浆蛋白合成减少导致游离型药物浓度增加； 肾功能不全可导致肾排泄药物能力下降； 心力衰竭患者的心输出量减少而导致肝肾血流量下降，使药物的消除减慢； 上述原因均可严重影响药物的体内过程，导致药物在体内蓄积而发生中毒，因此应该进行TDM，及时调整给药方案。四、治疗作用与毒性反应难以区分 某些药物的治疗作用与毒性反应难以区分，此时进行TDM可以进行区别。 如地高辛可治疗室上性心律失常，但也可由于其中毒反应而导致室上性心律失常，此时进行TDM可了解用药后的室上性心律失常是由于用药剂量不足还是给药过量所致。 又如苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别，应进行TDM。四、治疗作用与毒性反应难以区分 某些药物的治疗作用与毒性反应难以区分，此时进行TDM可以进行区别。 如地高辛可治疗室上性心律失常，但也可由于其中毒反应而导致室上性心律失常，此时进行TDM可了解用药后的室上性心律失常是由于用药剂量不足还是给药过量所致。 又如苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别，应进行TDM。五、合并用药 合并用药时，有些药物可因相互作用而影响其吸收、分布、代谢和排泄，因此需要通过TDM而对给药剂量进行调整。 如奎尼丁和地高辛合用时，由于奎尼丁抑制了肾小管的分泌转运体MDR1（multidrug resistance），使地高辛不能正常经肾小管MDRI分泌而导致地高辛血浆浓度升高，引起中毒，此时应根据TDM调整地高辛的剂量。五、合并用药 合并用药时，有些药物可因相互作用而影响其吸收、分布、代谢和排泄，因此需要通过TDM而对给药剂量进行调整。 如奎尼丁和地高辛合用时，由于奎尼丁抑制了肾小管的分泌转运体MDR1（multidrug resistance），使地高辛不能正常经肾小管MDRI分泌而导致地高辛血浆浓度升高，引起中毒，此时应根据TDM调整地高辛的剂量。六、需要长期用药的患者 如精神病、癫痫患者需几年甚至几十年服用抗精神病、抗癫痫药物，在用药期间，患者的饮食习惯、生活习惯以及环境因素的改变、年龄、体重、体脂肪量的变化都可能改变药物的体内过程； 由于长期用药，药物来源的变更等可变因素都可能改变血药浓度，因此对这些患者应该定期进行TDM。六、需要长期用药的患者 如精神病、癫痫患者需几年甚至几十年服用抗精神病、抗癫痫药物，在用药期间，患者的饮食习惯、生活习惯以及环境因素的改变、年龄、体重、体脂肪量的变化都可能改变药物的体内过程； 由于长期用药，药物来源的变更等可变因素都可能改变血药浓度，因此对这些患者应该定期进行TDM。七、血药浓度个体差异大，具有遗传差异的药物 同一剂量的某些药物在不同个体可能出现较大的血药浓度差异，如三环类抗抑郁药。 用药后产生血药浓度个体差异的原因是由于遗传导致药物代谢速率明显不同时，应该进行TDM，如遗传因素导致普鲁卡因胺的乙酰化代谢差异。七、血药浓度个体差异大，具有遗传差异的药物 同一剂量的某些药物在不同个体可能出现较大的血药浓度差异，如三环类抗抑郁药。 用药后产生血药浓度个体差异的原因是由于遗传导致药物代谢速率明显不同时，应该进行TDM，如遗传因素导致普鲁卡因胺的乙酰化代谢差异。 八、其他 常规治疗剂量无疗效以及常规剂量下出现毒性反应时也应考虑进行TDM； 对一些已知易于中毒但不得不用的药物，以及对儿童及老年患者用药也要进行TDM； 对依从性差的患者，需确定治疗效果不佳是由于患者不按医嘱服药时，TDM也为其指征； 当法律上需要提供药物治疗依据或出现医疗纠纷的情况时，出示TDM的结果非常重要。 八、其他 常规治疗剂量无疗效以及常规剂量下出现毒性反应时也应考虑进行TDM； 对一些已知易于中毒但不得不用的药物，以及对儿童及老年患者用药也要进行TDM； 对依从性差的患者，需确定治疗效果不佳是由于患者不按医嘱服药时，TDM也为其指征； 当法律上需要提供药物治疗依据或出现医疗纠纷的情况时，出示TDM的结果非常重要。TDM局限性 下列情况一般不考虑进行TDM： ①药物本身安全范围大，不易产生严重不良反应； ②有效血药浓度还不明确的药物； ③药理作用持续时间远比药物在血中停留时间长的药物； ④与作用部位的结合不可逆、血药浓度不能反映治疗效果药物； ⑤血药浓度不能预测药理作用强度或血药浓度与治疗作用无关的药物等。TDM局限性 下列情况一般不考虑进行TDM： ①药物本身安全范围大，不易产生严重不良反应； ②有效血药浓度还不明确的药物； ③药理作用持续时间远比药物在血中停留时间长的药物； ④与作用部位的结合不可逆、血药浓度不能反映治疗效果药物； ⑤血药浓度不能预测药理作用强度或血药浓度与治疗作用无关的药物等。目前仅8%的药物需要进行TDM 有些需要进行TDM的药物治疗窗尚不明确 个别需要进行TDM的药物尚无成熟的分析方法 有些药物血药浓度与其PD和ADR关系不确定目前仅8%的药物需要进行TDM 有些需要进行TDM的药物治疗窗尚不明确 个别需要进行TDM的药物尚无成熟的分析方法 有些药物血药浓度与其PD和ADR关系不确定TDM的局限性null需要进行TDM的药物null开展TDM需要一定的人力和物力的支持，如需要灵敏、先进的检测仪器和有一定经验和水平的工作人员，这些限制了TDM在一些中小型医院的开展。开展TDM需要一定的人力和物力的支持，如需要灵敏、先进的检测仪器和有一定经验和水平的工作人员，这些限制了TDM在一些中小型医院的开展。第三节 治疗药物监测的临床意义 一、指导临床合理用药 开展TDM，根据血药浓度及患者药代动力学参数变化调整给药方案，对指导临床合理用药、提高临床治疗水平、减少或避免药物毒性反应具有重要的临床意义。如20世纪60年代以前，对抗心律失常药物普鲁卡因胺采用固定剂量，即每天2～3 g，分3～4次给药，此种给药方案经常导致临床不良反应或中毒。第三节 治疗药物监测的临床意义 一、指导临床合理用药 开展TDM，根据血药浓度及患者药代动力学参数变化调整给药方案，对指导临床合理用药、提高临床治疗水平、减少或避免药物毒性反应具有重要的临床意义。如20世纪60年代以前，对抗心律失常药物普鲁卡因胺采用固定剂量，即每天2～3 g，分3～4次给药，此种给药方案经常导致临床不良反应或中毒。20世纪70年代开展以来， TDM 改变原有传统经验模式（不再开固定剂量处方），而是根据TDM调整给药方案，使普鲁卡因胺在预防和治疗严重室性心律失常方面变得更加安全和有效。 又如，按常规剂量、经验给予氨茶碱的血药浓度大多高于或低于治疗水平，只有12％处于治疗浓度范围，通过TDM调节给药剂量，可使95％的患者的血药浓度在治疗浓度范围，提高了疗效和安全性。 通过TDM及给药个体化，可使老年心衰患者的地高辛中毒率由44％下降到5％以下。20世纪70年代开展以来， TDM 改变原有传统经验模式（不再开固定剂量处方），而是根据TDM调整给药方案，使普鲁卡因胺在预防和治疗严重室性心律失常方面变得更加安全和有效。 又如，按常规剂量、经验给予氨茶碱的血药浓度大多高于或低于治疗水平，只有12％处于治疗浓度范围，通过TDM调节给药剂量，可使95％的患者的血药浓度在治疗浓度范围，提高了疗效和安全性。 通过TDM及给药个体化，可使老年心衰患者的地高辛中毒率由44％下降到5％以下。二、给药个体化 药物剂量和所产生的药理作用存在很大的个体差异，并非所有的患者在根据教科书或药品中规定的平均剂量用药后都能产生相同的疗效，因此，理想的给药方案是实现给药个体化(individualization of drug therapy)。 要做到给药个体化，必须掌握药物的有效血药浓度范围和患者的个体化资料，通过测定体液中的药物浓度，计算出各种药动学参数，然后根据患者的具体情况出针对个人的给药方案。 给药个体化的目的就是有的放矢地调整个体患者给药方案，从而达到理想的治疗效果，避免药物毒性反应。二、给药个体化 药物剂量和所产生的药理作用存在很大的个体差异，并非所有的患者在根据教科书或药品说明书中规定的平均剂量用药后都能产生相同的疗效，因此，理想的给药方案是实现给药个体化(individualization of drug therapy)。 要做到给药个体化，必须掌握药物的有效血药浓度范围和患者的个体化资料，通过测定体液中的药物浓度，计算出各种药动学参数，然后根据患者的具体情况设计出针对个人的给药方案。 给药个体化的目的就是有的放矢地调整个体患者给药方案，从而达到理想的治疗效果，避免药物毒性反应。三、药物过量中毒的诊断 TDM可为药物过量中毒的诊断和治疗提供客观的监测依据，这对于只靠临床观察不易及时确诊的病例显得尤为重要。 如对乙酰氨基酚的氧化代谢产物有肝毒性，可导致急性肝坏死甚至致死，如果早期使用乙酰半胱氨酸可保护肝。但服用中毒剂量的对乙酰氨基酚的初期中毒症状并不明显，通常在用3天后才出现，而此时进行治疗已延误时机。因此，为了及时诊断和治疗，在服用对乙酰氨基酚的早期就应该进行TDM。相似的例子可见导致神经和肾损害的锂中毒。锂中毒的早期症状也不明显，易被临床忽略，因此在应用锂治疗的初期，即建议进行TDM。三、药物过量中毒的诊断 TDM可为药物过量中毒的诊断和治疗提供客观的监测依据，这对于只靠临床观察不易及时确诊的病例显得尤为重要。 如对乙酰氨基酚的氧化代谢产物有肝毒性，可导致急性肝坏死甚至致死，如果早期使用乙酰半胱氨酸可保护肝。但服用中毒剂量的对乙酰氨基酚的初期中毒症状并不明显，通常在用3天后才出现，而此时进行治疗已延误时机。因此，为了及时诊断和治疗，在服用对乙酰氨基酚的早期就应该进行TDM。相似的例子可见导致神经和肾损害的锂中毒。锂中毒的早期症状也不明显，易被临床忽略，因此在应用锂治疗的初期，即建议进行TDM。四、确定合理给药间隔时间 根据药动学理论设计合理的给药间隔时间，是TDM的一项重要工作。 表4-2表明，常规的每日三次给予氨茶碱的给药间隔，往往顾及上下班或交接班的方便，被护士将给药时间定在8：00、11：30和17：00前，此时血药浓度常低于治疗浓度，不能很好地控制哮喘。而每隔8h的给药间隔则可使血药浓度维持在治疗浓度范围，较好控制哮喘。四、确定合理给药间隔时间 根据药动学理论设计合理的给药间隔时间，是TDM的一项重要工作。 表4-2表明，常规的每日三次给予氨茶碱的给药间隔，往往顾及上下班或交接班的方便，被护士将给药时间定在8：00、11：30和17：00前，此时血药浓度常低于治疗浓度，不能很好地控制哮喘。而每隔8h的给药间隔则可使血药浓度维持在治疗浓度范围，较好控制哮喘。表4-2 不同给药间隔时间口服氨茶碱后血药浓度和疗效 给药时间 给药剂量 血药浓度 疗效 （g/次） （μg/mL） 每日三次(8：00、 0．2 2．0～9．7 不能很好控制哮喘 11：30、17：00) 8 h一次 0．2 6．2～8．7 可很好控制哮喘 表4-2 不同给药间隔时间口服氨茶碱后血药浓度和疗效 给药时间 给药剂量 血药浓度 疗效 （g/次） （μg/mL） 每日三次(8：00、 0．2 2．0～9．7 不能很好控制哮喘 11：30、17：00) 8 h一次 0．2 6．2～8．7 可很好控制哮喘 五、药物遗传学监测 TDM前提条件是血浆药物浓度能反映作用部位的药物浓度。它只是简单地把药动学(药物浓度随时间变化的过程)和药效学(浓度一效应关系)以血药浓度为纽带联系起来，并不能说明产生个体疗效差异的原因，也不能预测药物给药后可能出现的反应。 从分子水平来看，药物代谢酶在控制药动学过程中起着重要的作用，而药物作用的靶蛋白在调控药效学方面的作用不可或缺。五、药物遗传学监测 TDM前提条件是血浆药物浓度能反映作用部位的药物浓度。它只是简单地把药动学(药物浓度随时间变化的过程)和药效学(浓度一效应关系)以血药浓度为纽带联系起来，并不能说明产生个体疗效差异的原因，也不能预测药物给药后可能出现的反应。 从分子水平来看，药物代谢酶在控制药动学过程中起着重要的作用，而药物作用的靶蛋白在调控药效学方面的作用不可或缺。从遗传学角度讲，个体的药物代谢酶、转运体、靶蛋白或受体蛋白的遗传多态性（genetic polymorphism）是导致药物疗效和不良反应差异的真正原因。 在临床药物治疗中，除对生物样品进行TDM以外，在有条件医院，还应提倡和强调进行药物遗传学监测。从遗传学角度讲，个体的药物代谢酶、转运体、靶蛋白或受体蛋白的遗传多态性（genetic polymorphism）是导致药物疗效和不良反应差异的真正原因。 在临床药物治疗中，除对生物样品进行TDM以外，在有条件医院，还应提倡和强调进行药物遗传学监测。药物遗传学监测 指通过药物代谢酶表型分型或基因分型来筛选个体的遗传多态性。 基本方法是运用药物探针测定药物的代谢产物，从生化水平上衡量个体药物遗传学的差异， 药物在个体的代谢过程分为慢代谢型、中间代谢型、快代谢型和极快代谢型。 药物遗传学监测 指通过药物代谢酶表型分型或基因分型来筛选个体的遗传多态性。 基本方法是运用药物探针测定药物的代谢产物，从生化水平上衡量个体药物遗传学的差异， 药物在个体的代谢过程分为慢代谢型、中间代谢型、快代谢型和极快代谢型。 药物遗传学监测优点 ①取样多样化，对患者的创伤较小。如可利用唾液、发根或颊拭子等生物样品； ②可随时取样，不需要等待稳态条件； ③举一反三，即测定一个药物可预测多个遗传特性与其相关的药物； ④可解释药物产生个体差异的分子机制； ⑤对个体的监测结果可以用于此个体一生。药物遗传学监测优点 ①取样多样化，对患者的创伤较小。如可利用唾液、发根或颊拭子等生物样品； ②可随时取样，不需要等待稳态条件； ③举一反三，即测定一个药物可预测多个遗传特性与其相关的药物； ④可解释药物产生个体差异的分子机制； ⑤对个体的监测结果可以用于此个体一生。药物遗传监测的结果 可以“对异下药”，即对有药物遗传特性的个体患者采用特异的治疗药物，避免了在药物治疗中给个体患者毫无功效的药物，同时不仅避免了药物的浪费，也提高了患者对药物治疗的依从性。药物遗传监测的结果 可以“对异下药”，即对有药物遗传特性的个体患者采用特异的治疗药物，避免了在药物治疗中给个体患者毫无功效的药物，同时不仅避免了药物的浪费，也提高了患者对药物治疗的依从性。药物遗传学监测不能取代传统的TDM 只有将二者有机结合起来，才能使临床药物治疗真正达到安全、有效、经济、规范的目的，并能减少鉴别，使处理个体患者变得容易。 例如，临床观察到某一个体与群体有药效学差异，在需要调整治疗药物给药方案时，传统的TDM是证明个体获得有效治疗浓度范围的唯一方法，而药物遗传学监测可以解释该药物对该患者无效的原因。药物遗传学监测不能取代传统的TDM 只有将二者有机结合起来，才能使临床药物治疗真正达到安全、有效、经济、规范的目的，并能减少鉴别，使处理个体患者变得容易。 例如，临床观察到某一个体与群体有药效学差异，在需要调整治疗药物给药方案时，传统的TDM是证明个体获得有效治疗浓度范围的唯一方法，而药物遗传学监测可以解释该药物对该患者无效的原因。药物基因组学研究靶点多态性改变药效，同时导致耐药（受体，离子通道 ） 代谢酶多态性使药代消除或活化（CYP, TPMT 等） 转运蛋白多态性影响药物有效浓度 结合蛋白多态性决定药物转运与分布 药物基因组学研究人类基因第4号染色体破译 先天性智障、肌肉萎缩症等顽疾与4号染色体有关 null临床疗效 毒副反应药物代谢的遗传多态性研究nullCYP2C19*2/*2 Dose: 40 mg AUC: 5.3±2.2 mg.h/l (n=6)Hours after single dose applicationMean±95% confidence limits of omeprazole (mg/lL)m/mwt/wtwt/m奥美拉唑CYP2C19*1/*2 Dose: 40 mg AUC: 1.1±0.6 mg.h/l (n=7)CYP2C19*1/*1 Dose: 40 mg AUC: 0.6±0.3 mg.h/l (n=6)null消化性溃疡病经奥美拉唑治疗后的溃疡愈合率与CYP2C19基因型相关 Furuta T, et al, Ann Intern Med. 1998;129:1027-30胃溃疡十二指肠溃疡1005007525wt/wt wt/mm/m药物遗传学指导下的TDM药物药物遗传学指导下的TDM药物6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤——携带无功能的TPMT变异基因的患者（毒性） 群司珠单抗——HER2基因过度表达的乳腺癌患者（治疗） 他克林——载脂蛋白E基因型为ApoE4纯合子的早老性痴呆患者（无效）六、判断患者的用药依从性 依从性(compliance)是指患者是否按医嘱用药。 患者不按医嘱用药是治疗失败的原因之一。有人统计，大约有60％的患者不严格按医嘱用药。 TDM是判断患者是否按医嘱用药的重要手段。通过TDM的结果，可有理有据地劝说患者按医嘱用药，从而提高治疗效果。六、判断患者的用药依从性 依从性(compliance)是指患者是否按医嘱用药。 患者不按医嘱用药是治疗失败的原因之一。有人统计，大约有60％的患者不严格按医嘱用药。 TDM是判断患者是否按医嘱用药的重要手段。通过TDM的结果，可有理有据地劝说患者按医嘱用药，从而提高治疗效果。七、医疗差错、医疗纠纷的法律依据 在与用药有关的法律、医疗差错、医疗纠纷中，进行TDM可提供有价值的鉴定依据。七、医疗差错、医疗纠纷的法律依据 在与用药有关的法律、医疗差错、医疗纠纷中，进行TDM可提供有价值的鉴定依据。第四节 TDM的临床应用 一、利用药代动力学原理设计给药方案 (一) 根据负荷剂量和维持剂量设计给药方案（略）第四节 TDM的临床应用 一、利用药代动力学原理设计给药方案 (一) 根据负荷剂量和维持剂量设计给药方案（略）nullMTCMEC多次给药血药浓度-时间曲线MTCMEC(二) 非线性动力学药物的给药方案 符合非线性动力学(零级动力学和米一曼速率过程)消除的药物在临床应用中要加倍提高警惕，因为呈非线性动力学消除的药物，其清除率、半衰期等药代动力学参数随给药剂量的增加而突然、无规律地增加，可能因药物过量而导致药物中毒(见第二章的消除速率过程)。 治疗指数低、呈非线性动力学消除的药物是TDM指征。(二) 非线性动力学药物的给药方案 符合非线性动力学(零级动力学和米一曼速率过程)消除的药物在临床应用中要加倍提高警惕，因为呈非线性动力学消除的药物，其清除率、半衰期等药代动力学参数随给药剂量的增加而突然、无规律地增加，可能因药物过量而导致药物中毒(见第二章的消除速率过程)。 治疗指数低、呈非线性动力学消除的药物是TDM指征。非线性动力学药物的动力学过程， 可用第二章叙述过的米-曼速率过程予以描述，即：非线性动力学药物的动力学过程， 可用第二章叙述过的米-曼速率过程予以描述，即：式中符号含义已在第二章中说明，此处Vm为最大消除速率。当多次给药或静脉滴注达稳态时，给药速率(R)与消除速率(dC／dt）相等，给药速率可理解为药量／时间，故式(4-3)成立：当多次给药或静脉滴注达稳态时，给药速率(R)与消除速率(dC／dt）相等，给药速率可理解为药量／时间，故式(4-3)成立：因此，当患者的K和K0确定后，便很容易根据所预定的目标血药浓度由式(4-3)计算出给药速率，即每日的给药剂量(mg／d)。非线性动力学药物给药方案设计关键 确定患者的K和Km。由于该类药物的动力学参数V和Km存在很大的个体间和个体内差异，因此，要确切计算某一患者的给药方案，应采用患者自身的K和K0值。测定K和Km值的方法有Eisenthal作图法和直接计算法(略)。非线性动力学药物给药方案设计关键 确定患者的K和Km。由于该类药物的动力学参数V和Km存在很大的个体间和个体内差异，因此，要确切计算某一患者的给药方案，应采用患者自身的K和K0值。测定K和Km值的方法有Eisenthal作图法和直接计算法(略)。例：某一患者苯妥英钠的V=10.2 mg／(kg•d)，Km=11.5μg／mL，如欲达到稳态血药浓度15μg／mL，试计算该患者每天的给药剂量。 解：由以上条件，得例：某一患者苯妥英钠的V=10.2 mg／(kg•d)，Km=11.5μg／mL，如欲达到稳态血药浓度15μg／mL，试计算该患者每天的给药剂量。 解：由以上条件，得即该患者每日给予苯妥英钠5．77 mg／kg，即可达到期望的稳态血药浓度15μg／mL。二、利用血药浓度调整给药方案 (一)稳态一点法 是患者按医嘱多次服药，血药浓度达稳态后一次采集血样，测定药物浓度，根据测定结果调整剂量。如果此时测得的浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。二、利用血药浓度调整给药方案 (一)稳态一点法 是患者按医嘱多次服药，血药浓度达稳态后一次采集血样，测定药物浓度，根据测定结果调整剂量。如果此时测得的浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。式中，D’为调整剂量，D为原剂量，C’为目标浓度，C为测得的血药浓度。使用公式(4-5)的前提条件是： ①血药浓度与剂量呈线性关系； ②采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常在下一次给药前采血，所测得的血药浓度即为谷浓度。 按调整剂量D’用药后，经过5～6个半衰期以上又可达到新的稳态浓度，因此可多次重复，定期监测、调整，使血药浓度维持在安全、有效的水平。使用公式(4-5)的前提条件是： ①血药浓度与剂量呈线性关系； ②采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常在下一次给药前采血，所测得的血药浓度即为谷浓度。 按调整剂量D’用药后，经过5～6个半衰期以上又可达到新的稳态浓度，因此可多次重复，定期监测、调整，使血药浓度维持在安全、有效的水平。例：某哮喘患者口服茶碱，每8h一次，每次100 mg，即每日剂量为100×3=300 mg，测得浓度C=4μg／mL。两天后测得偏谷浓度为4μg／mL，试调整至合适剂量。 解：已知茶碱的t1/27.7 h，最低有效浓度为7μg／mL，两天(48 h)后已达6.23个半衰期，故已达稳态浓度。设C’=8μg／mL，测得浓度C=4μg／mL，原剂量D=100×3=300 mg。带入式(4-5)，则：例：某哮喘患者口服茶碱，每8h一次，每次100 mg，即每日剂量为100×3=300 mg，测得浓度C=4μg／mL。两天后测得偏谷浓度为4μg／mL，试调整至合适剂量。 解：已知茶碱的t1/27.7 h，最低有效浓度为7μg／mL，两天(48 h)后已达6.23个半衰期，故已达稳态浓度。设C’=8μg／mL，测得浓度C=4μg／mL，原剂量D=100×3=300 mg。带入式(4-5)，则：调整剂量为每日600mg，若按每日3次给药，则该患者可改为每8h服药一次，每次200mg。 此方法简便易行，采血次数少，目前在TDM中应用较为普遍。但是在应用这种方法时要慎重，要考虑使用这种方法的前提条件。 缺点：对于半衰期长的药物需耗费较长的时间。调整剂量为每日600mg，若按每日3次给药，则该患者可改为每8h服药一次，每次200mg。 此方法简便易行，采血次数少，目前在TDM中应用较为普遍。但是在应用这种方法时要慎重，要考虑使用这种方法的前提条件。 缺点：对于半衰期长的药物需耗费较长的时间。(二)重复一点法(repeated one-point method) 1978年由Ritschel提出，对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的患者，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案。 测定和求算患者药代动力学参数的系统方法，是在给药后采取一系列血样，然后应用计算机拟合相应的房室模型并求出药代动力学参数。所得参数虽然齐全、准确，但费时费力，采血点多，患者不易接受，重复一点法较为简便。(二)重复一点法(repeated one-point method) 1978年由Ritschel提出，对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的患者，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案。 测定和求算患者药代动力学参数的系统方法，是在给药后采取一系列血样，然后应用计算机拟合相应的房室模型并求出药代动力学参数。所得参数虽然齐全、准确，但费时费力，采血点多，患者不易接受，重复一点法较为简便。此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数：消除速率常数(K)和表观分布容积(Vd)。 具体方法：给患者两次相同试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按下述公式求算K和Vd。此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数：消除速率常数(K)和表观分布容积(Vd)。 具体方法：给患者两次相同试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按下述公式求算K和Vd。式中，C1和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，τ为给药间隔时间。例：给患者静脉注射某药物试验剂量100mg，6h后采血，然后立即静注第二次剂量100mg。在第二次给药后6h采集第二个血样。测得C1和C2分别为1.65μg／mL和2.50μg／mL，求K和Vd： 解：已知C1=1.65μg／mL，C2=2.50μg／mL，τ=6 h，根据式(4-6)得例：给患者静脉注射某药物试验剂量100mg，6h后采血，然后立即静注第二次剂量100mg。在第二次给药后6h采集第二个血样。测得C1和C2分别为1.65μg／mL和2.50μg／mL，求K和Vd： 解：已知C1=1.65μg／mL，C2=2.50μg／mL，τ=6 h，根据式(4-6)得带入式(4-7)，得 带入式(4-7)，得 即求得该患者的K和V