4-1 治疗药物监测

nullnull第四章 治疗药物监测与给药 第一节 治疗药物监测 第二节 给药方案第一节 治疗药物监测 第一节 治疗药物监测 Therapeutic Drug Monitoring 本节内容本节内容一、治疗药物监测的临床意义 二、血药浓度与药效的关系 三、治疗药物监测的指征 四、治疗药物监测应注意的几个问题 五、血药浓度测定的方法null治疗药物监测（TDM) 是近20年来在临床药理学和治疗学领域内兴起的一门新的边缘学科。它是在药代动力学原理指导下，应用先进的分析技术，通过测定血液或其它体液中的药物浓度，从而用于指导临床合理用药，达到提高疗效，避免或减少不良反应的目的。null 同时，它也为药物过量中毒的诊断以及病人是否遵医嘱用药提供重要依据。 近年来，国外又将治疗药物监测称为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic monitoring, PM）。 一、治疗药物监测的临床意义 一、治疗药物监测的临床意义 （一）个体化给药 人体对药物的反应存在着相当大的个体差异，在使用教科书或药品说明书推荐的平均剂量后，并非所有病人都能得到有效的治疗，对有些病人无效，而对另一些病人则可能出现了毒性反应。null显然，不同的病人对剂量的需求是不同的。例如，氢氯噻嗪、利血平、胍乙啶等抗高血压药的每日剂量在不同病人相差4～50倍。 null 由于对药物反应的个体差异，治疗用药必须遵循 “个体化”原则，即所用剂量必须因人而异。只有针对不同病人的具体情况制定出给药方案，才能使药物治疗安全有效。null 大量的临床实践证明，开展治疗药物监测和实行个体化给药方案从而摆脱经验式治疗后，使合理用药水平有了显著提高。 通过治疗药物监测和个体化给药，使癫痫发作的控制率从47%提高到74%。null 在开展治疗药物监测前，老年心衰病人地高辛的中毒率可高达44%，经治疗药物监测及给药方案调整后，地高辛的中毒率可控制在5%以下。 null（二）药物过量中毒的诊断 测定血浆药物浓度可为药物过量中毒的诊断与治疗提供重要依据，特别是对一些只靠临床观察不易确诊的病例更是必要。 null例如扑热息痛的氧化代谢的中间产物有肝毒性，可致急性肝坏死甚至死亡，早期使用乙酰半胱氨酸可减轻其肝脏的毒性，但服用中毒剂量的扑热息痛的初期中毒症状并不明显，一般在用药三天后才出现，此时已延误了治疗机会，进行血药浓度测定可达到早期诊断与治疗的目的。null（三）判断病人用药的依从性 所谓依从性是指病人是否遵医嘱用药。在临床上有时药物治疗效果差并非由于治疗方案不当所致，而是由于病人未按医嘱用药。据文献报道，国外有50%以上的病人未按医嘱用药，表现为非依从性，从而导致治疗失败。null 通过治疗药物监测可及时发现病人在治疗过程中是否停药、减量或超量用药，进而说服病人应按医嘱用药。 二、血药浓度与药效的关系 二、血药浓度与药效的关系 一般来说，受体部位的药物浓度与其药物效呈正相关，而且受体部位的药物浓度与血浆药物浓度存在平行关系。 药物须以一定速度和足够浓度达到作用部位（受体部位）才能产生其治疗作用。null但因目前科技水平的限制，受体部位的药物浓度难以直接测定。 对多数药物来说，受体部位的药物浓度与血浆药物浓度存在平行关系，作用强度与血药浓度的关系比作用强度与剂量之间的关系密切得多。 早在20世纪40年代Brodie就发现了这一重要现象。 null不同种属的动物在相同的血药浓度时可产生极为相似的药理作用。 按100mg/kg同样剂量的环己巴比妥给予小鼠、家兔和大鼠，由于生物转化速率不同而使其睡眠时间相差4～7倍，而三种动物在转醒时的血药浓度均在60g/ml左右。 null有些药物虽然有效剂量种属差异很大，但有效血药浓度非常相近。 例如，保泰松抗炎作用的剂量在兔和人相差几十倍，但其有效血药浓度都在100～150g/ml之间。null苯妥英钠抗癫痫与抗心律失常的有效血药浓度为10～20g/ml。 当血药浓度增至20～30g/ml时出现眼球震颤，至30～40g/ml时出现运动失调，超过40g/ml可出现精神异常。 地高辛的血浓度在1～2ng/ml时出现强心作用，当其血药浓度在3ng/ml时可出现中毒症状。null多数药物的血药浓度与药物效应之间存在着良好的相关性。 实际上，这也是实施治疗药物监测的基础。通过治疗药物监测可了解所用剂量的治疗水平，从而指导临床对用药剂量进行反馈调整，使血药浓度处在有效范围之内，以避免药物中毒或治疗无效。 根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围 根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围 图4-1 血浆药物浓度与药效的关系  治疗范围中毒范围无效范围C最大耐受浓度最小有效浓度null治疗范围——又称有效血药浓度范围，是指最小有效浓度（minimum effect concentration, MEC）与最大耐受浓度（maximum tolerated concentration, MTC）之间的范围。null 临床上常将治疗范围内的血药浓度值作为个体化给药的目标值。 就多数人来说，血药浓度在治疗范围之内，药物显效而无毒。低于其下限，疗效不佳；高于其上限，常致毒性反应。 三、治疗药物监测的指征 三、治疗药物监测的指征 在临床上并非所有药物都需进行治疗药物监测。当药物本身具有快速而简便的效应指标时就可不必进行血药浓度测定。例如，抗高血压药，血压值是快速而简便的药效指标，测定血压下降的程度，就可知道药物作用强弱并能对剂量进行调整。null同样，利尿药（以体重为药效指标）、口服抗凝血药（以凝血酶原时间为药效指标）或降血糖药（以血糖为药效指标）等都不需要进行治疗药物监测。 对于毒性小且有效治疗浓度范围很大的药物，亦无需进行血药浓度测定。下列情况可进行治疗药物监测： 下列情况可进行治疗药物监测： （一）治疗指数低的药物 （二）具有非线性动力学特征的药物 （三）治疗作用与毒性反应难以区分 （四）肝肾心功能不全 （五）合并用药 null（一）治疗指数低的药物 治疗指数低的药物，其有效血药浓度范围狭窄，治疗量与中毒量十分接近，易产生毒副作用，故应进行治疗药物监测。 null 如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药物常需根据药代动力学原理以及病人的治疗药物监测的具体结果，仔细和调整给药方案。 null（二）具有非线性动力学特征的药物 这类药物在体内的消除能力有一定限度，即体内消除药物的能力易为药物用量所饱和。当出现饱和限速时，剂量稍有增加其血药浓度可超比例的增加，半衰期也随着剂量增加而延长，药物易在体内蓄积而发生中毒。如苯妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。 null（三）治疗作用与毒性反应难以区分 地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒性反应。测定血浆药物浓度有助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或用药过量所致。null 据文献报道，有两例心房纤颤病人，服用常量地高辛后，心室率仍不减慢。经血药浓度测定发现一人血药浓度为2.9 ng/ml，已达到中毒浓度；另一人的血药浓度仅为0.7 ng/ml，低于有效血浓度。前一个病人减量，避免了毒性进一步加剧，后一个病人增加剂量，心室律得以控制。 null（四）肝、肾、心功能不全 肝功能不全或衰竭的病人，使用经肝代谢的药物（利多卡因、茶碱等）消除变慢，血浆中药物结合蛋白减少。 肾功能不全或衰竭的病人，使用经肾排泄的药物（氨基苷类抗生素等）排泄减少。null心功能不全或衰竭的病人，心输出量减少，使肝、肾血流量减少致使药物（利多卡因等）消除变慢。 在这些情况下常需通过测定血药浓度进而对剂量进行反馈调整。 null（五）合并用药 合并用药常致药物相互作用而使药物的吸收、分布、生物转化和排泄发生改变，可通过测定血药浓度对剂量进行调整。例如奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的血药浓度增加2.5倍，应减少地高辛给药剂量以避免药物中毒。null 长期合并使用肝药酶诱导剂或抑制剂时，导致药物代谢改变，亦可使血药浓度降低或升高。 null 有关治疗药物监测的具体药物品种，常随实验室条件和医院性质的不同而异。 表4-2为目前在临床上常进行监测的药物。nullnull四、治疗药物监测应注意的几个问题 四、治疗药物监测应注意的几个问题 （一）影响血药浓度与药效关系的因素 （二）血药浓度测定方法的建立和验证 （三）采血的时间与方法（一）影响血药浓度与药效关系的因素 （一）影响血药浓度与药效关系的因素 治疗药物监测中的理论基础是血药浓度与药效直接相关。但应指出，许多因素如活性代谢物、手性药物对映体、效应器官对药物的反应性等均可影响血药浓度与药效之间的相关性。由于有上述复杂因素的存在，对测得的血药浓度结果作解释时必须慎重。null 1.活性代谢物 许多药物在体内可形成具有药理活性的代谢物，前体药物则主要通过这种体内活化的方式产生药理作用。 除前体药物外，一般情况下由于活性代谢物浓度低时显得并不重要，然而当活性代谢物浓度高、活性较强或肝肾功能障碍时，对活性代谢物的存在应给予足够的重视。null例如，普鲁卡因胺的体内活性代谢物乙酰普鲁卡因胺（NAPA）半衰期较长，且主要通过肾脏排泄。在普鲁卡因胺给药2天以上，NAPA可在血浆蓄积，肾功衰竭病人NAPA严重蓄积可达原形药数倍以上，此时即使普鲁卡因胺血浆浓度低于有效浓度，仍可产生明显的抗心律失常作用。null在上述情况下仅测原形药的浓度显然不能反映真实情况，应该测定活性代谢物的血浆浓度。 null目前可监测活性代谢物的有：胺碘酮及N-脱乙基胺碘酮、奎尼丁及3-羟基奎尼丁、扑米酮及苯巴比妥、普鲁卡因胺及NAPA，普萘洛尔及4-羟基普萘洛尔等。null2.手性药物对映体 同一手性药物的不同对映体具有不同的药理活性和不同的药代动力学特征。 从立体化学角度看，目前临床上应用的手性药物消旋体实际上不是单一物质，而是左旋体与右旋体各半的混合物，如果对各个对映体不能分别加以监测，将对测定结果的分析产生误差。null例如，环己巴比妥的S型对映体有药理活性，但其清除率仅为非活性对映体（R型环己巴比妥）的1/3。故S型环己巴比妥具有较高的血药浓度且半衰期较长。在临床上当给予消旋体R，S-环己巴比妥后，该消旋体的血药浓度低于有活性的S型对映体，故测定消旋体的血浆浓度不能反映活性部分的血药浓度与效应之间的相关性。null表4-3及表4-4列举了不同对映体药效及总体清除率的一些手性药物。 null 表4-3 对映体的药效 表4-4 对映体的总体清除率（ml/min） 表4-4 对映体的总体清除率（ml/min） null目前，分别测定不同对映体的血药浓度尚有许多困难，但随着分析测定技术的发展，使在治疗药物监测中能够实现这一目的，这对指导临床合理用药是很有益处的。null3.注意靶器官对药物的反应性的影响 在评价血药浓度时必须重视靶器官（效应器官）对药物反应性的影响。疾病的病理过程或某些治疗能够改变靶器官对药物的反应性。这时，即使血药浓度相同，也能可引起不同的药理效应。null 例如低血钾、高血钙、甲状腺功能低下以及心肌缺血等因素均能增强心肌对地高辛的敏感性。 此时，地高辛的血浆浓度虽在治疗范围之内也可出现毒性反应。 null特殊病人群体 如在老年、儿童，靶器官对药物的反应性也可发生改变，这种改变与药代动力学改变无关。 null 例如，老年人往往对中枢抑制药的敏感性增强，结果使得该类药物的安全范围变得更窄。相反，老年人对-肾上腺素受体激动剂及阻断剂的反应性降低，这可能与老年人-受体数目减少有关。 null此外，许多药物在反复应用时可产生耐受性，即使血药浓度在相同范围内也可出现不同的药理效应。null 4.血药浓度与药效无关或很少相关的情况 血药浓度与药效无关主要指那些与受体呈不可逆性结合的药物以及称之为“打了就跑”（hit and run）的药物。因为它们的效应持续时间较药物在血中停留时间长，即使它们在血浆中浓度消失，其作用仍能维持较长时间。 例如单胺氧化酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、利血平以及抗癌药等。null炎症时血浆中1-酸性糖蛋白含量增加。许多碱性药物如利多卡因、丙吡胺等主要与1-酸性糖蛋白结合。 因此，在炎症状态时这些药物的血浆总浓度增高，这是由于血浆中结合型药物（无药理活性）浓度增高，而游离型药物（有药理活性）浓度并不增加。null若仅测定血浆药物总浓度，则其与药效相关性很小，而血浆中游离药物浓度与药效有良好相关性。尽管血浆中游离药物浓度更能反映药物效应，但测定血浆游离药物浓度，技术上还存在许多困难。 目前，在开展治疗药物监测时，仍常规地对血浆药物总浓度进行测定。（二）血药浓度测定方法的建立和验证 （二）血药浓度测定方法的建立和验证 由于人体内药物浓度低且干扰因素较多，在进行治疗药物监测时首先必须建立一个测定血浆或其它生物样品中药物浓度的方法，并经过方法验证后才能进行试验。null1．特异性 特异性（specificity）即专一性，是指所建立的方法必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的分析。 null2．线性范围和曲线 线性（linearity）是指所测定物质与响应间的相关性。这种相关性用回归分析方法（如用加权最小二乘法）所得的回归方程来评价。null标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内的浓度测定结果应能达到试验要求的精密度和准确度，并应覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度。 null3．精密度 精密度（precision）又称之为重复性（reproducibility），测得的结果应能够重复。测定方法的精密度用日内、日间相对标准差（RSD。 null4．准确度 准确度（accuracy）是指测得的生物样品的浓度与真实浓度的符合程度，一个好的测定方法所得结果应与真实值一致或十分接近。null准确度可用偏差（bias）或回收率表示。 偏差即为测定结果与真实值之间的差值，差值越小说明与真实值越吻合，即方法越可靠。偏差一般应小于15%。null回收率是将药物纯品加到生物样品中，以测得的含量与加入纯品含量相比求出回收率，同样在标准曲线范围内选择低、中、高三个浓度，每个浓度重复5次，一般应高于60%。null5. 灵敏度 灵敏度用最低浓度或定量限（limit of quantitation, LOQ）表示， 定量限是标准曲线上最低浓度点，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度，一般以ng/ml（g/L）或g/ml（mg/L）表示。null多数药物的有效血浓度在ng或g/ml水平，测定方法的最低定量限必须在这一水平内。 null 6. 样品稳定性 对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件下进行稳定性考查。 null7. 方法学质控 在测定血浆或其它生物样品中药物浓度时应进行质量控制： （1）分析方法基本建立后，应由项目负责人提出未知浓度样品管（5～10个），用单盲法具体方法研究者盲）考查其方法的可靠法。 （2）在每批样品测定时应同时制备低、中、高3份质控（标准浓度）管或制备标准曲线。（三）采血时间与方法（三）采血时间与方法 血浆药物浓度测定值是指导设计合理给药方案的重要数据。恰当时间与合适方法采取血样是确保血药浓度真实性的重要保证。一般应注意下述因素。 null1.多次给药时应在达稳态浓度时采血 一般需4～5个半衰期，以便考查与设定的安全有效血药浓度（目标浓度）的符合程度。若改变给药方案，采血时间也应重新等待4～5个半衰期。 null对于毒性大的药物也可考虑在连续给药后2个半衰期采血，根据此次血药浓度可对剂量进行必要的调整，以避免药物中毒。null对于因药酶诱导而改变自身代谢的药物如卡马西平、苯妥英钠等，在改变给药剂量后应等待2～4周再采血，以避免血药浓度出现偏高或偏低的误差。 null2.用于设计给药方案时应按方法不同的要求，在设定的时间采血。 当怀疑病人出现药物中毒时可在任意时间采血。 null3.应考虑对峰谷血药浓度的测定 对于半衰期短的药物如庆大霉素（t1/2=2.5h）等，最好知道峰谷浓度。在给药后不久（例如静脉注射后15分钟）采血一次，以测峰浓度。下次给药前再采血一次，以测谷浓度。以考证血药浓度波动是否在有效无毒范围之内。null对于半衰期长的药物如环孢素（t1/2＝27h）等，最好知道谷浓度。在下次给药前采血一次，以考证血药浓度水平是否在有效浓度之下。 null 4.应准确记录病人给药时间及采血时间，以便对测得结果进行分析与解释。 血样应避免溶血，并应立即送检测部门处理，以免影响测得结果。采血管不可随意代用，如有些药物可被塑料管吸附，影响测得结果的准确性。 五、血药浓度测定方法 五、血药浓度测定方法 治疗药物监测离不开体液药物测定，特别是血药浓度的测定。 血药浓度测定大致有三种方法，即免疫学方法，光谱学方法与色谱学方法。由于光谱学方法的灵敏度低，专一性差，已很少单独使用，常与色谱学方法结合使用。 （一）免疫学方法（一）免疫学方法目前常用的免疫学方法有 荧光偏振免疫分析法（fluorescence polarization immunoassay, FPIA）， 酶多种免疫分析法（enzyme multiplied immunoassay technique, EMIT）。null酶联免疫吸附分析法（enzyme linked immuno-sorbent assay, ELISA）， 荧光免疫分析法（fluroscence immunoassay, FIA） 放射免疫法（radioimmunoassay, RIA）等。null这些方法近年来发展很快，尤其是商品化的自动化仪器的发展（如TDX仪及EMIT仪等）以及各种药物浓度测定免疫试剂盒的问世，大大方便了治疗药物监测工作。 一般说来，目前常规监测的药物品种均可用免疫学方法进行快速、准确的测定。 null免疫学方法的测定原理是利用特异性很高的抗原抗体竞争结合反应。 以荧光偏振免疫分析法为例，该法所提供的试剂盒内含有一定量的荧光素标记的药物即标记抗原（F-Ag）以及一定量的抗体（Ab），它们在试管内混合后形成抗原抗体结合物（F-Ag-Ab），从而改变了标记抗原的荧光偏振度。 null 偏振度的改变程度与F-Ag-Ab的浓度呈正比。若试管内加入血样，其中的药物（抗原Ag）将会与标记抗原F-Ag竞争抗体（Ab），形成Ag-Ab结合物，而使F-Ag-Ab的生成量减少。null 血药浓度越高，Ag-Ab生成越多，而F-Ag-Ab生成越少，因而荧光偏振度的改变越小，即待测血浆样品中药物浓度与其荧光偏振程度呈反比。 该法就是以抗原抗体竞争结合反应，通过测定荧光偏振度的改变而定量药物浓度的。 （二）色谱法（二）色谱法色谱法主要包括 气相色谱法（gas chromatography,GC） 高效液相色谱法（high performance liquid chromatography, HPLC）null在治疗药物监测中主要是应用HPLC法。除少数药物如地高辛、锂盐外，HPLC法几乎可以测定常规监测的所有药物，它不仅能测定原形药，而且还能测定代谢物。null又加上价格相对便宜，所以在治疗药物监测中有很大作用。但该法测定反馈速度较慢，而且生物样品处理相对复杂。表4-4对各种测定方法作了比较。null 药物浓度测定的结果直接关系到治疗药物监测的质量。测定结果不准确会给治疗工作带来混乱，因此，在分析实验室内应建立一套健全、可行的质量控制系统（如对室内试剂、仪器、测定方法、技术操作等进行质量控制），以便使药物浓度测定的结果更加准确、可靠。