治疗性疫苗研究进展

。Lisziewiez 等【171将SIV调节基因和结构基因导人短尾猴的 DC，制成瘤苗。用此瘤苗可以在受SIV感染和发生 AIDS的短尾猴体内诱导SIV特异性T细胞应答，若 与抗逆转录病毒药物联合应用町增强SIV特异性T 细胞应答，持续抑制HIV一1复制。 细胞因子在抗感染免疫应答中发挥了重要作 用，但是细胞因子在体内的半衰期很短，作用难以持 续。若把细胞因子质粒与核酸疫苗联合制成疫苗则 可以使细胞因子维持在一定的水平，发挥佐剂作用。 IL—12是一种特异的Thl型免疫应答诱导因子， Abaitua等¨副用表达IL一12的质粒和表达HIV．1蛋 白的DNA载体(modifiedvacciniavirusAnkara． MVA)联合免疫BALB／c小鼠，证实IL—12可使HIV DNA疫苗诱导的免疫应答向Thl型为主的细胞免 疫应答转变，并增强特异性的CD8+T细胞免疫应答。 万方数据 3自身免疫性疾病 自身免疫性疾病是自身抗体和(或)自身反应 性T淋巴细胞介导的对自身成分发生免疫应答而导 致的疾病。与慢性感染和肿瘤等疾病的治疗不同， 自身免疫性疾病的治疗需要下调免疫应答。目前针 对自身免疫性疾病的治疗性疫苗主要有以下几种。 3．1 多发性硬化症治疗性疫苗 多发性硬化症(multiplesclerosis，MS)是由自身 反应性CIM+T淋巴细胞介导的，以中枢神经系统血 管周围单核细胞浸润和白质脱髓鞘为特征的自身免 疫性疾病，其自身免疫攻击的靶点主要是髓磷脂碱 性蛋白(MBP)。Bar—Or等¨列对30名MS患者肌肉 注射可编码人类髓磷脂碱性蛋白(MBP)全序列的 DNA疫苗(BHT-3009)进行了为期两年的治疗研究。 结果表明，这种DNA疫苗安全有效，并且能够诱导 抗原特异的免疫耐受，减少血液和脑脊液中CIM+T 细胞，减轻中枢神经系统的炎症反应，接受疫苗注射 的MS患者在治疗期间复发率减少。 3．2重症肌无力治疗性疫苗 重症肌无力(myastheniagravis，MG)是因神经 肌肉接头处乙酰胆碱受体减少而出现传递障碍的自 身免疫性疾病，其自身免疫攻击的靶点主要是位于 突触后肌肉终板上的烟碱型乙酰胆碱受体 (AChR)。T细胞在MG的发生中起重要作用， AChR一仅亚基的p195-212和p259-271是sJL小鼠和 BALB／c小鼠的优势T细胞表位(immunodominantT cellepitopes)。Sela[201研究发现，用Ala207和Lys262分 别取代p195-212和p259-271中相应的氨基酸后获 得修饰抗原肽(alteredpeptideligand，APL)。APL通 过上调CD4+CD25+T细胞表面的CTLA4的表达 和下调CD28的表达来增强调节性T细胞(Treg)的 抑制活性，同时通过下调Thl型细胞因子(IL-2和 IFN．7)的分泌和上调IL·10及TGF—p的分泌抑制淋 巴结细胞的增殖，从而抑制自身免疫反应。 3．3胰岛素依赖型糖尿病治疗性疫苗 胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependentdiabet· icmellitus，IDDM)又称I型糖尿病，是一种T细胞 介导的针对胰岛B细胞的自身免疫性疾病，表现为 单核细胞浸润以及产生胰岛13细胞的自身抗体。 活化的自身反应性T细胞攻击胰岛B细胞导致胰 岛素分泌严重不足，引起糖尿病。如何纠正T淋巴 细胞对自身抗原的识别障碍，诱导机体产生免疫耐 受，从而抑制自身反应性T淋巴细胞对胰岛B细胞 的攻击是治疗IDDM的关键。CIM+CD25+Treg在 ·6l· 维持自身免疫耐受方面发挥了重要作用。Every 等[2¨在NOD小鼠鼻内接种编码小鼠前胰岛素Ⅱ的 质粒DNA，结果诱导产生了CIM+Treg，能抑制自身 免疫应答，从而达到治疗糖尿病的目的，为IDDM的 疫苗治疗提供了实验依据。 4问题与展望 尽管治疗性疫苗概念的提出迄今将近一个世 纪，但仍无一种真正广泛有效的治疗性疫苗面世，大 多数疫苗仍停留在实验动物与I／Ⅱ期临床研究。 目前尚存在的问题：①自身免疫性疾病的病因，肿瘤 细胞逃逸和转移机制等，这些都还有待研究；②动物 模型和人体存在差异，从动物实验过渡到l临床应用 尚有距离；③疫苗的免疫程序、剂型、剂量等还需进 一步优化；④还需建立评价疫苗安全性和有效性的 ；⑤疫苗治疗注重个体化，这样会提高疫苗的成 本，如用DC瘤苗对患者进行免疫治疗，其中最重要 的是，必须为每一位患者进行昂贵的体外细胞培养 以获得自身的DC种群。然而，我们同时也看到有 不少治疗性疫苗在临床试验中取得了令人满意的治 疗效果，因此，有理由相信随着免疫学、分子生物学、 肿瘤学的发展，运用治疗性疫苗治疗肿瘤、慢性感染 性疾病和自身免疫性疾病的梦想也终将变成现实。‘ 参考文献 [1]ZhengR，CohenPA，PaustianCA。eta1．PairedToll．1ikereceptor agonistsenhancevaccinetherapythroughinductionofintedeukin． 12．CancerRes，2008，68(11)：4045-4049． [2]YusufN，NastiTH，LongJA．eta1．ProtectiveroleofToll．1ike静 ceptor4duringtheinitiationstageofcuMeouschemicalcarcino- genesis．CancerRes，2008，68(2)：615-622． [3]ParkinsonT．Thefutureoftoll—likereceptorthempeutics．CurrOpin MolTher，2008，10(1)：21-31． 【4]王巍，辛晓燕，刘玉，等．Herceptin与卡铂联合应用对宫颈癌细 胞的抑制及其机制．中国肿瘤生物治疗杂志，2007，14(1)47． 52． [5】MaJH，SuiYF，YeJ．ela1．Heatshockprotein70／MAGE-3fu． sionproteinvaccinecanenhancecellularandhumoralimmune睁 aponsestoMAGE-3invivo．CancerlmmunolImmunother，2005， 54(9)：907-914． [6]KruitWH。vanOjikHH，BrichardVG。eta1．Phase1／2studyof subcutaneousandintradermalimmunizationwitha recombinant MAGE-3proteininpatientswithdetectablemetastaticmelanoma． IntJCancer，2005，117(4)：596-604． [7]LopesL，DewannieuxM，GileadiU。etai．Immunizationwith8 lentivectorthattargetstumorantigenexpressiontodendriticcellsin- 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nallyidentifiedthroughitsassociationwithintegfinave3．Ithasbeenimplicatedinalargenumberoffunc- tionsinvariOU$tissues，includingintheinhibitionofdendriticceHsandneutrophilmigration，themodulation ofintegrintheactivationofplatelet，andtheoutgrowthofneufite．CIM7bindssignalregulatoryproteinalpha DOI：10．3760／ema．j．issn．1673-4394．2009．01．017 作者单位：200433上海，长海医院烧伤科全军烧伤研究所 通信作者：夏照帆，E—mail：xiazhaofan@hotmail．COrn 万方数据