树突状细胞的特性和功能

]7 ／／ 第 8卷 1999年 第 1期 3月 松凌 晒 睁 走e，f暖 丁f 咆 河南医学研究 HENAN MEDICAL RE CH Ⅷ ．8 March No 1 1999 树突状细胞的特性和功能 [~ trllctel'istics and function dendritic cell populations 董子明 张义国 、综述 (河南区 生 i 郑州 4，【I】52) 树突状细胞(der出 cell，DC)是目前所知功能最强的一种 抗原提呈细胞，也是近几年肿瘤免疫领域的研究热点之一。本 文就其特性、起源、成熟过程和功能综述如下。 1 I)C的特性 Steim~ 和 Cohn(1973)l】 首次分离出一类与粒细胞、巨噬 细胞和淋巴细胞形态和功能不同的自细胞，命名 树突状细 胞”，个大，星形即胞膜突起呈树突状，具有体外高迁移性 即突 起沿粘附表面伸缩。其胞膜曲折突起 ，利于 Dc从抗原暴露部 位如皮肤迁移到淋巴器官的免疫活性 区；充足的细胞表面，利 于DC抽检其周围区域内的抗原，还利于DC与T细胞之间广泛 接触并互相作用。 除大脑外几乎所有组织都鉴定出 Dc或类似细胞，尤为感 趣的是 DC主要存在于皮肤和免疫活性器官包括淋巴结、脾 、 肝、胸腺、血液和骨髓。在一个器官内 DC只属一类稀少的细胞 群，如血中至多占单个棱细胞组分的 1％以下【 】。常散在分 布，但能迁移到免疫活性区并在此聚集，常聚集在淋巴器官 T 细胞富集区如淋巴结副皮质区和碑内动脉外淋巴鞘⋯ DC主 动与T细胞形成细胞蔟，这种初始细胞接触无抗原依赖性[ ·剐。 但提呈抗原时 Dc是激活 T细胞的强刺激物，能在混合淋巴细 胞反应(加 )或提呈蛋白抗原中有效刺激T细胞，其典型效应 比其他抗原提呈细胞如巨噬细胞或 B细胞的效应大 30～100 倍【 。。 。因此，DC尽管稀少，但因其抗原提呈潜能及存在于淋 巴器官 T细胞富集区而具有重要的免疫学意义。 Dc膜上富有激活T细胞的辅佐分子：①高表达 MHC I类 和Ⅱ类分子以及恒定链l2 J，其中 MHC II类是抗原提呈及 CD4+ 辅助T细胞(1lI)激活不可缺少的；②与T细胞共刺激分子 B 7一l(Cm0)、B 7—2(ct~6)【 -笠 和CD40[5．24]；③辅助T细胞牯 附与接触的牯附分子ICAM一1(CD54)和LFA一3(cn疆) 。DE 的一些特性概括如下： 形卷： 树突状~ g_mll星形、幕状 迁移性： 高，沿其粘附表面伸缩 分布： 中枢神经系统以外的器官组织均有发现；淋巴器官T细 胞富集区橐集，如淋巴结副皮质区和脾内动脉外琳巴鞘 表面分子： m r+，⋯ ，Ⅷ 11⋯ ；B7—1(∞ ) ，B7—2 {c盯e6)一 ，CD40¨ ；bl层粘蛋 白(cD凹)一 ，ICAM一1 (嘶 4)“ ， 一3( )” ；I (∞l6一，魄 一， cD 一)；c3R(皿Jlb一或微量，c啦r，C／385一)；h2层粘蛋 自(皿J1a ，CDI1c++) 蹬 厂L’／ 2 免疫 型 ： (I,19一．C．D20 锄 1一，CI122一；cD3 ，锄 一 锄 一 TCR一； C．EI56一．CI157一；皿 13 ，CDl4一．皿 l5一 吞噬作用： 总的来说颗粒吞噬作用贫乏；蛋白加工活性在直接分离 Dc中较高，但随着培育时问增加而降低 细胞因子： 能产生白升素 一 互相作用： 主动与T细胞形成细胞簇，且无抗原依期性 根据星形、迁移性、抗原提呈及数个细胞表面标志的特征 来鉴定Dc，但无独特标志，致使Dc研究变得困难。一般来说， Dc不表达B、T、NK、粒／单棱／巨噬细胞相关的标志_2_2，但复杂 的是外源性细胞因子诱导的 Dc可有不同免疫表型的表面标 志，因此需慎重解释其结果与生理学相关性。 最近发现一种新标志即 cD83，有助于 Dc谱系鉴定。cD83 是一种分子量为45 u的糖蛋 白，属免疫球蛋白超家蔟成员，其 功能尚不清楚【 。现认为 cD83主要在 Dc表面表达，但仍不是 Dc特有的标志，也不是每个发育阶段都表达。有丝分裂原激 活的某些生发中心或血液淋巴细胞表达C1~3Is】，推测以血中未 成熟DC前体表达之。 Dc的形态特征并非特异，即星形{暂象的细胞并非是抗原 提呈细胞，相反，直接分离的 Dc形态在其成熟早期个较小、似 圆形且少有突起。值得注意，滤泡状 DC形态与上述淋巴样 DC 相似，但能根据两者差异来鉴别。滤泡状 Dc表面有补体受体 0)35、CD21和CDIlb、能捕获免疫复合物、分布于淋巴结 B细胞 富集的生发中心 ；并在刺激 B细胞及产生再次体液免疫应答 中可能起着重要的作用。但其谱系目前尚不清楚。 总之，Dc的特征至少包括成熟细胞的形态特征、高水平表 达 MIqCⅡ类分子、不表达或微量表达单核细胞／巨噬细胞的标 志、及其主动提呈抗原给T细胞的能力。 2 I)C的起源 Dc的发育途径正处于研究中，目前尚未解决。已研究表 明纯化的骨髓或血液来源的CD34 细胞，在半固体甲基纤维素 培养基中培育出具有许多Ⅸ1／郎罕氏细胞(I丑嘻既h锄 cell，tO) 特征的细胞。有研究_l 单个骨髓细胞在许多生长因子诱导下， 培育出单个集落，混有 Dc细胞和巨噬细胞，提示 CD34 祖细胞 可有两性潜能。然而，另些研究却 由CE04+获得纯的 I)C或巨 噬细胞集落，表明存在克隆性 C,FU—DL(DC／LC细胞集落形成 单位)祖细胞，种类与CFU—GM(粒／巨噬细胞集落形成单位)不 同。但同样条件仅步数 CFU—GM发育成 OC(≤1％)。最近数 组研究表明，可能存在一中问类型 ，具更多的巨噬细胞表型 维普资讯 http://www.cqvip.com 河南医学研究 第8卷 (∞14 ，m —DR )，并能发育成 DC(∞ 14一，HLA—DR⋯ ) 或巨噬细胞，这取决于不 同的生长因子措。结果提示 DC可能 存在另两种发育途径，一种起源于克隆性 DC祖细胞，与巨噬细 胞系截然不同；另 一种起源于 CD14 单核细胞系。但有待确定 这两种途径是否可培育出不同谱系 DC 其实，最近研究提示貌似 DC的细胞起源于独立的后 CFU 前体，但功能差异明显。以CD2 是否存在来区分这两类不 同 的 Dc前体，据此鉴定出循环血中Dc前体l 。相反，有两谱系 阴性前体曾发育成集典型 DC形态、免疫表型及能刺激同种异 基因T细胞发生MLR和刺激 自身 T细胞记忆抗原于一身的细 胞．但仅有 cD2 前体良致敏韧始 T细胞，以应答可溶的新抗原 如胡孔嘁血蓝蛋白或艾滋病病毒(HIV)gpl~O糖蛋白。目前 尚 不清楚这种后CFU前体的谱系起蔼及与细胞因子诱导的前体 是否相关 检铡CD2 细胞的研究很少，部分因为许多Dc分离 中已掺人绵羊红细胞玫瑰花环，与 cD2 连接以去除 T淋 巴细胞。 就方法来说，绝大多数关于 DC谱系研究都涉及细胞因子 对 cD34 细胞分化影响。据报道，能促进其祖细胞生长或分化 的因子正增加，且人工培育细胞的起蔼和谱系难以解释，尤其 是各研究问的鉴定变异大。但某些模式已报道。体外GM — CSF(粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子)是由 CDM’前体衍生 细胞生长和发育的关键因子，并能延长血液来源的直接分离DC 存活时问 。GM—CSF的体内作用仍在研究，可用基因缺陷动 物进一步研究【“J。GM—CSF不能扩增定向祖细胞。即使能也有 限，而其他因子如干细胞因子和 FLT一3配体则能扩增l“J。GM — CSF与其他因子如TNF a(肿瘤坏死因子 n)和(或)lL一4(白舟 素一4)协同诱导分化成 DcL引。其中还涉及到 目前不明的其他 因子，因为充足血清培养基比无血清体外培养更利于促进 DC 样细胞生长和分化l10j。但仍需弄清这些细胞发育的谱系起蔼 和生长条件。 3 DC的成熟过程 从血液或骨髓单个棱细胞中直接分离的DC，始初缺乏典型 DC的许多特征即未成熟 DC，个小、似圆 低表达 MHCⅡ、缺乏 某些免疫刺激分子，且是 T细胞的弱刺激物 。不用外蔼性生 长因子，培育 24—72 h，成为更典型表型的成熟 DC。成熟与未 成熟 DC的功能差异明显。成熟 DC是 MLR同种异基因T细胞 的强刺激物，况且与抗原肽暴露时，在MHC舟导下提呈短肽，因 此也是同基因T细胞的强激活物l】 。但成熟DC不能加工并提 呈全蛋白；而未成熟DC却报括跃，一接触全蛋白抗原如热休克 蛋白或肌红蛋白，就能内化、加工、提呈给 T细胞【l3·⋯，但培育 24 h后很快丧失该抗原加工能力，而消化抗原后至少能保持其 刺激抗原特异 T细胞 2 d【川。 DC分布于外周部位如皮肤和粘膜表面，易接近并暴露于 外蔼性抗原 中。有一 学说 认为，未成熟 DC充 当看 守细胞 (se~neJs)，在人口处捕获、加工并转运抗原；然后定居区域淋巴 结和淋巴器官中的T细胞富集区，同时获得成熟 DC的典型特 征、赋予有效的 T细胞相互作用和T细胞激括- 。居于表皮层 的DC称作 Ic，拥有许多与血液或骨髓来源的 DC相同的形态、 表型和功毙特征(见附表)。但两者仍有显著的差异：Ic舍有 Btrbeck颗粒，表达 CDla和 CIMll 7l，相反血液来蔼的 DC则无【 ， 推测Ic是未成熟的DC，动物研究表明，Ic能捕获已注人皮内 的蛋白抗原 ，载运至区域淋巴结，到达成熟 Dc所到达之处【 。 须注意 Ic上存在 CIM，易被 HIV感染，推测 Ic可能在 AⅡIs发 病中起一定作用 J。 附裹 区分不同DCYLC细胞群的特性和功能 直接分离 细胞因子诱生 I)C LC FDC GM—C固 1， 一a I 一C固 一4 州 Ⅻ n PC)磕 状 说： 蕞t 空未摧遭 目前难以确定直接分离的Dc的功能成熟过程，因为未成 熟DC的数量很少，且在培养中分化。最近甩生长因子可诱生 并保持大量的未成熟Dc。外周血中单个核细胞(PBMC)在GM — CFS和 m一4作用下培育成有 Ic特征的细胞即表达 CDla、 删 cⅡ及对同种异基因 T细胞的强刺激活性。SaUusta等【婚 指 出该细胞持有加工全蛋白如破伤风娄毒素并能把其表位提呈 给抗原特异 T细胞系，但与TNFt{或 CD40配基及免疫应答产生 所需的其他因子孵育，很快发生不可逆演变为较成熟 DC即表 面 MHCI、Ⅱ、ICAM一1、B7和 CD40的表达上调。而 EcTR1]的表 达下调；参与砌 的朝激能力增加2—3倍，但提呈全蛋白抗原 的能力却降低 1O倍；仍表达 ∞ la．然而有人采用一套复杂的细 胞因子程序，培育出表型和功能特征类似的未成熟 DC细胞，与 细菌组分脂多糖( p。p由明。cbadde，tPS)暴露，能获得成熟表型， 降低其加工和提呈全蛋白抗原的能力及下调表达CDla[1 7l。 在某些意义上，这些系统是人为地采用非生理水平生长因 S 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 1期 树突就细胞的特性和功能 子创建的。无疑各研究之问的差异是由于细胞培养条件 的多 样性以及细胞成熟时间点不同。但存在着既有 Lc表型和功能 特征又能分化成较成熟 DC表型的细胞。据此，支持 Lc是未成 熟 DC的来源。令人感兴趣的假说，这种细胞迁移到淋巴器官 并发育成熟的信号，可能取决于因子如1"NF n和LPS的暴露。 假定所有 DC都起源于未成熟 Lc，选似乎有些过分简单化。如 上，有证据提示 DC祖细胞可能起源于不同的谱系，循环血液中 Dc前体可能存在功能差异ll 。尚须深入研究阐明抗原提呈能 力或其细胞趋向性等的细微差异。 已清楚可用的其他途径如 MHC I一肿瘤细胞披处理作疫 苗时，同 MHC I 细胞一样能产生保护性抗肿瘤免疫。Huang 等l丑 指出肿瘤抗原专由宿主抗原提呈细胞提呈，而不是由肿瘤 细胞提呈 蛋白致敏 DC能在体外刺激 CD8 T细胞应答新抗 原并记忆 j，而肿瘤相关抗原脉冲的 DC能诱导初生动物体内 的抗肿瘤免疫∞J，其部分是 由CI)8 're细胞所产生的。推测其 他任一肿瘤抗原来源缺失时，I类抗原提呈是致敏 DC的一种 功能。因而，抗原如何从肿瘤转移到 DC，及其通过某种机制把 抗原装载上抗原提呈细胞的 珊{c I，目前仍属推测。 4 抗原加工与提呈 5 DC与T细胞的相互作用 DC缺乏广义吞噬细胞的功能及与之相关的具消化作用的 大量溶酵体。始初认为 DC明显缺乏内噬活性，即不能积聚颗 粒如胶体炭或凝集的免疫球蛋白，也不能参与 Fc受体介导下吸 收性摄取抗体包被的红细胞 tgj。这些早期研究是 以成熟 DC 为基础的 前述，未成熟 DC能加工全蛋白抗原 DC搜寻大颗 粒有限，且较经典吞噬细胞如巨噬细胞低得多。但仍能捕获和 加工全蛋白，是 T细胞的强刺激物【13,t'g,16]。 采用体外模型系统，阐明抗原捕获、加工及移交 NHC区的 某些可能机制。用 GM—CSF和 IL一4诱导 PBi'd(2，培育出既有 未成熟 DC表型又能加工全抗原的细胞。对其研究阐明抗原捕 获的两种不同机制[14,2o1，其一是高水平构成性的液相摄取，通 过大胞饮作用捕获抗原，其中包含一种肌动蛋白细胞骨架介导 的机制．因此液相捕获是在细胞膜皱裙部位以大囊泡(0 5—3 邶 )形式的；另一是抗原易化摄取，由细胞表面受体介导。有人 鉴定出甘露糖受体ll J，这些细胞高表达该受体，有助于糖基 化抗原的内噬作用。还有人鉴定出一种细胞膜构成蛋白，命名 为 DEC一埘 ，与巨噬细胞甘露糖受体同源，也可能参与类似的 转运机制 ‘1。 研究表明，可溶性标志物如荧光标记的葡聚糖很快被 内化 并整人未成熟 Dc的大胞饮泡内，具有时问依赣性 J。内化后 大胞饮泡的内容物又很快被转运到含有标志物相关的 NH(2I、 Ⅱ和溶酵体的区域。认为，在此发生抗原衰减和肽被 NHCⅡ 分子载上。肼 c Ⅱ介导 的抗 原提呈是 刺激 CD4 Th所需 的1] 驯。细胞因子诱导的和直接分离的 DC都有这种转运特 性。但这些细胞接触 邢 n或 LPS后，下词大胞饮泡的形成能 力。与前述研究一致，未成熟 DC的抗原加工能力箍分化成熟 而丧失【19,2o7。 既然上述机制解释肽转运到 NH(2Ⅱ区．但很步了解有关 抗原性肚披 ,~／IHCI载上的机制。删 c I介导的抗原性肽提呈 是刺激 CI)8 Te的关键 ，丑。。但已认为蛋白疫苗是不可能刺 激 NH(2 I限制性 T细胞应答。传统上认为NH(2 I限制性抗原 的提呈受细胞自身抗原表达的限制．因为已知肽披 NHC I载 上的机制 细胞浆或内质网中内源性肽产生的限制l丑J。与 ,~／IHC Ⅱ途径相比，认为来源于吞解体(pl1a 0e0 )的肽被排除在 MHC I机制之外。这提示唯有肿瘤细胞自身(或工程细胞产生 内源性肿瘤抗原)可能在 MHC I介导下提呈抗原。 T细胞激活是一多步骤的过程，第一步是把抗原性肽提呈 上NH(2。抗原移交应答 T细胞的过程，是借其 DC定居淋巴器 官中的T细胞富集区的能力l3 J及其与 T细胞的共粘附性，后者 由细胞膜相关粘附分子如 LFA—I／ICAM和 LFA一3／CD2配基 一 受体相互作用的结果 J。MHC相关抗原与应答 T细胞受体齿 合后，T细胞可能披激活而增殖。该过程的便利因素有，①通过 B7一C1Y28[ 和 CJ)40一CJ)40配基 5,24．相互作用传进的共刺激 信号；②通过DC分泌细胞因子如产干扰索一 的T细胞生成所 需的IIJ—l2【笛 ；③通过 Dc与 T细胞形成紧密细胞簇，使其连接 保持数天 l。结合其他因素，有助 CD4 Th及 (21)8+Te的齿舍 和澈活。这些特化使 DC在 T细胞介导免疫以及通过 11I辅助 的B细胞免疫的发育过程中起着关键的作用。 参考文献 1 Steimam P,M，Glut ZA Identifie~ion B~ovel cell in Pe_iI bmph0 g_B 0f T．1ice I MⅢ 。 ．q 饵l， 帕Ile dlsllrlb~nil J 脚 ．1973；137：1142 2 eiⅢ啪 IIM．The d~dcilie lb rolein m ity 山刚 m ．1991：9：271 3 c曲 a8I；． sc．Ed咄 ds ，d ．L0嚏li m Ⅲ 即 ∞ 1】吗 I‘- dmcki~e汕 船 曩 to 哪埘 H瑚∞ 甜d舶 ： m d -phd 』脚 i，1 ；蛳 ：1654 4 b血 K， 村rI衄 ItM Ⅱ^ Il 即 一 p孤dem ∞m删 I删 蛐 雎 舯 神 岬 in T cell—pr0li Ye qnm to 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r0日i 妇棚e的患者，在研究结 束时其血糖水平在 140唧 Ⅲ以下。 此类药物中的另外一种药是Ⅱ。 a瑚e(商品名为Ilea】lin)。 业已显示，它能引致罕见但严重的肝并发症。研究人员说，有 关删 唧 的早期资料表明，服用该药未使患者出现肝毒 性。 费拉德尔菲亚市 Jeffe~ 医学院C,d~ein博士解释说．这 可能是周为 瑚i 【a蛐e在肝脏的代谢有异于 Ⅱ口 日瑚 I崛 叫 的功敢比咖 tB划 强1∞倍．因而前者仅需小剂量 即可生技。 纽约州立大学健康科学中心 Lellevilz医师指出，鉴于 ho出L唧∞能引致肝并发症，mA如批准此新药．它可骺要求对 患者增加肝功能监测次数。删 唧耵e如能获批准，则对帅0 万 ～10011万美国Ⅱ型糖尿病患者有益。该药也有助于改善糖 屎病高危者的葡萄糖耐量。应用这类新药可能是治疗糖尿病 的一种新途径。 擅自‘中目E学论艋报)1嘴 年12月 日5麓 维普资讯 http://www.cqvip.com