难治性高血压的处理
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难治性高血压的处理
许项立叶桃春
难治性高血压(或顽固性高血压)是摆在所有临床医生
面前的常见疾病,也是摆在心血管医生面前棘手的问题之
一。随着人口老龄化和人群肥胖发生率的增加,难治性高血
压更为普遍。已有的临床研究证实,有效控制血压可以使脑
卒中发生率降低35%~45%,冠心病发生率降低20%一
25%,心力衰竭发生率降低50%,血压达标是心血管疾病防
治的基础。因此,近年来难治性高血压的基础研究和临床处
理引起人们...
主堡:坠查筐痘苤盘兰Q鲤生!旦筮堑鲞筮!翅堡鱼鱼』g鲤熊,丛坚呈塑!,坠!:堑盟!:三
难治性高血压的处理
许项立叶桃春
难治性高血压(或顽固性高血压)是摆在所有临床医生
面前的常见疾病,也是摆在心血管医生面前棘手的问
之
一。随着人口老龄化和人群肥胖发生率的增加,难治性高血
压更为普遍。已有的临床研究证实,有效控制血压可以使脑
卒中发生率降低35%~45%,冠心病发生率降低20%一
25%,心力衰竭发生率降低50%,血压达标是心血管疾病防
治的基础。因此,近年来难治性高血压的基础研究和临床处
理引起人们的高度关注。
一、定义
传统将难治性高血压定义为:合理、全量、联合使用三类
降压药物(其中包括利尿剂)的治疗后,仍然难以达到目标
血压水平(BP)。一般认为目标血压为:普通人群血压<
140/90mmHg(1mmHg=0.133kPa);糖尿病患者或是有肾
脏损伤[血肌酐>133p。mol/L(1.5mg/d),或尿蛋白>300
mg/24h]患者血压≤130/80mmHg;但对于单纯收缩型高血
压(ISH),2005年版中国高血压防治指南认为目标血压<
160rllnlHg[1引。
仔细推敲这一经典定义,在临床实践中,我们有时会感
觉到诊断有些左右为难。因为定义本身存在一些模糊的地
方:第一,药物剂量问题。在临床上,许多I临床医生并没有将
普通的降压药使用到全量(或足量)。第二,强制要求使用
利尿剂。对于大多数的难治性高血压患者来说,虽然容量控
制是治疗的重要方面,但如果患者在4、5种降压药联合控制
下达到目标血压,而其中没有利尿剂,这也不符合经典难治
性高血压的定义。所以,难治性高血压的定义尚需进一步明
确。
2005年版中国高血压防治指南提出:在应用改善生活
方式和至少3种抗高血压药治疗的措施持续3个月以上,仍
不能将收缩压和舒张压控制在目标水平时,称为难治性高血
压‘31。
二、发病率
难治性高血压的确切流行病学情况我们尚不清楚。目
前能够较好评估其发病率的资料来自于降压治疗药物的临
床研究。在这些研究中,能够合理选择药物,适时阶梯加量,
同时患者的依从性也受到一定的监督,最大程度地使降压方
案能够将血压控制到目标水平。
在ALLHAT试验中,经过5年随访,34%的患者在联用
两类降压药治疗后,仍然血压控制不良(血压>140/90
133111Hg),其中有27%的患者是接受3种或更多降压药。实
作者单位:510515广州,南方医科大学南方医院心血管内科
、
·477·
.继续教育园地·
验终点,大约8%的AIIHAT受试者服用了4种或更多的降
压药。如果加进3种降压药联合血压仍然偏高,而需加药至
四种药物联合治疗的8%的患者,在整个研究人群中大约有
15%的患者可以划分为难治性高血压H⋯。在CONVINCE
试验中,33%的患者血压则无法达标(血压>140/90
inn.1Hg),18%患者需要服用三种或更多的降压药才能达
标MJ。VALUE研究中,患者随机入选到缬沙坦和氨氯地平
组,并联合双氢克尿塞及其他的降压药,随访到30个月时,
40%的患者血压未达标(血压>140/90lnlnHg)。实验中,
有15%患者在接受3种或3种以上降压药治疗时,仍有
61%患者血压偏高"J。总之,对于难治性高血压的确切发病
率我们尚没有可靠的研究数据,但通过近期降压治疗药物的
临床研究来看,难治性高血压发病率可能比我们想象的远远
要高。
三、难治性高血压的原因
血压控制不良已经成为重大公共卫生问题。NHANES
Ⅲ研究证实,临床仅有29%~34%的患者血压得到有效控
制¨J。其他大部分患者血压水平均控制不理想,在老年人中
表现更为明显。临床血压不能达标受多种因素的影响。包
括社会因素,如医疗卫生保健体系不健全;患者因素,如缺乏
健康知识而对病情认知不足和因经济负担无法承担治疗;医
务者的因素,如药物联合不当,剂量不足。但研究显示,降压
不合理可能是目前临床血压控制不良的主要原因。
一般认为难治性高血压可能的原因主要包括¨1:(1)未
查出的继发原因(特别重视阻塞性睡眠呼吸障碍)。(2)降
压治疗依从性差。(3)仍在应用升压药(口服避孕药,肾上
腺类固醇类、可卡因、甘草、麻黄等)。(4)改善生活方式失
败(体重增加,重度饮酒)。(5)容量负荷过重(利尿剂治疗
不充分,进展性肾功能不全,高盐摄人)。(6)假性难治性高
血压的原因常见为单纯性诊所(白大衣)高血压和动脉硬
化。(7)测压方法有问题(患者上臂较粗时未使用较大的袖
带)。
四、难治性高血压的诊断
1.诊断步骤:要通过详尽的病史采集,仔细的体格检
查,常规的实验检查和一些有针对性的特殊筛选检查,对难
治性高血压做出整体评价,包括尽可能查明患者血压控制不
良的原因,目前血压水平,评估靶器官损害和相关危险因素。
详尽病史采集应包括:(1)相关病史:患者的个人史(重
视生活习惯,饮食睡眠);家族史;服药史(重视非心血管用
药,如避孕药,抗排斥药);其他病史,包括手术外伤史等。
(2)血压情况:高血压发病时间,最高最低血压及平素血压
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水平,发作时伴随症状,季节和昼夜血压波动。降压药服用
情况,降压药反应和疗效等。(3)靶器官的损害:有无引起
心、脑、肾、眼、重要血管等重要靶器官的损害引起的相关症
状。
仔细体格检查包括:(1)血压评价:2005年中国高血压
防治指南再次肯定了水银柱血压计袖带听诊法是目前间接
血压测量的“金标准”,并且对常规血压测量作了
。难
治性高血压患者尽可能平卧位测量四肢血压,必要时同一肢
体测量卧位、坐位和站立位血压,同一肢体测量不同时间点
的血压。(2)重要靶器官损害的体征:主要包括心、脑、肾、
视网膜损伤引起的相关体征。
常规的实验室检查是评价难治性高血压患者的重要环
节。所有患者必须常规检查血尿常规、电解质、肝肾功能、血
糖、血脂谱、心电图和胸部x片。尽可能完成尿蛋白,血清c
反应蛋白检查,24h动态血压监测、超声心动图、腹部超声,
颈动脉彩色多普勒和眼底检查等。
有些患者根据需要还需进一步完成其他的相关检查。
如甲状腺功能、立卧位血浆醛固酮/肾素活性比值(ARR)、
血尿儿茶酚胺或其代谢产物、血尿17-羟17.酮测定,肾血管
超声或造影、双肾和肾上腺或头部CT或MRI、主动脉造影等
影像学或有创性检查,必要时行睡眠呼吸监测,糖耐量试验,
冠状动脉造影等检查。
2.合理评价各种检查:常规检查可以为难治性高血压原
因提供一些重要的线索,如红细胞、血红蛋白、血细胞比容增
大时要考虑红细胞增多症。碱性尿,低血钾伴代谢性碱中毒
要进一步查ARR。ARR(ng/d1比ng·tIll~·h。1)超过20:1
通常认为可能存在原发性醛固酮增多症旧J,大于50:1时,则
可初步临床诊断¨j。大量出汗,间歇性头痛,心悸,体位性低
血压的患者则要考虑嗜铬细胞瘤。打鼾肥胖的患者则要进
行睡眠监测排除阻塞性睡眠呼吸障碍(OSA)。双侧血压和
脉搏不对称者要排除主动脉缩窄。颈动脉和腹部动脉杂音
或是已知其他部位血管病变的老年患者要明确是否存在肾
血管病变等。
血糖、血脂及体重指数的计算可以了解患者的危险因
素。研究均显示,肥胖与降压药数目相平行,超重患者对于
降压药物的反应明显不如正常体重的患者,而且血压难以达
标¨-10|。糖尿病患者对降压药很容易发生药物抵抗,常需要
多种降压药联合使用才能达标¨“”J。OSA是肥胖常见的结
果,也是难治性高血压的病因,而且在难治性高血压患者中
发病率很高。在一项难治性高血压的研究中,有83%的患
者被诊断为OSA¨“。
常规心电图由Comell电压标准诊断的左心室肥厚与难
治性高血压直接相关H4|,研究显示有心肌劳损也与难治性
高血压是独立相关的¨“。心脏彩超可以直观地观察心脏的
几何学变化和心脏血液动力学的特征。左心室肥厚的发生
也预示着更难血压达标,但尚没有证据证实明确左室肥厚是
高血压的结果,还是难治性高血压的一个独立作用因素。眼
底检查可以间接了解高血压史和血压水平。
随着肾功能的减退,血压控制也更加困难¨6|。传统认
为,血肌酐(Ser。<133v,mol/L)认为肾功能正常,这一标准已
经不能正确反应肾功能,对于所有的难治性高血压的患者,
我们都应该利用MDRD公式计算肾小球率过滤(CFR)Ⅲ1。
最近也有文献提出通过体表面积进行校正,以更好地了解肾
功能情况,以明确是否存在慢性肾脏疾病(CKD)¨8|。简化
MDRD公式:GFR(ml/min1.73m2)=186×(Sc)。‘“×
(年龄)柚‘埘×(0.742女性)。其中GFR为肾小球滤过率;
Scr为血清肌酐(mg/d1);年龄以岁为单位;体重以kg为单
位。
3.24h动态血压监测的应用:国内动态血压的正常值标
准:24h平均值<130/80nlnlHg,白昼平均值<135/85
mmHg,夜间平均值<125/75ntmHg。正常情况下,夜间血
压均值比白昼血压值低10%~15%【3j。
24h动态血压监测可以将白大衣高血压从真正的难治
性高血压中区别开来。对于反复诊所高血压而没有任何靶
器官损害的患者应该考虑进行24h动态血压监测,排除白
大衣高血压。实际上,约有1/3貌似难治性高血压是白大衣
高血压。24h动态血压监测还可以用来观察昼夜血压波动,
正常情况下,夜间10%~15%的血压下降,我们称之为杓
形。动态血压水平与靶器官损害程度有明显的相关性。非
杓形血压多见于老年人和有睡眠呼吸障碍的患者,其更容易
出现左室肥厚和心肌缺血,心脏猝死和心肌梗死的心血管风
险也是明显增加的¨9|。但是,应用动态血压来指导降压治
疗常常低估了血压水平,容易导致血压达标不理想。因此,
24h动态血压监测对于难治性高血压有更好的诊断价值,可
以排除白大衣高血压、隐蔽性高血压、发作性高血压,评估血
压升高严重程度,但是,目前仍不能取代诊所血压。
总之,难治性高血压的诊断必须建立在患者依从性良好
的前提下,结合病史,体检和实验室检查进行综合评估,包括
病因(原发还是继发),高血压的水平分级,危险度分层和靶
器官损害的评估,以指导治疗和预后判断。
五、处理原则
难治性高血压的治疗除要尽量使血压控制到目标水平
外,还要最大限度地降低心血管发病和死亡的总危险。这就
要求在提高患者依从性的基础上,改善生活方式,制定合理
的降压方案,个体化实施靶器官的保护措施。
1.健康教育和提高患者依从性:提高长期治疗的依从性
和持续性,这是顽固性高血压治疗的关键。所有临床医生、
护士、预防保健、检验、公共卫生等人员应共同参与。公共卫
生部门应该加强社会健康教育,提高患者对高血压及其长远
心血管风险的认识。临床医生应该加强与患者的沟通,说明
药物相关副作用,建立随访机制,督导患者坚持治疗,适时调
整降压方案。在治疗方案的选择上,应该在合理联合用药的
基础上,选用效价比较高的药物,降低治疗费用。尽量使用
长效和复方制剂,简化治疗方案。
2.生活方式干预:生活方式的改善对血压有良好的控制
作用,据报道,限盐到24h尿钠排泄低于100mmot/L以下
时,能使血压下降2—8mmHg,限酒可以下降2—4mmHg,
有氧运动,如快步行走可以下降4—9nllnHg旧o,这些数字看
起来并不起眼,但长期和综合作用却有重要意义,同时生活
方式的控制还能增强药物降压效果。因此,要教育患者保持
正常体重,尽量将体重指数控制在25kg/m2以下。限制钠
盐的摄入,每日食盐量不宜超过5g,有肾脏疾病的应控制在
3g以下。戒烟限酒,调整饮食结构,减少脂肪类摄人,适量
补充富含钙和钾盐的蔬菜。规律适量的有氧运动。情绪稳
定,生活规律,保持良好的工作和生活环境。
3.病因治疗:对继发性高血压,治疗的基础是解除病因,
在病因解除后许多患者血压可以保持正常,达到治愈的目
的。肾脏或肾血管疾病,可以依据病情选择动脉成形术,手
术血运重建,肾移植,肾切除和药物治疗。醛固酮增多症可
以行手术治疗或是选择醛固酮拮抗剂和长效钙离子拮抗剂。
嗜铬细胞瘤可以手术治疗或是选择d受体阻滞剂降压治疗。
皮质醇增多症可以行手术、放射和药物根治病变。主动脉缩
窄患者采用血管手术方法。阻塞性睡眠呼吸障碍的患者可
以行手术治疗或是持续气道正压通气治疗。
4.制定合理的降压方案:降压方案的不合理,主要表现
为药物联合不够或是剂量不足。首选降压药应具备的条件:
(1)作为单一降压治疗药物降压反应有效率高;(2)长效,每
日服用一次,调整剂量次数少;(3)副作用小,特别当小剂量
服用时;(4)对血糖血脂和肾功能影响小;(5)长期服用能够
降低血管风险;(6)效价比较高等。联合降压的原则为:
(1)尽可能使用最低剂量,特别当利尿剂是其中一个组成
时;(2)选用能增大降压效应的药物;(3)选用能相互减少副
作用反应的降压药联合;(4)选择能够起协同作用的降压药
联合。联合用药首先要考虑药物的作用机理、副作用和患者
血压情况和其他伴随疾病。现在,市场上也有一些固定配方
的复方制剂,服用方便,有利于提高患者依从性。
难治性高血压较好的联合是在利尿剂基础上,加用转换
酶抑制剂或B受体阻滞剂及钙离子拮抗剂。对于难治性高
血压的患者究竟采用什么治疗方案最佳,尚没有大规模的临
床随机对照研究。目前推荐以利尿剂治疗为主的方案主要
是依据病理生理基础和临床经验,因为大约有60%的难治
性高血压患者有容量负荷过重Ⅲ矧。因此,在肾功能正常
的患者使用双氢克尿塞有较好的效果。肾功能异常[血肌酐
133p,mol/L(1.5ms/d1)或尿蛋白>300mg/24h]时,可能
选择襻利尿剂。值得注意的是,应用短效襻利尿剂如呋塞米
和布美他尼必须每日服用2~3次,每日1次的服药方案可
能会引起肾素血管紧张素系统激活,水钠潴留,不利于血压
控制‘241。
对于联用多类降压药和增加剂量血压仍然控制不理想
的患者,目前证据较多的方案是在原来降压的基础上加用醛
固酮拮抗剂,这种双重利尿基础上(如每日25—50mg螺内
酯加12.5—50mg双氢克尿塞或其他襻利尿剂)的降压方
案,可以使收缩压下降20一25millHg,舒张压下降10~12
nlmHg∞训。研究表明,醛固酮拮抗剂对于难治性高血压患
者的良好的降压效果和临床获益可能不仅仅为其扮演利尿
剂身份,更重要的是对于肾素血管紧张索醛固酮系统的抑制
和其他潜在保护机制,如内皮功能保护,降低血管对儿茶酚
胺的敏感性,下调血管紧张素Ⅱ受体,减少胶原合成、延缓动
脉血管重构,调节血压调定点等生物治疗功能协J。
5.依据血压控制情况,个体化调整方案:难治性高血压
患者对降压药往往有一定的抵抗作用,而且由于其高心血管
风险,常常伴随其他疾病,因此在治疗的过程中,要监测血压
水平,关注靶器官的保护,观察药物的副作用,适时调整用药
方案。
总之,难治性高血压是临床上常见的问题,临床上的处
理流程参见图1。应该指出的是基层医生在处理高血压患
者时,如果血压控制不良,应把患者转至高血压专科进行病
因诊断和治疗。在所有努力失败后,在进行严密观察下停用
现有降压药,重新开始应用一种新的简单的治疗方案可能有
助于打破这种恶性循环。
血压>140/90mmHg;糖尿病或肾脏损伤患者
血压>130/80111111Hg;是否包括利尿剂在内至
少三种降压药联用?是否足量?
老年患者。排除假性高血压?
否
患者药物依从性如何?
是
服用其他升压药(拟交
感神经活性药等)或是
影响降压药效果的药物
(NSAIDs等)
否
否
是
患者是否肥胖或是L一有代谢综合征? 是
否
是否有其他的继发原因
是
关注药物副作用.患者
经济状况,语言沟通能
力或教育程度
停用或减量这些药物,
或降压药加量
考虑以下诊断:肾实质疾病、
肾血管疾病、醛固酮增多症、
甲状腺疾病、嗜铬细胞瘤、
Cushing综台征、主动脉缩窄、
睡眠呼吸障碍
图1难治性高血压处理流程图
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18.
思考多选题
1.难治性高血压的定义?
A.合理、全量、联合使用三类降压药物(其中包括利尿
剂)的治疗后,仍然难以达到目标血压水平;B.普通人群<
140/90mmHg(1mmHg=0.133kPa);C.糖尿病患者或是
有肾脏损伤[血肌酐>133Ixmol/L(1.5mg/d1),或尿蛋白
>300ms/24h]患者≤130/80mmHg;D.单纯收缩型高血压
目标血压<160mlnHg。
2.难治性高血压的发生率大约为:
A.8%~10%;B.20%一30%;C.30%一50%;
D.50%~70%。
3.难治性高血压的处理原则:
A.健康教育和提高患者依从性,生活方式干预;B.病
因治疗;C.制定合理的降压方案;D.依据血压控制情况,
个体化调整方案。
(收稿日期:2008-03—10)
(本文编辑:宁田海)
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