人类性别决定的研究现状

现代预防医学2008年第 35卷第 2O期 Modern Prevenli~e Medicine，2008．Vo1．35．NO．20 400"7 文章编号 ：1003—8507(2008)20—4007—03 中图分 类号 ：R34 文献标识 码 ：A 人类性别决定的研究现状 钱晨 ．蔡薇 【健康与社会行为】 摘要：人类性别的决定和分化是 由SRY基因主导，多基因协调 ，并在相关激素的参与下实现的。在胚胎发育过程 中任何一个环节出现异常都可能严重影响性别的决定和分化。本文总结了近年来性别决定相关基因的研究成果，将对几 种主要基因作 一阐述 。 关键词 ：人类性别决定 ；性分化；基因 性别决定和分化是个体正常生存 和发育 的必要 一环。染色 体尤其是性染 色体 的完整性是性别决定 的基础 ，并协 同其 他基 因和激素共同指导着性器官的发育和成熟，最终形成睾丸或卵巢。 性别决定包括两方面 内容 ：第一 为性腺 的决定 和发育 ，称 为初级性 别决定 ：第二为附属性器 官 、特征及性行 为的建立 ， 称为次级性别决定 。前者受到多种基 因的凋节 ，占有优先 和主 导地位，后者的建立主要来 自性腺产生激素的诱导和调节作用 。 1 性别决定 的调控 近 2O年来 ，许多决定性 别的相关基因相继 被发现 ，如编 码转录因子的基因 SRY、SOX3、SOX9、DMRT1、DMR3"2、G ATA：4、DAX1、SF1、WT1及 编码 细胞信 号 分子的基 闪 AMH、 WNT4．、WNT7、DHH等 。研究这些 基因及其转 录的蛋 白与遗 传性状型问的关 系，可 以逐步发现性别决定的本质 。 1．1 转录因子编码基 因 1．1．1 性柒色体基 因调 控 ：SRY基 固 SRY (Sex—determining region Y)在人类 性别决 定中起着 关键作 用 能启 动睾 丸分 化 ，对睾丸发育负调 起抑制作用。大量临床案例显示 XY男 性性逆转的患者其性染色体上的 SRY基因发生 了突变。 SRY基 因定位于 Ypl1．23： ，是启动精 巢发育的关键基 因， 控制胚胎 向雄 性方 向发育 。SRY基 因编码的 SRY蛋 白含有 核 定位序列 ，如果这段 序列突变 ，将 发育为异常的性器官 ]，说 明 SRY蛋白 的定 位序列 对于其 功能 的正 常发挥 有重 要意 义 SRY 蛋 白是 一 种 DNA结 合 蛋 白 。功 能之 一 是 与 MIS基 因 (mulerlla inhibiting substance．MIS)启 动 子 区 域 结 合 ， 调 控 MIS基因表达 ，产生 MIS蛋 白诱导苗勒 氏管退化 ．使性腺 向睾 丸分化 ，决定男性性别，如果 MIS基网变异或表达异 常．未 分 化性腺将发育成卵巢 。 有实验表明 SRY蛋白的 HMG盒发生 突变 (如 HMG盒关 键氮基酸苯丙 氨酸变为亮氨酸 )，与核心序列 为 AACAAAG 的 DNA序列不能结合 或结合能力很 弱 ，SRY便会失 去对睾 丸其 他形成相关基 因的调控作用 ，无法启动 46，XY核型发育 男性 化，导致女性表型 。。这些研究结果说明了SRY基 功能的正 常发挥是男性性器官正常发育的重要前提 。 对于缺乏 SRY基 因的 XY男性 患者 ，可能存在 常染 色体 上的基 因突变 ，诱导男性生殖器官发育 另外一些核型为 46． 作者简介 ：钱晨 (1983一)，男，在读研究牛 ，研究方 向：职业中毒 作者单位 ：1．四川大学华西公共卫生学院 ．成都 ．610041 2．四川火学 华西临床医学 院 XX的男 性出现 如隐睾 ，阴茎 小等异 常 ，SRY基因 阴性 ， 有 以下两种 可能 ： (1)一些 46，XX男 性患者 可能为隐 匿性 的 46．XX／46．XY嵌合体或其他类型嵌合体。而通常的检查 手段主要是血细胞．故不能排除患者其他组织中如睾丸组织存 在 46，XY细胞 。 (2)性别决 定和分化并不完 全由 SRY基因 决定 ，越 来越多的实验证明可能有位于常染 色体 和 X性染 色 体上的基 因参与性别表型的调控 。 因此，性别的决定可能是以SRY基 为主导，一系列基 因参与协 调表达的调控模式 。 1．1-2 常染色体基 因调控 1．1．2．1 S0X 9基因 S0X9(SRY—related HMG box 9．SOX9) 基因在性别决定中也具有重要作用l8]，突变时可表现骨 畸形 综 合征的症状，有 75％的患者伴 XY女性性反转。 人类的SOX9基因位于 17q24．3一q25．1区域内，编码的蛋 白包含一 个 HMG box，与 SRY有 71％的 同源性 。 体内外实验证 明 SOX9蛋 白是一种转 录激 活子 ，可 以激活 Ⅱ型胶原 基因和抗苗勒管 激素基 因 9l。SOX9蛋 白包 含许多磷 酸化位点 ，参与调节 SOX9结 合 DNA，核 运输 及转 录激活 等 作用 。为 发挥转 录因子 的作_}{j，SOX9必须被运送到核 内以结 合靶 基因 。SOX9的突变可 以涉及整个开放 阅读框。Huang． Wang等报道有 1例 SRY (一)的 XX男性 反转 患者 ，其 核型为 46，XX，dup (17q23．1～q24．3)，FISH实验 证 明 SOX9基 因出 现 了重 复拷贝⋯ ．说 明 SRY基 因缺失 时 ．扩 增 的 SOX9基 因 可以启动睾丸分化。 1．1．2-2 WT1基 因 Wilm’S tumor gene 1(WT1)的 突变可 以 引起 多种 与肾脏 和性 腺发 育有关 的人类疾 病 ，如 Wilm’S瘤 、 Frasier综 合征、De—nys—Drash综合 征 (简称 DDS)等。其 中 Frasier综合征表现 为双侧性腺发育不 良和 肾脏疾病 ，常导致索 状性腺形成 。 1基因定位于 1lp13，在哺乳动物 中，WT1基因通过选 择性 剪切 及不同 的起 始翻译位 点 ，能产生 24种蛋 白异 构型 Matsuzawa—Watanabe等m 将 WT1连接到 一个包 含 SRY结合位 点 的启 动子 上 ，发现 WT1能 与 SRY协 同作 用 ，激 活转 录 。 WT1能编码 含锌 指结构 的转录 子 ，后 者 与 DNA序 列结合 ． 通过 wT1 mRNA的不同变异体可产生多种蛋白异构体 ．其中 一 种与 SF1形成异 二聚体 ，刺激 MIS表达增 加 ，突变 的 WT1 将导致男性 永久性苗勒管症。在人类 ，该基因表达于未分化的 生殖嵴和睾丸 分化的性索 ，推测该 基闽可能在性腺早期发育和 向警丸分 化时 发挥一定作用 j 、 1．1 2．3 SFI基 因 SF1(steroidogenic factor 1，SF1)基 冈作 4008 现代预防医学 2008年第35卷笫20期 Modern Preventive Medicine ， 2008．Vo1．35．NO．20 为孤核激素受体家族的成员，参 与类冈醇生成 ，生殖及 男性性 别分化过程 中多种基 的转 录调 1 作用 14： SF1基 冈定 位于 9q33。它 包 含两 个 锌 指基 宁 ，调 ．}_字=与 DNA的结合 。睾丸的支持细胞和问质细胞均t 以表达 SF1 蛋 白：SF1发生变异常出现 肾上腺发育不 良和性腺发育障碍 1．1．2．4 DAX1基因 DAX1是一 个抗睾丸 阁子 ，其表 达_¨『能 早于 SRY，它通过抑 制 SF1和 WT1住性 别分化中的协同f{I川 ． 从而阻止双向分化潜能 的生殖嵴 向男性分化 一 研究发觇 DAX1 通过破坏 WT1的功 能遏 制 SRY的表达 ，并通过核受体共抑制 物来抑制 SF1的转录激活功能m ：人类诱导睾丸分化前后观察 到 DAX1低 水平 表达 ，在 支持 细胞 出现后 的性 素表 达 明显 DAX一1与 SRY相互抑制 ，双倍量 DAX一1可引起 XY患者性反 转 。 1．1．2．5 DMRT基因 DMRT基因族位于常染色体 9p内侧 ．去 除后引起性 分化异常 ，它 与 MAB一3和 DSX 同源。。’一研究证 实 这些基因仅在生殖嵴上出现。 1．2 信号分子编 码基 因 1_2_l AMH基 因 AMH 由睾丸支持细胞分泌 ，导致茼勒管 的 退 化 ，从 而使 男 性 生 殖管 道 得 以 分化 ：在 支持 细 胞 系 中 ． AMH基因的表达受到SOX9直接调控 。 显示 ，SOX9结 合 在 AMH邻近启 动子的 SOX洋 位点 ，连 劂 SF1和 Ⅵ1I1j一 起直 接激活 AMH 的表达。AMI{基囚突变将导致永久性茁勒管综合 征 。 1．2_2 Wnt一4 Wnt一4是 wnt家族成员中最重要的性别决定 基 ． 其编码 的蛋 白可 以控制女性 发育和阻止睾丸的形成 。 Wnt一4在中 肾表达 并参与性腺 发育 ，在睾丸 中与 SRY共 同调节下游基因的表达 ，而在卵巢中持续表达 ，同时在苗勒 氏 管中也发现有 Wn卜4编码 的蛋 白。Wnt一4对 性原始 苗勒 氏 管的J卜常发育是非常萤要的 ．它抑制间质细胞 的分化．诱导 卵 巢形成 j过表达可 以上调 DAX1水平 ．导致女性表型 。雌性大 鼠 Wnt一4如 发生变异则导致 卯巢男性 化 ，问质细胞 分泌雄激 素 ，中肾管分化及莆勒氏管缺失 。 l-3 其他基 因调控 在研究人类性别决定基冈的调控中．我们只发现了一小部 分。如一位 XY女性患 者 10q上 出现缺失 片段和一位 XX男性 患者 22q上存在的重复片段m J．这些基 变异及表达异 常与性 别表型有何特殊联 系，有待进一步深人研究。另外 ，X染 色体 上的基 因在睾丸 发育 中也 有作 ，如 XH2编码 的解旋酶 ，该 酶在 DNA解旋酶 中起着重要作，L}j，使 DNA更易于接近转 录因 子 ： 2 性分化 性 分化指个体性腺性别与表型性 别的发育过程 ，即某些体 细胞在性激素的作_阡j下分化发育成内外生殖器以及第二性征的 过程。 性别的分化与发育过程是一个复杂的连续过程。 SRY基 因 在 睾丸发育早期 发挥短时间的启动怍用 ，并与其他性别决定基 因共 同影 响相关 激素 的产生和分 泌从 而实现性 别的分 化和 发 育 如果 出现激 素合 成障碍或 功能发挥 异常 (如其受体缺陷 ) 等原 ，会导致表型异常。因此激素在性 别决定 中也发挥着最 要作用 ． 生殖器男性 化主要依赖 3种激素 ：睾酮 、抗 苗勒氏筲激 素 (M1S)、胰 岛素一3 (Insl 3) 睾 酮在问 质细胞 中合成并 分泌 ， 参 与睾丸的形成亓维持男性第二性征 ；抗 苗草】】氏管激素主要 胎儿和百舂期前的支持细胞中表达，可以抑制吾0中肾管发育 ， 促进 男性生殖 器发育 ；胰 岛素一3是问质细胞 分泌的胰 岛素样 激素 ，基冈突变造成睾丸引带发育异常 ，患者 出现双侧隐睾 。 胚胎早期若没有睾酮与剐 中肾管抑制激素 ，内外生殖器不发育 为男性 ，仍维持女性 表型 男性生殖器的发育依赖睾酮 、双氢睾酮与副中肾管 抑制激 素 ；女性生殖 的发育不依赖 卵巢。 3 展望 目前通过一系列生物分子水平的研究，人类性别的决定和 分化逐渐清晰起来 ，此过程受到多种基因和激 素的协调 ．任 何 一 方面 的异常都可能影响性器官的发育和保持 ： 虽然性别决定基因的研究已经取得了长足进步，但还有许 多有关生殖发育的基 因和 分子机制没有完 全搞 清楚 ，有待进一 步 的突破 参考文献 ： [1 j K oopman P，Munsterberg A，Capel B，et a1．Expression of a can． didate sex—determining gene during mouse testis differentiation[J]． Nature，1990，348：450． [2 j Thomas 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