第37-39章 抗生素

null第三十七章 抗微生物药物概论第三十七章 抗微生物药物概论汪晖（武汉大学医学院药理学系）202.114.104.243/jpkc/ylx/index.htm一、抗微生物药与化学治疗学一、抗微生物药与化学治疗学null(1) 定义 ：细菌和其他微生物、寄生虫及癌细 胞所致疾病的药物治疗。 包括： 抗微生物药(antimiczobial drug) 抗寄生虫药(antiparasitic drug) 抗癌药(anticancer drug) (2) 化疗目的 1. 化学治疗学(chemotherapy, 化疗)null药 物机 体防治作用与不良反应药效学药动学吸收、分布、代谢、排泄null病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性抗病能力致病作用 不良反应体内过程机 体null(3) 评价指标 化疗指数 (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95临床价值↑CI↑药物治疗效果↑对机体的毒性↓null2、抗微生物药物(antimicrobial drugs) (1) 定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用 于防治病原微生物感染性疾病的药物。 包括： 抗菌药(antibacterial drugs) 抗真菌药(antifungal drugs) 抗病毒药(antiviral drugs)null (2) 评价指标 a. 抗菌谱 (antibacterial spectrum) 窄谱抗菌药与广谱抗菌药 b. 抗菌活性 (antibacterial activity) 抑菌药与杀菌药 体外活性表达方式 最低抑菌浓度与最低杀菌浓度null二、抗菌作用机制null1. 抑制细胞壁的合成 2. 影响胞浆膜通透性 3．影响胞浆内生命物质的合成 —— 影响叶酸代谢 —— 抑制核酸合成 —— 抑制蛋白质合成环丝氨酸↗ ↘环丝氨酸↗ ↘ N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 粘肽合成酶 N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物——抑制细菌细胞壁的合成 ——胞浆内 胞浆膜 细胞膜外磷霉素→万古霉素 ↓杆菌肽 ↓ -内酰胺类 ↓ null——影响胞浆膜通透性——氨基苷类抗菌药 多肽类抗菌药 多烯类抗真菌药 咪唑类抗真菌药→ 通过离子吸附作用 → 与G- 菌胞浆膜磷脂结合 → 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 → 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成null 谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成—— 影响叶酸代谢 ——↑ 磺胺 砜类 对氨水杨酸↑ 甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶null 喹诺酮类 抑制DNA回旋酶→ 复制受阻 → DNA合成↓ 利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻 →mRNA↓—— 抑制核酸合成 ——null︱ 抑制细菌蛋白质合成︱氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类null氨基苷类 → 影响蛋白质合成全过程 四环素类 → 通过与 30S 核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类null三、耐药性(resistance) null耐 药 性 细菌对药物的敏感性较低或不敏 感，致使药物疗效低或无效。 分固有耐药和获得耐药 耐药机制 产生灭活酶 改变药物靶位结构 降低胞浆膜通透性 改变代谢途径null第三十八章 -内酰胺类抗生素第三十八章 -内酰胺类抗生素汪晖（武汉大学医学院药理学系）null包括 1、青霉素类抗生素 2、头孢菌素类抗生素 3、非典型的-内酰胺类抗生素null第 一 节 抗菌机制、影响因素及耐药性一、抗菌机制一、抗菌机制与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽 合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。 2. 激活细菌自溶酶。二、抗菌类型及影响因素二、抗菌类型及影响因素 影响因素 1. 穿透屏障 2. 酶水解屏障 3. 和PBPs 的亲和力null三、细菌耐药机制三、细菌耐药机制 1. -内酰胺酶的水解机制 2. -内酰胺酶的牵制机制 3. PBPs发生改变 4. 细菌细胞壁或外膜通透性改变 5. 细菌自溶酶减少null第 二 节 青霉素类抗生素天然青霉素天然青霉素抗菌作用与抗菌谱 杀菌药 G+球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G+杆菌 白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 厌氧杆菌等 G-球菌 脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体 苍白密螺旋体、钩端螺旋体null 体内过程 不耐酸 主要分布细胞外液及组织间液 主要经尿排泄，与丙磺舒协同作用 临床应用 链球菌感染性疾病 （肺炎、脑膜炎、心内膜炎、败血症等） 脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎 螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热） G+杆菌感染（破伤风、白喉等）null不良反应 毒性低 常见过敏反应（药疹、皮炎、血清病、过敏性休克） 预防措施 ① 询问病史（用药史、过敏史、家族史）； ② 溶液现配(过敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)； ③ 皮试； ④ 准备抢救药物（肾上腺素、激素、抗H1药等）。哪些情况下不做皮试？nullnull1. 口服青霉素类：苯氧青霉素类 青霉素Ⅴ (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin) 特点：耐酸，不耐酶 2. 耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素 苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin) 双氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin) 特点：耐酶，耐酸半合成青霉素null3. 广谱青霉素类 氨苄西林 (ampicillin) 、匹氨西林 (pivampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin) 特点：广谱，耐酸，不耐酶 4. 抗绿脓杆菌广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin)、 磺苄西林 (sulbenicillin) 替卡西林 (ticarcillin) 呋苄西林 (flubenicillin) 、阿洛西林 (azlocillin) 哌拉西林 (piperacillin) 、 美洛西林 (mezlocillin) 特点：广谱（G-杆菌、绿脓杆菌）null5. 抗G-菌青霉素 美西林 (mecillinam) 匹美西林 (pivmecillinam) 替莫西林 (temocillin) 特点：窄谱（ G-菌）。null第三节 头孢菌素类抗生素一、药物发展趋势一、药物发展趋势二、第三代头孢菌素类的特点二、第三代头孢菌素类的特点 1. 抗菌谱广，杀菌力强 2. 对-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性 3. t ½长，分布广，穿透力强 4. 无肾毒性，过敏反应少 5. 临床用途广泛null 1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药 3. 抗菌谱广，抗菌作用强 4. 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应 (5~10%)三、与青霉素类相比第四节 非典型-内酰胺类抗生素第四节 非典型-内酰胺类抗生素null头孢西丁 (cefoxitin) 拉氧头孢 (latamoxef) 亚胺培南 (imipenem) + 西司他丁 → 泰宁 氨曲南 (aztreonam) 克拉维酸 (clavulanic acid) + 阿莫西林 → 奥格门汀，+ 替卡西林 → 泰门汀 舒巴坦 (sulbactam) + 氨苄 → 优立新， + 头孢哌酮 →舒巴哌酮 三唑巴坦 (tazobactam) + 哌拉西林null第三十九章第三十九章大环内酯类、林可霉素类、万古霉素类汪晖（武汉大学医学院药理学系）null第一节 大环内酯类抗生素 红霉素(erythromycin) 麦迪霉素(medecamycin) 吉他霉素(kitasamycin) 交沙霉素(josamycin) 乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin) 阿奇霉素 (azithromycin) 罗红霉素(roxithromycin) 克拉霉素(clarithromycin) 共同特点 共同特点抗菌作用：抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药 作用机制：与核蛋白体50 S亚基结合，抑制蛋白质 合成 耐 药 性：同类不完全交叉耐药 与-内酰胺类无交叉耐药 临床应用：呼吸道感染(替代)、软组织感染 不良反应：毒性低 二、常用药物二、常用药物 1. 红霉素(erythromycin) 代表药 不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物 广泛分布于组织、体液中 难通过血脑屏障 主要经肝代谢，胆汁排泄null临床应用：呼吸道感染、软组织感染 幽门螺杆菌肠炎、支原体肺炎 不良反应：局部刺激性 肝损害 伪膜性肠炎null麦迪霉素(medecamycin) 吉他霉素(kitasamycin) 交沙霉素(josamycin) 乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)临床应用： G+菌致呼吸道、软组织感染 替代-内酰胺类和红霉素 新一代大环内酯类特点 新一代大环内酯类特点 对流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增强 对支原体、衣原体等作用明显增强 耐酸、生物利用度高、血药浓高、t1/2延长第二节 林可霉素类抗生素第二节 林可霉素类抗生素林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin) 抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，抑菌药 作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白 质合成。不与红霉素合用。 临床用途：急慢性敏感菌引起的骨、关节感染 需、厌氧菌引起的混合感染 不良反应：胃肠反应、伪膜性肠炎 null含：万古霉素(cancomycin) 去甲万古霉素(demethylcancomycin) 替考拉宁(teicoplanin) 抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，为杀菌药 作用机制：阻碍细胞壁合成 临床应用：青霉素过敏患者或对青霉素耐药的 金葡菌严重感染 不良反应：毒性较大，严重为听力损害。第三节 万古霉素类null