药物代谢（20071004-XS）

1 第五章 药物代谢 药物代谢和失活 药物代谢是指药物在体内经历的化学变 化，一般是经一些酶促化学反应，生成比 原药具有较大的极性和水溶性的产物，或 和与一些内源性物（如葡萄糖醛酸，谷胱 甘肽）结合而促进排泄速率。 药物代谢研究的意义 药物代谢对于药物活性、副作用、毒性、 给药计量、给药方式、药物的作用时间、 以及药物的相互作用等有很大的影响，对 合理用药有关键的指导意义，也是新药研 究和开发中必须考虑的重要因素。 5的原则 多数口服有效的药物，相对分子量低于 500，lgP < 5, 具有不多于5个氢键供体和 10个氢键受体基团。 N N N NN HN HO Cl CH3 C22H23ClN6O Mass: 422.16 N O N H HN N N H O O OHOMeNHMe O H2N C33H45N7O6 Mass: 635.34 血－脑屏障 • 向大脑供血的毛细血管壁由排列特别紧密 的细胞构成，细胞间没有空隙，并且毛细 血管的外部被一层脂肪覆盖。因此进入大 脑的药物需要较高的脂溶性，才能穿过脂 肪层和毛细血管的细胞膜。 2 胎盘屏障将母亲的血液和胎儿分开，但母 亲的血液为胎儿提供营养物质和运走废物。 脂溶性的药物最容易通过此屏障。化学药 物，如乙醇、烟碱或可卡因等均能够进入 胎儿的供血系统。 胎盘屏障 一、官能团化反应（I相代谢） 通常包括将极性的基团引入药物中，或者对现有 的基团进行增加极性的修饰。氧化反应在I相代谢 中特别重要，这些反应主要由肝脏中的P450氧化 酶系所催化。 RH + NADPH + H+ + O2 ROH+ NADP+ + H2O P450 氧化反应 1. 芳烃氧化反应 R R R O OH R OH OH R M OH MH H2OP450 NH NHC2H5 O O O NH NHC2H5 O O O HO 苯巴比妥 引入羟基，得相应的酚类，优先发生在芳环的对位。 N H N O C l N H N O Cl O H 地西泮 COOH S N Me Me O O 丙磺舒 苯环羟基化 N N N H N SH N N N H N SH HO OH 巯基嘌呤 苯并芘的氧化 O HO OH HO OH HO NH NH N N N O 糖核 苯并芘 3 2. 烯烃和炔烃的氧化 O NH2 O NH2 O NH2 O HO OH 卡马西平 R R O N Porphyrin C O R H R COOH NH R O Preotein H2O Protein-NH2 端基碳进攻 非端基碳进攻 3. 侧链脂烃基羟基化 O NH2 O NH2 O O O NH2 O NH2 O O OH 甲丙胺酯 S HN H N O Bu O O CH3 S HN H N O Bu O O CH2OH S HN H N O Bu O O COOH 甲苯磺丁脲 4. 脂环的氧化 S N H N H OO O CH3 O S N H N H OO O CH3 O OH 醋磺己脲 5. 胺的氧化 • 氧化N－去烃基 N R R C H N R R C OH NH R R O+ 丙咪嗪 地昔帕明 N N N N Me Me N Me CH2OH N H Me • 伯胺氧化脱氨基 CH3 NH2 CH3 O 苯丙胺 6. O 、S －去烃基作用 O O N OH HO O N OH 可待因 吗啡 CH3CH2OH ⎯→ CH3CHO ⎯→ CH3COOH 7. 醇脱氢（氧化） 4 还原反应 还原也是生物体内重要的生物转化过程，在肝内存在 许多酶，可以还原醛，酮、硝基、偶氮、碳碳双键等。 1. 醛酮还原成醇 Cl3CCH(OH)2⎯→ Cl3CCH2OH S N H N H OO O CH3 O S N H N H OO O CH3 HO H (S) 醋磺己脲 3. 偶氮还原断裂 H2N N N SO2NH2 NH2 H2N NH2 H2N SO2NH2 NH2 百浪多息 磺胺 H N O2N Cl OH OH O Cl H N H2N Cl OH OH O Cl 氯霉素 2. 硝基还原成氨基 酯和酰胺在酶催化下水解，产生水溶性的羧酸、 醇和氨。 H2N COOCH2CH2N(C2H5)2 H2N COOH HOCH2CH2N(C2H5)2 普鲁卡因 N S H N O CH3 CH3 COOH R O 青霉素类 N S H2N O CH3 CH3 COOH RCH2COOH 水解反应 二、结合反应（II相代谢） • II相代谢是将药物或经I相代谢生成的代谢 产物，在酶催化下与特定的内源性极性分 子（甘氨酸、谷氨酰胺、葡萄糖醛酸和硫 酸等）连接起来，形成水溶性分子。 1.葡萄糖醛酸轭合 能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合，成 O-、N-、S-苷键 O COOH OH OH OH OH O COOH OH OH OH O P O O O P O O O O N HN O O H OH H OH H O COOH OH OH OH XRHXR UDP-Glu 转移酶 葡糖醛酸（Glu） 尿苷－二磷酸－葡糖醛酸 (UDP-Glu) NH2 OH O O NH2 O NH2 O O OH O NH2 O NH2 O O Glu-O NH2 O O Glu 5 N CH3 O Cl OH O H3CO N CH3 O Cl O O H3CO Glu NH2 H2NO2S H N Glu H2NO2S 吲哚美辛 磺胺 2.硫酸轭合 C O NHCH3HO C O NHCH3OSHO O O S O NHRH2N O S O NHRHO3SHN O 含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个重要的代 谢途经： 3.乙酰化 芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合，一般药物经 N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物。 S N H N H O O N N OS N H H2N O O N N 磺胺嘧啶 H NHO HO OH H NO HO OH 在甲基化转移酶催化下进行，对一些儿茶酚胺的灭活 代谢起着重大的作用，其它含N、O、S的基团都能进 行 4. 甲基化 5.氨基酸结合 甘氨酸轭合 H N O O NH2 OH O H N O COOH HO H N N H OH O NH2 O SH O O 水解 苯乙酰脲 6.谷胱甘肽或巯基尿酸结合 H N OH O SH O 谷胱甘肽 巯基尿酸 对乙酰氨基酚的代谢 OH N H H3C O O N H H3C O O NH3C O OSO3H N H H3C O Glu O NH3C O O NH3C O Protein SG SG 乙酰对苯醌亚胺 对－乙酰氨基酚 与谷胱甘肽结合 与葡糖醛酸结合 与硫酸结合 与肝脏蛋白的结合 6 三. 药物代谢的影响因素及在 新药研究开发中的应用 1. 药物代谢的影响因素 (1) 种属差异性 不同的动物由于体内酶系的差异，对一种药物 的代谢途径以及速度会产生较大的差异。 O O OEt OO O HO OH O O OEt OO O HO OH O O OH OO O HO OH HO 双香豆素乙酯 人 兔 （2）个体差异性 即使在人体内，不同的种族、性别、个体 的疾病状态等都影响药物的代谢。 地昔帕明 N S N Me Me ClN N H Me 氯丙嗪 （3）年龄的差异 幼儿体内的酶系统发育不全，因此对药物 的代谢能力要显著低于成年人。 老年人体内的酶活性一般教年轻人弱，因 此在用药上也需要加以特别的考虑。 （4）药物间的相互作用 两种药物在同时使用时，可能产生有益或 有害的相互作用。 （5）药物的对映异构体的代谢差异 O O CH3 CH3 Ph O * O O CH3 CH3 Ph O * O O CH3 CH3 Ph O * O O CH3 CH3 Ph O *HO HO OH O O CH3 CH3 Ph OH * * warfarin 6-hydroxy-warfarin 7-hydroxy-warfarin 8-hydroxy-warfarin oxidation reduction warfarinol R－对映体主要形成 6-羟基化（60%）和还原（40％）产物 S－对映体主要形成7-羟基化产物（90%） 华法林对映体的体内代谢产物 2. 药物代谢在新药研究中的应用 1. 利用药物的活性代谢物发现新药 2. 前药和软药的设计 7 3. 增加或降低药物的代谢稳定性 O HO CH3 OH O OH O HO CH3 OH O H3C OH 16 15 前列地尔 米索前列醇 N N CF3 Cl SO2NH2 N N CF3 Me SO2NH2 Celecoxib 塞利昔布 4. 药物结构与代谢的关系研究 (Structure-Metabolism Relationships,SMR) （1）在新药物研究的早期进行代谢性质的评估 （2）计算机辅助定量方法 本章思考 • 什么是“5”的原则？它的科学基础是什么？ • 什么是血脑屏障和胎盘屏障？对相关药物的设 计有什么样的影响？ • 药物代谢分为几个阶段？每一阶段的意义？ • 药物的氧化、还原和水解代谢的主要途径？ • 药物发生II相代谢的主要途径？ NO O Me Ph Me NH2 COOHO Ph Me H N N H H N N H H2N N H H N NH2 1 2 • 解释下列药物的代谢过程，每一步骤中涉及的酶是什么？ • 化合物1（diethylhomospermine)用于治疗HIV病毒引起的腹泻，然而其 代谢产物2能够在组织中蓄积，造成慢性中毒。 （1）如果希望避免代谢引起的毒性，如何修饰1的结构 ？ （2）如果希望加快1的排泄速度，如何修饰1的结构 ？ 第五章 药物代谢 药物代谢和失活 药物代谢研究的意义 5的原则 血－脑屏障 一、官能团化反应（I相代谢） 苯并芘的氧化 二、结合反应（II相代谢） 对乙酰氨基酚的代谢 三. 药物代谢的影响因素及在�新药研究开发中的应用 （5）药物的对映异构体的代谢差异 2. 药物代谢在新药研究中的应用 3. 增加或降低药物的代谢稳定性� 本章思考题