22钙通道阻断药

null 钙通道阻断药 　 汤 勇 波 tangyb@mail.sysu.edu.cn 020-87330554Department of Pharmacology ZhongShan Medical college Sun Yat-sen University 钙通道阻断药 Calcium channel blockers钙通道阻断药/剂；钙阻断药/剂；钙流阻断药； 钙通道拮抗药;钙拮抗药 Calcium channel blockers, Calcium entry blockers； Calcium channel antagonists； 钙通道阻断药/剂；钙阻断药/剂；钙流阻断药； 钙通道拮抗药;钙拮抗药 Calcium channel blockers, Calcium entry blockers； Calcium channel antagonists； 钙通道阻滞药术语(Term)和概念定义: 是一类能选择性地阻止钙经过电压依赖性的钙通道流入细胞内, 降低细胞内钙浓度的药物。一、钙通道的类型 一、钙通道的类型 电压门控性钙通道(Voltage dependent calcium channel; VDCC) 配/受体操作性钙通道(Ligand/Receptor- operated calcium channel ) 钙池操作性钙通道(Store operated calcium channel) null 细胞内 Ca2+浓度的调节 Ca2+ 参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳定中，起极为重要的作用。nullVDCC的分子结构和功能亚基null6种亚型：L、 T、 N、 P、 Q、 R 型。 心血管系统主要是 L 和 T 型，以L型最重要，是影响 心脏兴奋收缩耦联及血管收缩的关键环节，又称 二氢吡啶类药(DHPs)敏感的钙通道. Long time -10mV激活,持续时间长,参与 兴奋收缩耦联 Transient -70mV激活,持续时间短,参与窦 房结的自律活动 Non-L or T 分布在神经组织VDCC的类型nullCa2+Ca2+Ca2+VDCC的三种状态 静息态 激活态 失活态细胞内细胞内细胞内null （一）、选择性钙拮抗剂： 1、苯烷胺类（维拉帕米） 2、二氢吡啶类（硝苯地平、尼莫地平, ···· dipine ） 3 、地尔硫卓类（地尔硫卓） （二）、非选择性钙拮抗剂： 1、氟桂嗪类 2、普尼拉明类 3、其他类（哌克昔明） CCB的分类CCB的结合方式和作用特点CCB的结合方式和作用特点电压依赖性: CCB对钙通道的阻滞作用受电压影响,与细胞膜 除极程度呈正比, 现为膜极化程度↑,阻滞作用↑ 频率依赖性:苯烷胺类和地尔硫卓类药物作用开放状态的的钙通道,钙通道单位时间内开放的次数越多,药物进入越多,作用越强….NifVerDilnull【 CCB药理作用与机制】 (一) 对心脏的作用 1.负性肌力：Ca2+内流↓“兴奋-收缩脱耦联”心 肌收缩力↓,血管扩张耗氧量↓ 维拉帕米（4）＞ 地尔硫卓（2）＞硝苯地平（1） 2.负性频率和负性传导： Ca2+内流↓4相自发除极速率↓窦房结自律↓ 0相除极↓房室结传导速度↓心率↓ 维拉帕米，地尔硫卓（5）＞ 硝苯地平（0～1）心室肌细胞AP的形成心室肌细胞AP的形成窦房结和房室结细胞(自律细胞)SA 结细胞膜电位 (mV)0 -50200 msec4相 Ca2+ 通道 If or 起搏电流0相 Ca2+ 通道K+ 通道窦房结和房室结细胞(自律细胞)null（二）对平滑肌的作用： 1. 松弛血管平滑肌： 特点： 扩小Ａ＞Ｖ→外周阻力↓→后负荷↓; 对痉挛性收缩血管作用更强； 对冠脉较敏感，脑血管亦敏感； 2. 松弛其他平滑肌: 支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌。钙通道阻滞药null三种钙通道阻滞药心血管效应比较表 效 应 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓 负性肌力作用 1 4 2 负性频率作用 1 5 5 负性传导作用 0 5 4 舒张血管作用 5 4 30--5 指作用强度由弱到强的程度null(三)抗动脉粥样硬化作用 ①↓钙超载所致动脉壁损伤； ②↓平滑肌增殖和A基质蛋白合成，↑血管壁顺应性 ③↓脂质过氧化，保护内皮细胞； ④ nif使胞内cAMP↑→溶酶体酶和胆固醇水解活性↑→↑A壁脂蛋白代谢→细胞内胆固醇↓。钙通道阻滞药null(四) 改善组织血流的作用 1.↑红细胞的变形能力，↓血液粘滞度 2.抑制血小板聚集 抑制血小板激活过程 血小板Ca2+内流↓↓血小板聚集与活性产物合成释放；促进膜磷脂合成，稳定血小板膜 （五）对肾功能的影响 　 扩张入球和出球小动脉排钠利尿　　钙通道阻滞药三、临床应用三、临床应用1.心绞痛 对各型均有不同程度疗效。 ① Variant Angina :休息时发作,冠脉痉挛,硝苯地平最佳 ② Exertional Angina :劳累时发作，血液供不应求。dil及ver →↓频率、肌力→心率、收缩力↓→耗氧量↓,舒张血管→冠脉流量↑ ③ Unstable Angina :较严重，昼夜发作， dil及ver较好，nif（单用使心肌缺血↑）宜与β受体阻断剂合用． CCB【临床应用】【临床应用】2.高血压 轻、中、重度及高血压危象。 3.心律失常 维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致心律失常有良好作用。Nif可致反射性心率↑，故不用。 4.心肌梗死，基础和临床研究不一致 5 脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等显著舒张脑血管，↑脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛。 5 外周血管疾病 外周血管痉挛性疾病、动脉粥样硬化、支气管哮喘、偏头痛等。 钙通道阻滞药体内过程和不良反应体内过程和不良反应【体内过程】 高脂溶性， 可口服，但是首关消除明显，生物利用度不高 血浆结合率高80％ 由肝脏代谢，肾排泄 【不良反应】头晕，头痛，面部潮红，脚踝水肿， 过量会导致心力衰竭，verapamil,diltiazem 可 导致心律失常 Wolff-Parkinson-White综合症，钙通道阻滞药VerapamilVerapamilPhenylalkylamines 类药物 【药理作用】： 心脏：对sinus ；降低窦房结的自律性→减少 冲动→心率减慢 对AV nodes：抑制慢反应细胞的动作电位速率→传导↓ 血管：舒张冠状动脉，增加缺血心脏冠状动脉流量和冠状动脉 侧支循环。 舒张外周血管，降低血压。其扩血管作用较二氢吡啶类 弱，降压作用所引起的反射性交感神经兴奋也较弱。 【体内过程】 口服吸收完全，但是首关消除明显，生物利用度10-20%，静脉给药5min血压↓ 钙通道阻滞药VerapamilVerapamil【临床应用】 (1) 室上性心动过速（首选药） (2) 心房扑动及心房颤动 (3) 劳累型心绞痛及变异型心绞痛 (4) 轻、中、重度高血压 (5) 肥厚型心肌病 null【不良反应】 常见便秘。头痛、面红、眩晕及瘙痒等少见。 静脉注射可能出现低血压，其次为房室传导障碍，尤其在窦房结及房室结功能不良患者。严重者可致室性停搏。 病窦综合征、房室传导障碍、心动过缓、洋地黄中毒、低血压、心力衰竭、孕妇等禁用。【药物相互作用】 与β受体阻断药合用时，易致心动过缓甚至室性停博。 可减少digoxin、quinidine和cyclosporine清除率，增加后者毒性。 Phenobarbital 能加速verapamil 代谢，降低其疗效。 Verapamilnull硝苯地平（nifedipine； 硝苯吡啶、心痛定 ） 二氢吡啶类【药理作用】 1. 对血管的作用 扩血管作用较其心脏抑制作用强10倍。 选择性扩张阻力血管，对高血压患者血压降低更显著。 明显扩张冠状血管，解除冠状动脉痉挛，增加冠脉血流量。 2. 对心脏的作用 对离体心脏有轻度负性肌力作用，对房室结抑制较弱。 全身给药时，扩血管→交感↑→收缩力↑抵消（硝苯地平） null【体内过程】 舌下给药吸收 > 90%，口服吸收率40%~70%。 血浆蛋白结合率>90%。舌下含服3 min或口服20 min后出现抗高血压作用，持续 8 ~ 12 h。主要经肝药酶代谢，代谢产物无药理活性。主要经肾脏排泄。【临床应用】 (1) 抗高血压 不同程度高血压 (2) 抗心绞痛 变异型心绞痛首选 (3) 抗心力衰竭 心肌缺血或高血压引起的急性左心衰竭 (4) 治疗雷诺综合征 (5) 其他 肺动脉高压nifedipinenull【药物相互作用】 与血浆蛋白结合率高的phenytoin、quinidine、digitoxin、coumarin合用，可竞争性抑制，使药物作用和毒性增加。 Propranolol 可增加nifedipine的生物利用度，diltiazem可提高其血浆水平，cimetidine则抑制其肝代谢，合用时均可使nifedipine扩血管作用增强，毒性增加。 【不良反应】 扩张血管所引起(头痛、低血压、肢端麻木、面部潮红、下肢水肿、眩晕等)。低血压、肥厚型梗阻性心肌病及严重动脉缩窄者禁用。心力衰竭、不稳定型心绞痛发作者慎用。Nifedipine/ Felodipine/ nicardipine/ nitrendiine/ nimodipine/ Amlodipine/ pranidipinenifedipinenull地尔硫（diltiazem，硫氮酮）【药理作用】 与verapamil类似，抑制房室结传导并延长其不应期，其直接减慢心率的作用较强，对病窦综合征心率有明显抑制作用。 负性肌力作用弱于verapamil。 舒张大冠状动脉及侧支循环，增加侧支循环血流量。 舒张外周血管，降低血压。diltiazemnull【体内过程】 生物利用度45%，给药后30min血药浓达高峰。在肝脏代谢去乙酰地尔硫 ，有一定活性。【临床应用】 (1) 抗高血压：轻、中度高血压 (2) 抗心绞痛：劳累型、变异型心绞痛 对S-T间期改变的心绞痛患者有保护作用。对心电图无Q波的心肌梗死，能明显减少心脏事件的发生。 (3) 抗心律失常：室上性心动过速、房颤和房扑 (4) 治疗肥厚型心肌病diltiazemnullCalcium Channel Blockers Amlodipine (Amvaz, Norvasc 络活喜 ) Oral 2.5, 5, 10 mg tablets Diltiazem (generic, Cardizem) Oral: 30, 60, 90, 120 mg tablets (unlabeled in hypertension) Oral sustained-release (Cardizem CD, Cardizem SR, Dilacor XL): 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 420 mg capsules Felodipine (Plendil) Oral extended-release: 2.5, 5, 10 mg tablets Isradipine (DynaCirc) Oral: 2.5, 5 mg capsules; 5, 10 mg controlled-release tablets Nicardipine (generic, Cardene) Oral: 20, 30 mg capsulesOral sustained-release (Cardene SR): 30, 45, 60 mg capsules Parenteral (Cardene I.V.): 2.5 mg/mL for injection Nisoldipine (Sular) Oral extended-release: 10, 20, 30, 40 mg tablets Nifedipine (generic, Adalat, Procardia) Oral: 10, 20 mg capsules (unlabeled in hypertension) Oral extended-release (Adalat CC®拜新同 , Procardia-XL): 30, 60, 90 mg tablets Verapamil (generic, Calan, Isoptin)Oral: 40, 80, 120 mg tablets Oral sustained-release (generic, Calan SR, Verelan): 120, 180, 240 mg tablets; 100, 120, 180, 200, 240, 300, 360 mg capsules Parenteral: 2.5 mg/mL for injection null 哌嗪衍生物，脂溶性高，能通过血脑屏障，对脑血管选择性舒张作用，防治缺血缺氧后Ca2+的蓄积，保护大脑功能。 用于偏头痛、眩晕、癫痫、间歇性跛行、脑动脉硬化、脑卒中、老年性痴呆症治疗。 不良反应较少。有嗜睡、头痛、胃痛、口干等。高剂量有负性频率及负性肌力作用。较严重为抑郁症及锥体外系症状，停药后可恢复。氟桂利嗪 （flunarizine）非选择性钙拮抗剂null 对心脏选择性作用明显高于周围血管平滑肌。阻滞胞膜钙通道同时，亦可阻滞细胞膜钠通道，具有抑制窦房结及房室结功能的作用。负性肌力作用较弱。 用于心绞痛、心肌梗死、室性期前收缩、室性心动过速等。 不良反应有食欲不振、乏力、皮疹等。普尼拉明 （prenylamine，心可定）非选择性钙拮抗剂null 阻滞 Ca2+ 内流及舒张冠状动脉的作用均较弱，基本无负性肌力作用。 主要用于防治稳定型心绞痛。 不良反应主要为肝功能损害及周围神经损害。用药期间应经常复查肝功能，注意周围神经受损引起的痛、触觉异常等。哌克昔林 （perhexiline，心舒宁）非选择性钙拮抗剂nullReferences null