低舒张压的收缩期高血压研究现状_赵连友

null赵连友教授简介赵连友教授简介 赵连友教授现为第四军医大学唐都医院心血管科主任医师，博士（后）研究生导师，第四军医大学专家组成员，享受国务院政府特殊津贴。现任中国医师协会高血压专家委员会主任委员，国际心脏病学会委员，中国高血压联盟理事会理事，中华高血压杂志常务编委，心脏杂志副主编等30余项职务。从事心血管内科教学、科研和治疗近50年，主攻高血压发病机制及治疗研究，先后担当国家11-5高血压综合防治的研究， 国家973课研究和国家自然基金等10余项研究课题， 曾获12项科研成果。国内外发表论文200余篇，主编和参编专著18部。老年高血压特殊性问题老年高血压特殊性问题赵连友 第四军医大学唐都医院 低舒张压的收缩期高血压 研究现状中国高血压控制率中国高血压控制率 6.1% 为美国的6分之一null为什么高血压控制率低 ?社会患者医师高血压特殊性问题有待解决高血压特殊性问题有待解决 白大衣高血压 肥胖性高血压 白领性高血压 盐敏感高血压 难治性高血压 代谢性高血压 隐蔽性高血压 老年性高血压 药物性高血压 绝经期高血压 null老年高血压特殊性问题老年高血压的现代认识 ★ 高血压占我国老年疾病的首位，是老年人 致死、致残的主要原因 ★ 高血压占我国老年疾病的首位，是老年人 致死、致残的主要原因 高血压占老年疾病的 58%★ 收缩压随着年龄增加而增高，舒张压多在50岁 以后趋向正常或偏低 不同类型高血压发病率与年龄的关系高血压杂志 2005，13（8）：500★ 收缩压随着年龄增加而增高，舒张压多在50岁 以后趋向正常或偏低单纯收缩期高血压的发生率单纯收缩期高血压的发生率★ 老年收缩期高血压是高血压病常见临床类型 ★ 老年人舒张压变化与中青年人不同，常与心 血管事件呈逆相关。因此，低舒张压对老年 人高血压患者病情及预后有重要的影响。 ★ 老年人舒张压变化与中青年人不同，常与心 血管事件呈逆相关。因此，低舒张压对老年 人高血压患者病情及预后有重要的影响。老年高血压临床类型老年高血压临床类型 经典双期高血压（SDH） 纯舒张期高血压（IDH） 纯收缩期高血压（ISH） 实用老年医学2003，17（4）：172老年高血压临床类型老年高血压临床类型不对称性高血压 SBP和DBP均升高，SBP升高更明显。 SBP和DBP均升高，DBP升高更明显。 两极分化高血压 高SBP，低DBP。中华心血管病杂志,1987,15(6):338null 低舒张压的收缩期高血压190/60mmHg 内 容 内 容 低舒张压收缩期高血压危害性 低舒张压的收缩期高血压机制 低舒张压收缩期高血压的处理低舒张压收缩期高血压的危害性低舒张压收缩期高血压的危害性脉压增大是心脑血管疾病独立危险因素 舒张压过低是脉压大的常见原因 低舒张压能减少冠脉血流灌注量和降低速度 J< 60mmHg一、低舒张压对心血管的影响32%16%9%8%36%一、低舒张压对心血管的影响 心梗发生率与舒张压的关系Am J cardiol 2005;95:160 低舒张压与心衰的关系 低舒张压与心衰的关系舒张压低越低，脉差越大，心衰发生率越高。 Chas研究表明： 脉压每升高10mmHg，心衰危险性增加14～32%。 脉压>67mmHg比脉压<54mmHg，心衰危险性增高 55%。 JAMA 1999,281:634-639 低舒张压与左室肥厚的关系低舒张压与左室肥厚的关系舒张压越低，脉压差越大，左室肥厚发生率越高。 收缩压越高→脉压差越大→左室后负荷增加→心肌 耗氧量增加→心肌重构→左室肥厚中华心血管杂志，2000，28：177-180二、低舒张压对脑卒中的影响二、低舒张压对脑卒中的影响舒张压越低，脉压差越大，脑卒中发生率越高。 SHEP研究表明： 脉压差每增加10mmHg，脑卒中风险增加24%。JAMA,1991,265:3255-3264ISH 50%～55%(两级分化占50%) SDH 15%～20%(不对称性占40%) IDH 3%～ 5%三、低舒张压对认知功能的影响三、低舒张压对认知功能的影响低舒张压与阿尔茨海默病及痴呆发生相关 Chengxuan 研究表明 舒张压每升高10mmHg，认知功能障碍发生率降低13%舒张压过低与认知功能损害呈负相关Arch Neurol,2003,60(2):223-228 四、低舒张压对肾脏损害的影响 四、低舒张压对肾脏损害的影响脉差压增大 肾高灌注 损害肾小球基底膜 尿微量蛋白排泄增高 肾小球滤过率下降 尿素氮、内生肌酐清除率升高 血清肌酐下降Arch Neurol,2003,60(2):223-228低舒张压的收缩期高血压发生机制低舒张压的收缩期高血压发生机制 null 老年人高血压变化类型和程度与动脉硬化程度有关。目前认为，动脉壁硬度有增龄性改变。30岁至80岁SBP呈线性增加，DBP升高50岁后开始下降。 null 研究证实，大动脉弹性如果要减退35%，SBP升高25%，DBP下降12%，导致脉压增大。根据动脉壁硬化程度，在临床上出现SBP升高，DBP偏高、正常或降低等不同情况。null老年高血压血管壁硬度增加的原因心血管危险因素 （高血糖、高血脂、高血压、高烟量）血管活性物质失衡 （RAS、交感活性增强）环境和遗传因素 （高盐和AT1R异常）自由基增加NO生物活性受损血管壁结构异常 （内膜增厚、胶原增多、钙量增过）血管功能降低 （A 弹性降低、PWV增快、AI增加）null老年高血压血管壁硬度增加的后果 -血管壁硬度增加造成血管壁僵硬收缩期大动脉扩张减弱，对血压升高缓冲能力降 低，使收缩压升高。 大动脉弹性回缩加快，由原来主要发生在舒张期 提前到收缩期，导致收缩压进一步升高。 大动脉弹性回缩减弱和弹性回缩时间提前，舒张 压降低。收缩压升高,舒张压降低null血小板释放能力增强受体↓ 受体↑自主N功能紊乱血管中层弹性纤维减少 内膜表层增厚动脉壁增厚动脉硬化动脉僵硬 弹性减低动脉顺应性↓ 舒张期血流↓PWV增快高SBP低DBP血管收缩5-HT↑NE↑对血管活性物质敏感外周阻力↑压力感受器功能↓肾功能↓肾排钠↓水钠潴留老年高血压舒张压过低的机制 交感N活性↑管腔狭窄null 低舒张压收缩期高血压的处理null 老年高血压临床特点呈多样性，与一般高血压有明显的不同。因此，老年高血压容易出现特殊性问题。例如：老年高血压患者收缩压高；舒张压不高或过低；收缩压正常或稍高而舒张压过高。这些问题带来治疗困难，难以有效控制血压异常变化，增加老年高血压的患者致残率和死亡率。 低舒张压收缩期高血压的处理null老年舒张压过低的治疗新概念 临床类型： 两极分化高血压，单纯收缩期高血压。 治疗目标： 选择性降低SBP，不降低甚至提高过低舒 张压，缩小脉压差。null老年舒张压过低的治疗新概念 治疗策略： 降压治疗应选择具有降低动脉僵硬度和 改善大动脉弹性的降压药物。null老年舒张压过低的治疗新概念 选用药物： 硝酸酯类药物 作用：减慢PWV，降低AI，降低SBP，对 舒张压影响不大，缩小脉压差。 机制：协助解除外周动脉收缩，减少大动 脉血流；直接舒张大动脉VSM，增 强动脉舒张功能和改善动脉弹性。null 效果： 硝酸酯类药物60~120mg+降压药 收缩压下降16mmHg以上 脉压减少13mmHgnull中国老年学杂志，2005，25（7）：110与对照组比较：* P<0.05, **P<0.01两组患者治疗前后血压及脉压变化null与治疗前比较 *P <0.05硝酸酯类药物对大动脉顺应性的影响药物与临床研究应用，2001，3(3):212～21312.59±2.2410.90±1.6910.99±1.81null作用：明显降低SBP，对DBP影响较小， 缩 小脉压差。 机制：减少VSMC内钙离子浓度，使VSM舒 张，动脉血管扩张，血压下降； 改善内皮动能，增加NO合成和释放， 提高动脉顺应性； 抗氧化，抑制VSMC增生和迁移，抗 动脉粥样硬化。钙拮抗剂钙通道阻滞剂的分类钙通道阻滞剂的分类氨氯地平对不同人群 收缩期高血压的降低作用氨氯地平对不同人群 收缩期高血压的降低作用 效果： 氨氯地平对不同人群 收缩期高血压的降低作用氨氯地平对不同人群 收缩期高血压的降低作用*P<0.001*氨氯地平降压疗效卓越氨氯地平降压疗效卓越氨氯地平 vs. 氯沙坦*P<0.001*n=97n=93氨氯地平降压疗效卓越氨氯地平降压疗效卓越氨氯地平 vs. ACEI , ARB (老年高血压)Amlodipine vs. ACEI, *P=0.008 Amlodipine vs. ARB, #P=NS *#PREVENT研究: 氨氯地平延缓颈动脉粥样硬化的进展 PREVENT研究: 氨氯地平延缓颈动脉粥样硬化的进展 Change in IMT (mm)0.0430.0330.0230.0130.0030-0.0070122436Months安慰剂 (n=185)氨氯地平 (n=192)P=.007 between groupsCirculation 2000;102;1503-1510 CAMELOT亚组—NORMALISE研究: IVUS观察氨氯地平对冠状动脉粥样硬化的作用 CAMELOT亚组—NORMALISE研究: IVUS观察氨氯地平对冠状动脉粥样硬化的作用 Adapted from Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.安慰剂 (n=49)依那普利 (n=40)络活喜 (n=47)P<.001P=0.20P=0.76粥样斑块体积百分比的改变(%)P=0.0200.40.81.21.62.02.4所有随机化的患者 N=274基线血压 > 均值的患者 N=13600.40.81.21.62.02.4安慰剂 (n=95)依那普利 (n=88)络活喜 (n=91)粥样斑块体积百分比的改变 (%)P<.001P=0.08P=0.31P=0.12null硝苯地平对高血压患者脉压和PWV的影响与治疗前比较， *P <0.05贵州医药，2003，29：957.2±8.151.8±8.712.7±1.611.1±1.2null作用：改善血管内皮功能，达到抗AS作用。 降低SBP， 缩小脉压差。 机制：上调iNOS表达，增加NO合成释放， 减少氧自由基产生。 效果：增强大、小动脉弹性，缩小脉压，改 善大动脉弹性。 他汀类药物 null阿托伐他汀对老年收缩期高血压患者PP、β指数和升主动脉内径的影响与治疗前比较， *P <0.05 ，**P <0.01中国综合临床，2005，21：1169±1065±7.027.4±9.714.3±5.911.0±0.816.0±0.8null福建医科大学学报，2006，40（6）：596与治疗前比较：* P<0.05, 与单纯降压组比较：#P<0.05 C1：大动脉弹性指数（mL/mmHg×10） ； C2：小动脉弹性指数（mL/mmHg×10）阿托伐他汀对ISH患者动脉弹性和脉压的影响null作用：缓解动脉僵硬度，预防胶原聚集。 机制：高钠可使动脉壁厚度和间质胶原增加。 利尿剂减少钠盐， 改善钠诱导的动脉结 构和功能异常。 效果：ALLHAT 研究显示，利尿剂降低SBP效 果较降低DBP明显。 利尿剂 null氨氯噻酮和赖诺普利降低SBP效果比较（ALLHAT 研究）醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂作用：醛固酮→动物内膜和间质纤维化、中层胶 原增生→心血管硬度增加。 机制：抗醛固酮制剂→明显减低血浆III型胶原 N-端肽活性→改善动脉重构。J Clin Hypertens，2004，6：632-635安体舒通降低同型半胱氨酸药物降低同型半胱氨酸药物叶酸、维生素B6同型半胱氨酸升高与动脉壁的硬 度和老年收缩期高血压发生有关null高血压→HCY↑→内皮损伤→NO↓血管舒张功能↓动脉壁弹性蛋白水解↑血管平滑肌细胞增殖↑动脉壁硬度增大ISH(-)null科学降压达标：SBP控制150mmHg，DBP不要低 于70mmHg。 注意联合用药：增强疗效，减少副作用，保护 脏器，增强服药依从性。处理低舒张压的收缩期高血压注意问题null选药要个体化： 根据高血压临床类型、脏器损害程度、危险因素、血 压水平、相关疾病状况、因人而异选用药物。 重视降压质量： 适当降压速度，掌握降压幅度，逐渐增加药物剂量。处理低舒张压的收缩期高血压注意问题null强调综合干预： 高血压新定义是一种综合征。 加强综合干预，重视非药物治疗。结束语结束语 重视低舒张压的收缩期高血压患者的科学治疗，对提高高血压的控制率、降低高血压致残率和死亡率有着重要的意义。nullnull51.5  6.548.6  4.2拉西地平治疗前后左心室舒张末内径的变化 a P＜0.05 [中国心血管病研究杂志，2005，3（6）：436-437]null拉西地平治疗前后室间隔厚度及左室后壁厚度的变化 13.6  1.411.0  1.313.1  1.3 11.4  1.2 b P＜0.01 [中国心血管病研究杂志，2005，3（6）：436-437]null拉西地平治疗前后LVM及LVMI的变化 a P＜0.05 [心脏杂志，2000，12（3）：224-225,227]194.8±43.2175.7±40.6118.9±43.4106.4±38.5null aP＜0.01与对照组比较，bP＜0.01与CTGF组比较 A：对照组 B：CTGF组 C：CTGF司乐平组 D：CTGFL司乐平组 E：CTGF司乐平组 F：CTGF司乐平组 nullaP＜0.01与对照组比较，bP＜0.01与CTGF组比较 A：对照组 B：CTGF组 C：CTGF司乐平组 D：TGF司乐平组 E：CTGF司乐平组 F：CTGF司乐平组 null05001000150020002500ABCDEF司乐平掺入率（cpm/cell)a abaababb司乐平对CTGF调控心肌细胞3H—亮氨酸掺入率的影响 aP＜0.01与对照组比较，bP＜0.01与CTGF组比较A：对照组 B：CTGF组 C：CTGF司乐平组 D：CTGF司乐平组 E：CTGF司乐平组 F：CTGF司乐平组 null图1. 不同浓度拉西地平对大鼠CFs数目的影响 与AVP组比较，bP<0.01。AVP 10-9 10-8 10-7 10-6 拉西地平浓度（mol/L）bbbbA490值null 表1 拉西地平对大鼠CFs细胞周期的影响 （n=5，±S） 组别 CFs细胞周期的百分率 (%) G0/G1 S G2/M PI 对照组 91.27±1.20 4.60±0.60 4.37±1.05 8.97±1.56 AVP组 78.70±2.091 8.84±0.83b 8.64±0.822 11.70±1.55b 拉西地平组 93.13±0.62 3.06±0.41b 2.70±0.47 5.46±0.70b AVP+拉西地平组 85.15±1.84 4.07±0.80bd 6.62±1.191 6.77±1.84bd 与对照组比较，bP<0.01；与AVP组比较dP<0.01。null1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 A B 图2 拉西地平对AVP诱导心脏成纤维细胞t-ERK1/2和p-ERK1/2表达的影响 A：p-ERK1/2；B：t-ERK1/2 1：对照组；2：AVP组；3：AVP+10-9mol/L拉西地平组； 4：AVP+10-8mol/L拉西地平组；5：AVP+10-7mol/L拉西地平组； 6：AVP+10-6mol/L拉西地平组最常用的硝酸酯化合物最常用的硝酸酯化合物硝酸甘油 GTN二硝酸异山梨酯 ISDN单硝酸异山梨酯 ISMN 硝酸酯可能的有益作用硝酸酯可能的有益作用扩张冠状动脉 降低心脏前、后负荷 使血流向心内膜的易损区重新分布 可用于高血压危象治疗，老年收缩高血压 用于成人呼吸窘迫综合征 改善心室重构 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 保护血管内皮防止过氧化 抑制LDL过氧化Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90硝酸酯类的耐受性与对策硝酸酯类的耐受性与对策表现：原用剂量不能控制发作,需增加剂量。多见于静注、口含 贴片，且有交叉耐受性，但口服、软膏较少发生。 机制：1、血容量扩张学说 2、-SH基耗竭学说 3、神经激素激活学说 4、超氧阴离子增加学说(NOS失偶联) 5、血管反应性增高学说 6、…… ACS合并单纯收缩期高血压 ACS合并单纯收缩期高血压 难以控制的老年收缩期高血压其动脉血压波形有突出的反折波。在肌性动脉僵硬和内皮功能异常，硝酸酯能产生内皮非依赖性血管舒张作用，减少收缩压和脉压差 　这种硝酸酯类药物的作用甚至不因为硝酸酯的耐药而减弱。Nitrates as adjunct hypertensive treatment. Curr Hypertens Rep. 2006 ;8(1):60-8.nullNO与动脉粥样硬化的关系 抑制血小板粘附聚集、血栓形成，降低血管通透性。 通过影响白细胞粘附分子CD11、CD1 8的活性或抑制其表达，抑制白细胞粘附于血管内皮。 通过cGMP诱导机制，抑制SMC的分裂和增殖，减少胶原纤维、弹力纤维的产生。 危险因素导致内皮功能受损，减少NO释放，抗AS功能减弱。氨氯地平的更新换代产品氨氯地平的更新换代产品施慧达左旋氨氯地平nullnull