null急性心肌梗塞的溶栓治疗急性心肌梗塞的溶栓治疗阜 外 医 院
刘 海 波急性冠状动脉综合症(ACS)发病机制 急性冠状动脉综合症(ACS)发病机制 斑块破裂+血栓形成
ST段抬高者:基础病变常较轻,血栓持续闭塞,“红血栓”
ST段压低者:基础病变常较重,血栓断续闭塞,“白血栓”
AMI治疗历程AMI治疗历程1960s以前 —保守治疗,住院死亡率可高达30%
1960s —CCU 有效治疗心律失常, 住院死亡率约为15%
1980s —冠脉内及随后的静脉溶栓,住院死亡率<10%左右
1990s —直接PTCA及/或支架置入, 住院死亡率5%左右
溶栓治疗的理论基础 溶栓治疗的理论基础 源于2个观察:
1. AMI早期闭塞性血栓的发生高; Dewood (1980):AMI 24小时内冠造IRA闭塞者:<6h为86%;8~12h为68%;12~24h为64%
2. 及时进行再灌注可中止心肌坏死的进程。
大多数AMI患者,冠脉闭塞是由血栓形成于破裂的斑块上所致。应用溶栓剂早期灌注可限制梗死面积,增加左室功能,并减低充血性心衰的发生,从而使急性期及长期死亡率下降。 凝血过程 凝血过程 3个步骤:①因子Ⅹ激活成Ⅹa,②因子Ⅱ(凝血酶原)激活成Ⅱa(凝血酶原),③因子Ⅰ(纤维蛋白原)激活成Ⅰa(纤维蛋白)。
因子Ⅹ的激活通过:
内源性途径(Ⅻ,Ⅺ,Ⅸ,Ⅷ);
外源性途径(Ⅲ,Ⅶ)。
血小板(提供磷脂表明)在两途径中起重要作用 纤溶过程 纤溶过程
激活物(溶栓剂)
↓
纤溶酶原→→ → → → →纤溶酶 ←抑制剂
↓
纤维蛋白(纤维蛋白原)→→降解产物 溶栓剂分类溶栓剂分类按对纤溶酶激活方式分为:
直接: t-PA ,UK , scu-PA , APSAC
间接:SK
按对纤维蛋白的选择性分为:
选择性:t-PA, scu-PA
非选择性:SK,UK, APSAC溶栓剂分代溶栓剂分代第一代:UK,SK
第二代:t-PA, scu-PA
第三代: t-PA突变体等
各种溶栓剂简介(第一代)各种溶栓剂简介(第一代)链激酶(SK)
①由C组β溶血性链球菌产生
②半衰期10-33分钟
③需与纤溶酶原结合后才可激活纤溶酶原(间接激活作用)
④用法:150万U,60分钟静滴
⑤抗原性,过敏反应,低血压
⑥FIB非特异性:血液循环(血浆)及血栓处纤溶酶原
各种溶栓剂简介(第一代)各种溶栓剂简介(第一代)尿激酶(UK)
①肾脏产生,可从尿中提取
②血管内皮细胞可产生u-PA,因而无抗原性
③非特异性纤溶激活剂
④用法:2.2万U/kg,30分钟静滴 第一代溶栓剂第一代溶栓剂第一代溶栓剂是有效的溶栓药 ,但其具有激活循环中纤溶酶原的特性(治疗剂量时)。由于血栓中纤溶酶原与血浆中者处于动态平衡状态,使血栓局部纤溶酶原逐渐耗竭,该现象称为“纤溶酶原窃取(偷窃)”现象,特别在使用SK 时易于发生,可消弱这些溶栓剂的治疗效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可导致耐药及过敏反应。SK非特异性激活补体及缓激肽系统可致低血压。
各种溶栓剂简介(第二代)各种溶栓剂简介(第二代)茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)
①理论上有选择性,临床未证实
②半衰期95分钟,可静推,30毫克一次性
③有抗原性 各种溶栓剂简介(第二代)各种溶栓剂简介(第二代)组织型纤溶酶原激活剂(t-PA, rt-PA)
①人血管内皮合成
②丝氨酸类蛋白酶
③与纤维蛋白结合时活性加强(特异性)
④半衰期短5分钟
⑤加速给药法:100毫克67%头30分钟,33%后60分钟
⑥TUCC给药法:8毫克冲击,42毫克90分钟 各种溶栓剂简介(第二代)各种溶栓剂简介(第二代)单链尿激酶纤溶酶原激活剂(scu-PA)
①1979年人尿中发现,UK前体
②在血浆中无活性
③不被PAI-1抑制
④选择性受剂量影响,最适剂量40-70mg,60分钟IV
⑤剂量大时选择性部分丧失
⑥激活与FIB结合的纤溶酶原,同时于局部激活成UK
⑦r-PA被FIB D片断激活,而scu-PA被E片断激活
⑧两者有协同作用(小剂量各10mg) 第二代溶栓剂第二代溶栓剂t-PA及scu-PA是纤维蛋白的特异性(选择性)溶栓剂,避免了体循环纤溶状态,据认为体循环纤溶状态是导致出血的主要原因。
但t-PA及scu-PA在治疗剂量时仍可产生轻度体循环纤溶状态。
而且t-PA脑出血发生率仍轻度高于链激酶(0.7%对0.55%)
第二代溶栓剂第二代溶栓剂第二代溶栓剂有4个重要的缺点( limitations) :
1. 90’ TIMI 3级只有50%,(15-40%不能早期再灌注)
2. 获此前向血流平均约需45’
3. 10%左右的再堵率(5-25%)
4. 颅内出血并发率0.3-0.7%
溶栓治疗者的死亡率并不降低于未溶栓者的50%以上
研发第三代溶栓剂研发第三代溶栓剂第3代溶栓剂:
研制目的:提高对FIB特异性;延长半衰期;减少出血
主要采用分子生物学及基因工程技术研发t-PA突变体,嵌合体(两种PA有效成分融合)及抗体标靶物 各种溶栓剂简介(第三代)各种溶栓剂简介(第三代)重组纤溶酶原激活剂(r-PA)
①半衰期15分钟
②给药法:静推,1000万U两次,间隔30分钟
③比t-PA更快恢复血流 各种溶栓剂简介(第三代)各种溶栓剂简介(第三代)n-PA
野生型t-PA突变体
抗PAI-1能力比t-PA强
各种溶栓剂简介(第三代)各种溶栓剂简介(第三代)TNK-tPA
改变t-PA分子3个部位而产生的新分子
半衰期是rt-PA的5倍,可静推,30~50毫克一次
纤维蛋白特异性较t-PA高 各种溶栓剂简介(第三代)各种溶栓剂简介(第三代)葡激酶(SAK)
1908年MUCK发现于金黄色葡萄球菌(血块溶解)
SAK与纤溶酶原结合后遇FIB时才具纤溶活性(间接与特异性的基础)
血浆中SAK-纤溶酶原复合物被α2-抗纤溶酶抑制
对富含血小板血栓亦有作用(与SK不同)
亦有抗原性
用法:20mg, 30分钟静滴
各种溶栓剂的特性区别 各种溶栓剂的特性区别 指标:
纤维蛋白的选择性
抗原性
副作用
纤溶酶激活方式
价格
各种溶栓剂的特性区别各种溶栓剂的特性区别纤维蛋白选择性:
+++: TNK-tPA、 葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA)
++: t-PA
+ :r-PA、 scu-PA 、n-PA
-:SK UK APSAC
各种溶栓剂的特性区别各种溶栓剂的特性区别抗原性:SK, 葡激酶, APASC
激活方式:
直接:t-PA家族(rt-PA, TNK-tPA, rPA, nPA), APSAC, UK, scu-PA
间接:SK, 葡激酶,吸血蝠PA
各种溶栓剂的特性各种溶栓剂的特性PAI-1抗性:
Yes: TNK-tPA
No: rt-PA
? : r-PA, scu-PA, nPA, 葡激酶,vb-PA
是否基因改造:
是:rPA ,TNK-tPA, nPA
否:rt-PA(重组), 葡激酶(重组), scu-PA(重组), vb-PA, SK, UK
各种溶栓剂的特性各种溶栓剂的特性副作用:共同点是出血。脑出血: nPA>t-PA>TNK-tPA
再堵
再堵后是否可溶栓,剂量如何?
溶栓剂给药途径 溶栓剂给药途径 冠脉内给药:早年应用,适于SK或UK非选择性溶栓药,可减少剂量
SK:2万U冲击,2~4千U/分,再通后减半维持1小时,总量25~50万U
UK:4万U冲击,8千U/分,再通后减半维持1小时
静脉用药
适于所有纤溶剂
非选择性溶栓药SK或UK引起体循环纤溶现象
纤维蛋白原小于100毫克每分升易出血
溶栓治疗的适应症 溶栓治疗的适应症 ①AMI持续疼痛>30分钟
②心电图:ST段相邻两导联抬高≥0.1mv;新出现左束支阻滞
③症状出现时间:最好<6小时,次之6-12小时。≥12小时依情况定
晚期通畅的益处:①作为形成侧枝的备用血管②电稳定作用③左室应力下降及降低室壁瘤形成④减轻左室重构及扩张
当然再灌注越早越好 溶栓治疗的适应症溶栓治疗的适应症左倾
今后有效的溶栓治疗指症应为:
①非常早期的AMI(<4h-6h)
②年龄<70岁或75岁者
右倾
另外,对以下病人仍未的到充分的溶栓治疗:
1.>75岁者
2.<12h者
3.束支阻滞者(诊断AMI有疑问)
4.高血压或短暂心肺复苏者
目前认为:大多数这类患者可进行溶栓治疗。
溶栓治疗绝对禁忌症 溶栓治疗绝对禁忌症 活动性出血
怀疑夹层A瘤
最近有头部外伤或颅内肿瘤
出血性脑卒中史(原定小于半年)
<2周大手术或创伤
凝血功能障碍
溶栓治疗相对禁忌症 溶栓治疗相对禁忌症 高血压180/110mmHg#
活动性消化性溃疡#
脑血管意外史
正用抗凝治疗
延长CPR#
DM出血性视网膜病
怀孕#
心原性休克?
# 以往为绝对禁忌症溶栓过程中注意事项 溶栓过程中注意事项 争分夺秒,越早越好
迅速询问病史,有无禁忌症
查相关化验,凝血系统,血型
溶栓过程中密切观察症状和体征变化
查心肌酶变化(10小时后2小时一次)
溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效溶栓剂与安慰剂比较:
1994 Lancet,荟萃分析,9个大临床试验
GISSI-1, ISAN, AIMS, ISIS-2,
ASSET, USAM, ISIS-3,EMERAS,
and latue
方法:随机纳入溶栓及安慰剂组
病例数:58600(总)溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效病例特点:
68%有ST段抬高,4%新出现束支阻滞,其余为ST段压低或其它ECG不正常者
62% 6小时内来医院,90%患者<75岁
20% OMI 病史,75%为男性,10%伴DM
4%初始收缩期血压<100mmHg 14%窦速(>100次/分) 溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效结果
1 .从ECG来说前壁ST抬高及束支阻滞者,死亡率降得最低,所有ST抬高者均从溶栓中获益。ST压低者,溶栓后死亡率上升。
2. 越早溶栓获益越大,每延缓1小时, 死亡率增加2%。 >12h溶栓者几乎不获益
3. 年轻者获益更大:按比例死亡率降低, 获益最大的为<55岁者,但绝对死亡率降低获益最大者为55-74岁患者( 病人比例大) 。 >75岁者按比例死亡率降低最少,但其绝对死亡率降低与<55岁者相似。
溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效 4.低血压及心动过速者显著获益(与传统观念不同),因而溶栓治疗实用于这些患者,特别在无急诊PTCA之可能的情况下。
5.有OMI史及DM患者,亦从溶栓中获益。
6.从绝对死亡率降低的角度看 4h内溶栓者 每1000人可多救活约30人。 6h内溶栓者 每1000人可多救活约20人
7.溶栓组每1000人有3.9人发生额外脑卒中,多发生于0-1天,绝大多数为脑出血,在这4个人中, 2例死亡, 1例严重致残,1例不残。年龄大者易发生脑出血
<55岁者,脑出血的增加可以忽略不计
溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效溶栓剂与溶栓剂之间的比较
3个较早临床试验直接对比了不同溶栓剂之间的疗效
GISSI-2研究
方法:20000例患者随机分为t-PA(100mg)组或SK(150万U)组,同时第2次随机分为肝素组(12500U 皮下Bid)或安慰剂组
所有患者接受阿司匹林治疗 36%接受β-阻滞剂
结果:SK与t-PA组的死亡率分别为8.5%及8.9%.
溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效ISIS-3研究:
方法:46000例患者随机分为SK,APSAC 或t-PA组
结果:5周的死亡率分别为10.5%、10.6%及10.3%
出血性脑卒中的发生率t-PA及APSAC组略高于SK组(分别为0.7% 0.6% 及0.3%)
溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效GUSTO-1研究:
唯一证实t-PA治疗后死亡率低于SK 者的试验
41021例患者随机分为4组:①SK组(150万U)+皮下肝素 ②SK+静脉肝素③加速t-PA疗法+静脉肝素④SK+t-PA+静脉肝素
加速t-PA疗法:100mg的2/3剂量在头30分钟内给予,剩余1/3在后1小时给予
溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效结果:
1.t-PA死亡率(30天) 为6.3%,而SK及联合治疗组分别为7.3%及7.0%
2.脑卒中,联合治疗组为1.64%,SK组为1.3% ,t-PA组1.55%
3.亚组分析: 年龄<75岁及前壁心梗者受益最大
4.尽管t-PA组脑卒中的发生率在>75岁的患者中较高,但该组的死亡及非致命性致残脑卒中联合终点仍低于SK组 溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效GUSTO造影亚组(2431例)研究显示:
1.t-PA组IRA通畅率(81%)高于SK组(57%, P=0.001)
2.90’ TIMI 3级血流t-PA组亦明显高于SK组(分别为54%及31%)
溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效而IRA获得早期正常血流率与死亡率有重要关系:
闭塞组死亡率为8.9%
TIMI-2 级血流组为7.4%
TIMI-3级血流组为4.4%,显著低于前2组
其它研究亦证实血流率与死亡率的关系,这就是目前满意的溶栓治疗的目的是追求正常的血流再灌注(TIMI 3级)的原因
溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效第三代溶栓剂与第二代比较:总体来说
TIMI 3级分别为60%和50%
病死率相近
TNK-tPA及r-PA可单剂或双剂注射
TNK-t-PA 脑出血发生率及其它主要出血并发症发生率更低(与t-PA比较)
相反, n-PA(lanoteplase),纤维蛋白特异性稍差(与t-PA比较),脑出血发生率较加速输注t-PA者高。
溶栓再通临床
溶栓再通临床标准
①ST段2小时内或其间每半小时下降50%
②胸痛2小时缓解70%以上
③2小时内出现再灌注心律失常伴低血压
④酶峰提前:CK-MB<14小时;CK<16小时
溶栓再通标准
溶栓再通标准
再通冠造标准
TIMI 0级:无造影剂通过
TIMI 1级:有造影剂通过病变
TIMI 2级:可充盈整根血管,但血流慢
TIMI 3级:可充盈整根血管,血流正常。这才是治疗的目标
心肌组织灌注的概念 再灌注的益处再灌注的益处 ①再灌注后疼痛消失
②急、慢性心衰发生率下降
③增加运动耐量
④更重要的降低急性期及远期死亡率 再灌注损伤的预防 再灌注损伤的预防 ①抗自由基,动物试验有效,临床无效;
②抗炎,正在研究之中。
无再流(低再流):微血栓及缺血-再灌注损伤
再灌注的严格定义:开始治疗后90分钟及症状开始后12小时恢复正常的冠脉血流(TIMI 3级)
4-6小时内:溶栓效果好,栓子短而易碎(Fragile)
8-12小时或更长者:栓子变长及““机化”(Organized), 溶栓效果差 溶栓治疗副作用溶栓治疗副作用溶栓的最大副作用(危险)是出血(约2%-5%),但更大的危险是溶栓失败(约35%-55%)
多个研究表明,越有效的溶栓剂,出血并发症亦越多
颅内出血的发生率:SK:0.1-0.4%, tPA家族:0.6-1.2%,2-3倍于前者
易出血影响因素:年龄、剂型、女性、消瘦 溶栓治疗的辅助治疗溶栓治疗的辅助治疗辅助治疗的目的:加速溶栓,克服溶栓抵抗及防止再堵。特别是后者。
再堵的原因:血管痉挛、血小板聚集、凝块结合的凝血酶,部分溶解的凝块,和破裂斑块的致血栓活性,严重残余狭窄,高剪切力,溶栓剂的促凝及激活血小板活性。溶栓后破裂斑块暴露,露出的自由凝血酶产生更多的凝血酶刺激血小板聚集,分泌血管收缩物及PAI-1对抗溶栓
溶栓剂激活上述过程→再堵
溶栓治疗的辅助治疗溶栓治疗的辅助治疗因此,溶栓过程中,抗血小板和抗凝是必要的辅助手段
① 阿司匹林已
有效
②而肝素效果尚有争议—增加出血并发症
③凝血酶直接抑制剂并不比普通肝素有效(可能再通率增加,但出血率亦增加)
④低分子肝素正在研究当中,亦有争议,II期临床证实其比普通肝素再通率高,再堵率低,正待III期证实,
溶栓治疗的辅助治疗溶栓治疗的辅助治疗GPb/IIIa受体抑制剂:再通率高,但出血并发症高
目前临床证据表明,GPIIb/IIIa拮抗剂(Reopro)+半量溶栓剂(rt-PA,rPA)不仅增加再通率而且改善组织灌注,并且易化介入治疗。2个大型临床试验(3期)正在验证其有效性和安全性(GUSTO-IV AMI and ASSENT-3) 溶栓治疗的局限性溶栓治疗的局限性尽管溶栓治疗已有较大进展,但充分而满意的再灌注率,即使用最好的药物,90分钟内TIMI 3级血流者不超过60%,而颅内出血发生率在1%左右,严重出血并发症在5%左右 与溶栓有关的介入治疗的概念
与溶栓有关的介入治疗的概念
直接PCI (Primnry PCI): 不进行溶栓而直接PCI
补救性PCI (rescue PCI ): 溶栓失败者紧急行PCI, 前壁梗死可能更有益,对无症状下壁AMI者可能无益。
即刻PCI:溶栓成功后立即对严重残余狭窄行PCI,目前
显示无益处
延迟PCI:溶栓后2-7天对具有残余狭窄病变进行的PCI, 安全,可改善左室功能,对仍有缺血证据或多支病变者可能更有益。 与溶栓有关的介入治疗的概念与溶栓有关的介入治疗的概念上述2、3条的不利结果可能源于90分钟再通判断标准,若为30-60 分钟判断可能有益,另外新的技术(支架)或用药(GPIIb/IIIa受体拮抗剂)并未与保守治疗对比过,
溶栓后3级血流者立即PTCA无益,但TIMI 2级以下者可能有益
与溶栓有关的介入治疗的概念与溶栓有关的介入治疗的概念挽救性PTCA:
①8h内(症状发作后)者可能有益
②若挽救性PTCA不成功,则预后差
③SK溶栓后的PTCA过程中不应用常规肝素量, 不然严重出血增加
另一潜在的错误可能是直接PTCA/支架后还用溶栓治疗者,(并不增加开通率,而且出血并发症增加:心肌出血,心包填塞)
与溶栓有关的介入治疗的概念与溶栓有关的介入治疗的概念门-球囊(door-balloon)时间比胸痛-球囊(pain-balloon)时间重要
如果门-球囊时间>2h,则介入治疗的优越性尽失
早期易化PCI的概念: 在运送至导管室之前先用GPIIb/IIIa拮抗剂(Reopro)及(或)半量溶栓剂(rt-PA,rPA)预备治疗。