抗病毒及肝炎治疗药

抗病毒及肝炎治疗药 抗病毒及肝炎治疗药 1、抗病毒药物 1．1 概况 病毒感染引起的多种疾病，严重危害人类的健康和生命。迄今，全世界已发现使人类致病的病毒1200多种，数万种病毒亚型和变异株。自二十世纪80年代以来，新发现的流行性传染病有三分之二是由病毒感染引起的，其中，发病率高，危害性大的病毒性疾病有6种肝炎病毒所致的急、慢性肝炎；8种人疱疹病毒引起的视网膜炎、角膜炎、间质性肺炎、脑炎、生殖器疱疹、带状疱疹和口唇部疱疹等；呼吸道病毒感染引发的支气管炎、肺炎、麻疹、腮腺炎和脊髓灰质炎等；肠道病毒所致的急性肠胃炎、旅行者和婴幼儿腹泻等；甲、乙型流感病毒常导致季节性全球或局部地区大流行；由多种病毒引起的肾综合征出血热、拉萨热、埃博拉出血热和登革热等死亡率很高。人免疫缺陷病毒（HIV）所致艾滋病（AIDS）是危害极大，死亡率极高的传染病，从80年代初发现第一批病例至1998年底，全世界HIV感染者达3340万；自AIDS流行以来，累计已有4700多万人被HIV感染，死亡人数超过1390万。1998年有250万人因患AIDS死亡，其中妇女90万，儿童51万。截至1999年9月底，中国31个省、市、自治区都发现疫情，HIV感染者15088例，AIDS患者477例，已死亡240人。据专家指出，我国已处于AIDS流行快速发展期，估计HIV实际感染人数超过40万，至2010年将达到150万人。 对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏理想的药物，临床上常用的药物有如下几类：抑制病毒复制的抗病毒药，增强机体免疫功能的免疫调节剂，针对临床症状的止咳、镇痛、退热和消炎等治疗药，防止继发感染的抗感染药，预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的消毒药等。抗病毒药从某种意义上说只是病毒抑制剂（virustatic agents），不能直接杀死病毒、破坏病毒的传染性，否则也会损伤宿主细胞。其次，病毒侵入人体后，机体的免疫系统将对病毒感染产生免疫应答，若病毒繁殖的数量和引起的组织损伤超过某一限度，将发生疾病。抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系统抵御病毒侵袭，修复被破坏的组织，或者缓和病情，使之不出现临床症状。至今，某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病毒治疗药，只能靠疫苗预防，一旦错过防疫期，预后十分严重。 1．2 国内外市场状况 1．2．1国外市场状况和发展趋势 抗病毒药物的研制起步较晚，在临床上能有效地治疗病毒性疾病的药物十分匮乏，在世界药物销售市场所占的比例仅1-2%。近十年来，随着AIDS的病毒性肝炎等疾病在全球迅速蔓延，对治疗药物的需求急剧增加，促进了新药的研制，其销售市场也迅速发展。其次，随着病毒学及其相关学科的发展，对许多病毒性疾病的病原体进行分离，确证：了解了病毒基因组织特异性酶的特性及其在复制过程中所起的作用，为新药的筛选与研究提供了新的作用靶点，开发了一批新的有效药物。此外，近几年来，抗病毒药已扩大应用于其它领域，如商业养殖、水产业等，使抗病毒药成为世界医药市场令人关注的领域。据不完全统计，1992年抗病毒药世界销售总额为19.6亿美元，1994年为21.6亿美元，1996年为32.2亿美元，1997年为45.6亿美元，预计2000年将超过60亿美元，1996-2000年销售额的年均增长率将达20%，至2005年其销售市场仍会保持强劲的增长势头。 1．2．1．1抗HIV药物 抗HIV药物销售市场是近5年发展最迅猛的领域，1987年第一个抗HIV逆转录酶抑制剂齐多夫定（zidovudine, AZT）首次在英国上市，1991年销售额为3.12亿美元，占抗病毒药总销售额19.1%。1991-1994年相继上市3个抗HIV逆转录酶抑制剂：去羟肌苷（didanosine, DDI），扎西他滨（zacitabine, DDC）和司他夫定（stavudine, D4T）。1994年抗HIV药物的销售额为4.6亿美元，占当年抗病毒药总销售额的21.3%。1995-1999年共有10个作用机制不同的抗HIV药物投入临床使用，其中5个为HIV蛋白酶抑制剂，3个为非核苷类HIV逆转录酶抑制剂，2个为核苷类逆转录酶抑制剂。采用"鸡尾酒"疗法或多药联用，既可减少HIV出现耐药性，也可改善HIV感染者用药的适从性和不良反应，HIV的销售市场也得到迅速发展。1996年的销售额为16.1亿，1997年为27.0亿，分别占当年抗病毒药市场份额的46%及56%。预计2000年可达到41亿美元。2005年将超过50亿美元。美国1997年HIV蛋白酶抑制剂销售4.79亿美元，HIV逆转录酶抑制剂为8.19亿美元，分别比1996年增长150%及52%。而欧洲1997年抗HIV药的销售额为12.8亿美元，预计至2004年将达到25.7亿美元。表1列出1996-1998年抗HIV药物的销售额及其增长趋势。 1．2．1．2抗疱疹病毒药 抗疱疹病毒药的开发较早，1962年美国FDA首次批准碘苷治疗疱疹性角膜炎。至1999年底，世界各国批准的抗疱疹病毒药共21个，近50%的抗疱疹病毒药全身用药毒副作用较大，只能局部给药治疗眼及皮肤疱疹病毒感染。阿昔洛韦（aciclovir, ACV）自1981年上市以来，1987-1991年销售额均进入世界畅销药物的前50位。1992-1996年的年销售额超过10亿美元，进入畅销药的前20位，1996年的销售额为13.95亿美元，占当年抗疱疹药物市场的86%。随着专利期满，美国于1997-1999年相继批准25家公司生产原料药及4种非专利药的制剂。估计G-W公司的ACV市场销售额将减少30%，但作为抗疱疹病毒感染的首选药物和研制其它新抗疱疹病毒药的阳性对照药，全世界的销售额仍会维持在16-18亿美元的水平，原料药的需求量将达到800吨以上。ACV的前体药伐昔洛韦（valaciclovir，VCV）1995年上市，可提高ACV的口服生物利用度，1998年的销售额为2.17亿美元，将取代ACV口服制剂的部分销售市场。1994年底上市的泛昔洛韦（famciclovir，FCV）是喷昔洛韦（penciclovir，PCV）的前体药，口服生物利用度为56%，在血中的半衰期较长，治疗带状疱疹感染后疼痛优于ACV，是ACV口服制剂的主要竞争者，1996年的销售额为1.08亿美元，1997年为1.32亿，1998年为1.70亿，平均年增长率在20%以上，预计至2000年，销售额为3-4亿美元，2005年可达7.4亿美元，将成为25种最畅销的药物之一。 已发现的8种疱疹病毒中，巨细胞病毒（CMV）是危害性最大的疱疹病毒之一，人体的感染率高达50-80%，一般呈隐性感染，在人体免疫功能低下时，如感染HIV，癌症患者接受放、化疗，器官移植者用免疫抑制剂抗排异等均会激发为活动性感染，引发急性视网膜炎、间质性肺炎、胃肠炎和脑炎等，未经治疗者致盲或致死率均在70%以上。随着HIV感染率的上升及器官移植的广泛开展，对于抗CMV药物的需求也日益增加。1988-1998年相继上市4种抗CMV药物：更昔洛韦（ganciclovir，GCV），膦甲酸钠（foscanet，PFA），西多福韦（cidofovir）和福米韦生（fomivirsen）。这4种药物的全身用药不良反应均较大，市场预测至2000年的销售额总计在4亿美元左右。更昔洛韦相对而言疗效较好，不良反应的发生率较低，已开发了静脉注射剂、胶囊、眼内植埋剂和眼用凝胶等4种制剂。1998年的销售额为1.4亿美元，至2000年可达到1.8-2.0亿美元。 1．2．1．3抗呼吸道病毒药 1966年和1987年上市的金刚烷胺和金刚乙胺，只对甲型流感病毒有预防和治疗作用，受适应证的限制，市场销售额均不大。广谱抗病毒药利巴韦林在美国和西欧发达国家仅限于在气雾罩中给药治疗婴幼儿合胞病毒感染，1998年美国用于此适应证的销售额仅0.11亿美元。1999年上市的2种流感病毒神经氨酸酶抑制剂扎那米韦（zanamivir）和oseltamivir对甲型和乙型流感病毒均有抑制作用。扎那米韦可用于预防和治疗，因口服生物利用度仅5%，只能用气雾剂局部给药，估计其市场销售潜力为3-8亿美元。oseltamivir可口服给药，1999-2000年流感流行季节的销售额为1亿美元，市场潜力为4-10亿美元。 1．2．2国内市场状况和发展趋势 据不完全统计，1996-1998年我国抗病毒药年均总产量为1059吨，比1991-1995年增加32.9%。盐酸吗啉胍的产量仍居首位，年均771吨，增长9%。金刚烷胺在浙江新建2家生产厂，这三年的总产量达354吨，比前5年的总产量增加2倍。利巴韦林1998年生产214.6吨，加上非医药系统生产的供内、外销的原料药，累计接近600吨，目前开发的制剂有注射剂、葡萄糖注射液、片剂、口含片、胶囊、颗粒剂、泡腾颗粒剂、口服液、滴眼液、滴鼻液、眼膏和气雾剂等共12种制剂，30种规格，1998年生产100mg/1ml的静脉注射剂约11亿支，100mg的片剂1400万片。利巴韦林的专利已期满，我国某些厂家生产的原料药，工厂成本每公斤仅450-500元；若用酶法生产，原材料成本每公斤250-300元，此产品的出口创汇有较大的潜力。 阿昔洛韦的产量，1997年及1998年的统计数分别为12.6及11.9吨，而实际产量接近100吨，截至1999年底，我国已能生产静脉注射用粉针剂、片剂、分散片、胶囊、颗粒剂、软膏、凝胶剂、眼膏及滴眼液等9种制剂，12种规格。1997年及1998年生产的0.1g片剂，分别为7474万及9330万片。至1999年底阿昔洛韦在国外的专利全部期满，而我国某些厂家生产的原料药，工厂成本每公斤仅450-500元，应尽力争取出口创汇。 1994-1995年取得试产生产文号的更昔洛韦，已经完成Ⅲ期临床试验，1998年转为正式生产文号，1999年约生产近10万支冻干粉针，产值1500多万元。该产品是治疗巨细胞病毒感染的首选药物，已列入国家火矩，拟扩建生产400公斤原料药及100万支冻干粉针剂的生产线。 1996年我国有2家企业获得伐昔洛韦及其片剂和胶囊的生产文号，目前的产量约1吨左右，1999年列入国家火矩计划，拟扩建生产10吨的原料药车间及生产3000万片的生产线，至2002年预计产销量可达到3-4吨的规模。 1999年有5家生产企业获得泛昔洛韦及其片剂的生产文号，预计2000年产销量可达到吨级规模。 其它几种抗病毒药，受适应证及不良反应的制约，产销量变化不大，其中碘苷已停产多年，近期改由日本进口原料药生产眼用制剂。 1．3国内外品种状况 1．3．1药典收载的品种 美国24版（2000年）药典收载7个品种，16种制剂。与1995年23版比较，删去阿糖腺苷注射粉针剂及注射用混悬剂；新增抗HIV药齐多夫定及其胶囊、注射剂和口服液3种制剂，扎西他滨及其片剂，阿昔洛韦的胶囊、注射剂、片剂、口服混悬剂和眼膏等5种制剂。1998年英国药典及1999-2000年补充版收载8个品种，11种制剂，新增盐酸金刚烷胺胶囊和膦甲酸钠静脉注射剂。日本第十三版药局方仅收载3个品种，1个制剂。中国1995年版药典及1997-1998年补充版收载4个品种，6个制剂；1998年公布的国家基本药物包括：阿昔洛韦片剂、注射剂和滴眼剂，伐昔洛韦片剂，利巴韦林片剂、口含片、注射剂和滴眼剂，单磷酸阿糖腺苷注射剂等均不是药典收载的品种。中国医药资讯网 WWW.YY2000.COM 1．3．2已上市的新药 1．3．2．1国外上市的新药 国外1996-1999年上市的抗病毒药列于表3。 从1961年至1990年经世界各国批准上市的抗病毒药共21个品种，平均每年0.7个，在国外同期首次上市的新化学药物和抗感染药中分别占1.07%及7.53%。1991-1999年全世界共上市380个新化学药物，其中抗感染药物86个，抗病毒药24个；这9年上市的抗病毒药是前30年总和的1.14倍，在同期上市的新化学药物和抗感染药物中所占比例已上升至6.32%及27.91%。1961-1990年上市的21个抗病毒药，按治疗类别统计，抗疱疹病毒药14个（66.6%），抗流感病毒药3个（14.3%），抗HIV药1个（4.8%），其它类别3个（14.3%）。1991-1999年上市24个抗病毒药中，抗疱疹病毒药6个（25.0%），抗HIV药13个（54.2%），抗流感病毒药3个（12.5%），其它类别2个（8.3%）。1991年以来上市的抗病毒药物药中，日本1993年上市的抗疱疹病毒药索利夫定因与5-氟尿嘧啶合用有严重的药物相互作用，导致十多例患者死亡，当年已从市场撤销。这几年，除日本上市的治疗乙型肝炎药丙帕锗和前苏联上市的抗流感病毒药阿比朵尔外，均在美国FDA批准上市。1997年还批准上市齐多夫定和拉米夫定复合制剂Combivir治疗HIV感染；新剂型有俄罗斯上市的7.5%利巴韦林霜剂治疗带状疱疹，HIV蛋白酶抑制剂利托那韦软胶囊和口服液。扩大适应证的研究也取得进展，拉米夫定治疗乙型肝炎、利巴韦林与α-2b干扰素（Intron A）合用治疗丙型肝炎均已在20多个国家批准使用。1996-1999年还上市12种预防病毒感染的疫苗、免疫球蛋白、单克隆抗体等生物制剂，如甲、乙型肝炎疫苗或混合型疫苗，预防旅行者及婴幼儿腹泻的轮状病毒疫苗、乙型肝炎免疫球蛋白、巨细胞病毒免疫球蛋白和呼吸道合胞病毒单克隆抗体等。 1．3．2．2中国上市的新药 1996-1999年我国有3个抗病毒药获得生产批准文号：盐酸万乃洛韦（即伐昔洛韦）及其片剂（1996年）和胶囊（1998年），膦甲酸钠及其静脉注射剂（1998年），泛昔洛韦及其片剂（1999年）。80年代初投产的抗病毒药近4年开发的新制剂有利巴韦林颗粒剂、气雾剂、葡萄糖注射液，阿昔洛韦分散片和皮肤外用凝胶剂等。中国医药资讯网 WWW.YY2000.COM 从1993年元月1日实施《药品行政保护条例》以来，有4家公司提出9项申请，至1999年底已获行政保护授权的品种有齐多夫定胶囊（1994年），溴夫啶及其片剂（1995年），更昔洛韦及其静脉注射剂（1995年），泛昔洛韦及其片剂（1999年），拉米夫定及其片剂和口服液（1999年）。1997年Glaxo-Wellcome公司申请的伐昔洛韦及其片剂，我国已有生产厂家于1996年获得生产批准文号并有产品投放市场，故未给予保护。1999年9月SK-Beecham公司申请的喷昔洛韦及其乳膏尚在实质审查中。 1996年以来获准进口的抗病毒药有更昔洛韦500mg/支注射用粉针剂和250mg胶囊（赛美维），溴夫啶125mg片剂（好乐平），阿昔洛韦800mg、400mg和200mg片剂及5%乳膏（舒维疗），台湾地区生产的阿昔洛韦200mg片剂（克疱），拉米夫定100mg片剂（贺普丁），印度的阿昔洛韦原料药及日本的碘苷原料粉。中国医药资讯网 WWW.YY2000.COM 1996年到1999年6月有13种可用于治疗和预防病毒性疾病的生物制品获得新药生产批准文号，如轮状病毒疫苗、出血热疫苗、基因工程乙型肝炎疫苗、抗乙型肝炎转移因子、重组基因工程干扰素α-1b、α-2a、α-2b等。 表4列出1961-1999年国内外上市新药的统计 1．3．3研制中的新药 据不完全统计，1998-1999年国外正在研制的抗病毒药总数达422个，其中抗HIV药物223个，其它抗病毒药199个，已进入Ⅰ期-Ⅲ期临床试验分别为72及49个。鉴于抗病毒药物开发的难度较大，受多种因素制约，已进入Ⅱ期临床试验的品种淘汰率高达70%以上。以下按药物治疗类别列举正在进行Ⅲ期临床试验的品种，以及经Ⅱ-Ⅲ临床试验后因疗效欠佳，毒副作用太大而停止开发的品种。 1．3．1抗HIV药 1．3．2其它抗病毒药 1．3．3．3经Ⅱ-Ⅲ期临床后停止开发的药物 经Ⅱ-Ⅲ期临床后，疗效较好，有开发前景，预计在200-2001年可能批准使用或上市的品种有HIV逆转录酶抑制剂阿德福韦双特戊酰氧基甲酯（adefovir dipivoxil），tenofovir双异丙酰氧基甲酯（disoproxil），abacavir、拉米夫定、齐多夫定定三组份复方制剂Trizir、HIV蛋白酶抑制剂lopinavir，治疗CMV感染的valganciclovir，预防CMV感染的单克隆抗体regevirumab和外用抗疱疹病毒药lidakol。 我国近几年研制的抗病毒药为数不多，已批准临床的二类新药仅喷昔洛韦及其1%软膏和膦甲酸钠软膏。四类新药有阿昔洛韦缓释片、咀嚼片和注射液，利巴韦林分散片，伐昔洛韦颗粒剂和滴眼液，五类新药泛昔洛韦扩大适应证治疗慢性乙型肝炎。处于临床前研究阶段的有4个品种：治疗生殖器疣的咪喹莫特，抗流感病毒药阿比朵尔、oseltamivir，具有广谱抗病毒活性的HIV逆转录酶抑制剂阿德福韦双特戊酰氧基甲酯。 1．4存在主要问和差距 1．4．1品种太少 近40年来，我国研制投产的抗病毒药累计14个品种，与国外同期上市的品种相比，只占31.1%，除外用抗病毒药酞丁安外，全部是仿制产品。 1．4．2结构不合理 目前达到10吨生产规模的产品只有4个。盐酸吗啉胍在国外70年代早已淘汰，近十年来，我国的产量一直雄居榜首，占全国抗病毒药物总产量的80%以上，而治疗艾滋病的药物仍然空缺。 1．4．3新药开发低水平重复十分严重 喷昔洛韦是美国SK Beecham公司开发的抗疱疹病毒药，动物试验，口服生物利用度低于20%，全身用药有致突变、致癌和生殖毒性，1996年只批准1%软膏治疗复发性唇疱疹。尽管唇疱疹的发病率很高，但属自限性疾病，若不能扩大适应证，开发新制剂，其应用毕竟有限；而我国有5家大中型研究单位和生产企业竞相仿制，均按国家二类新药要求申报，重复进行临床前研究和开展临床试验。 1．4．4科研开发经费的投入严重不足 1998年世界十大制药企业用于新药研究与开发的费用累计153.8亿美元，在其销售总额中所占比例最高为21.1%，低者11.9%，平均16.9%。Glaxo-Wellcome公司1995的上市的抗HIV逆转录酶抑制剂拉米夫定为扩大适应证用于治疗慢性乙型肝炎，耗资2亿多美元。而我国绝大多数生产企业用于新药研究与开发的经费均不足销售总额的1%，只能着眼于仿制国外已上市的新药或对我国已投产的药物开发新制剂。广谱抗病毒药利巴韦林至今有30种不同规格的12种制剂获得生产批准文号，尚在临床验证的还有分散片及不同规格的注射剂，而耗资较大的扩大适应证研究，如与α-干扰素合用治疗丙型肝炎，至今没有任何企业投资。 1．4．5不重视对老产品的技改和三废治理 我国自1980年鉴定投产利巴韦林以来，有20多家制药企业先后生产过原料药，其中关键的中间体1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯年需求量近1000吨，三废数量极大（1:50），其中重氮脱氧反应在生产上存在严重的不安全隐患，年年都发生过伤残、死亡工伤事故，某些企业迫于"环保零点行动"暂时停产，但技改工作至今仍未认真进行过。 1．5重要类别和重点品种论述 1．5．1抗HIV药物 如上所述，我国HIV感染者估计已超过40万，正处于AIDS流行快速发展期，这与欧美发达国家80年代末的疫情相似，但这些国家投入大量的人力、物力和财力，从基础研究着手，针对HIV复制的各个步骤开发预防和治疗药物，已分离控制HIV复制的2种关键性酶：HIV逆转录酶和蛋白酶，并测定其三维结构，然后以此作为靶点，通过构效关系分析，用组合化学合成大量新化合物进行高通量的筛选，至今进入Ⅱ-Ⅲ期临床研究的有31个品种，已上市5个HIV蛋白酶抑制剂和9个逆转录酶抑制剂，通过联合用药，有30多种治疗可供选择，1995-1997年，美国AIDS新病例下降15%，死亡率下降45%。我国尚未涉足抗HIV药物的研制，近期某些医院对HIV感染晚期病人进行试验性治疗，全部是外国制药公司提供的药物。国外1987-1994年上市的4种HIV逆转录酶抑制剂，齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨和司他夫定，国内已有少数企业与外商合作，生产原料药全部供出口。 齐多夫定是治疗AIDS的基本药物，已收载于美国和英国药典。在中国申请胶囊剂的行政保护至2001年12月3日期满，应力争在保护期满后取得生产文号。 拉米夫定行政保护至2006年10月期满，合成工艺也在中国申请专利，Glaxo-Wellcome已在中国投资建厂生产制剂，可争取与外企合作，或探索新合成工艺开发此产品。 已上市的3种非核苷类HIV逆转录酶抑制剂中，奈韦拉平近期用于预防母婴垂直传播取得较好的疗效，已在南非和非洲一些发展中国家广泛开展临床应用，其合成工艺相对较简易，应进行试制。 正在Ⅱ-Ⅲ期临床试验和已上市的5种HIV蛋白酶抑制剂，分子结构都比较复杂，合成工艺的难度也较大，而且大部分都在中国申请专利或存在行政保护问题，只能通过引进技术或与外企合作开发。 1．5．2抗疱疹病毒药 目前国内已投产或即将投产的品种均是国外近十几年来上市的药物，如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦和喷昔洛韦等，疗效较好，不良反应较小，基本上能满足临床用药的需要。而近几年来，我国性病呈上升趋势，据统计，1998年全国性病总病例数63.25万，比1997年增长37%，尖锐湿疣的发病率居第2位，估计全国有50多万名患者，而治疗此疾病尚缺乏有效药物，咪喹莫特（imiqumod）系具有抗病毒活性的免疫激活剂，1997年首次在美国上市，至1999年底已在20多个国家和地区批准使用，5%软膏外用可自我治疗，使用方便，疗效较好，我国已试制，处于申报临床试验阶段。 1．5．3抗呼吸道病毒药 流感病毒及其它6种病毒是引起呼吸道病毒感染的病原体，典型症状是发热、畏寒、咳嗽、咽喉或全身疼痛等，发病率很高，据报道，每年人均感染2次以上，并易引起并发病，是年老体弱者和2岁以下婴幼儿死亡的三大病因之一，美国每年用于防治此类疾病耗资100亿美元以上。早期开发的金刚烷胺和金刚乙胺的抗病毒谱较窄，临床疗效不佳。1986年美国FDA批准上市的利巴韦林限用于在气雾罩内治疗婴幼儿合胞病毒感染，而我国于1980年投产后，至今成为流感和呼吸道病毒感染的万能药，已有滥用的趋势。 1999年上市2种抗流感病毒药物是针对流感病毒表面抗原神经氨酸酶研制成功的抑制剂，抗病毒谱较广，扎那米韦以气雾剂从口腔或鼻腔给药，可预防和治疗甲、乙型流感病毒及其各种亚型，oseltamivir是口服制剂，便于治疗。 几十年来，针对鼻病毒3c蛋白酶研制的抑制剂先后有近100个品种进入Ⅰ-Ⅱ期临床试验，对健康受试者实验性病毒感染有预防和治疗作用，而在病毒流行季节，临床效果较差，至今尚没有此类药物上市。 1．6"十五"推荐研制开发的品种及关键技术 1．6．1新品种 （1）治疗生殖器疣的免疫激活剂咪喹莫特（imiqumod） 咪喹莫特系具有抗病毒活性的免疫激活剂，由美国3M公司开发，1997年6月首次上市，5%软膏治疗生殖器和肛周疣疗效优于现有的治疗制剂，不良反应较小，扩大适应证治疗生殖器疱疹正在Ⅱ期临床。详见《指南》第三辑180-181页。 （2）抗流感病毒扎那米韦（zanamivir） 本品系流感病毒神经氨酸酶抑制剂，由澳大利亚Biota和Glaxo-Wellcome公司联合开发，1999年4月首次在瑞典批准上市。其后，美国、澳大利亚、欧共体15个成员国等20多个国家和地区相继批准上市。喷雾给药，一日2次，可预防和治疗甲型和乙型流感（参见《指南》第三辑182-183页）。 （3）抗流感病毒药oseltamivir oseltamivir也是流感病毒神经氨酸酶抑制剂，由Roche公司开发，1999年10月首次在瑞士批准上市，加拿大、美国也已批准销售。本品是GS-4071的前体药，可口服治疗甲、乙型流感。已向欧共体、日本及20多个国家和地区提出申请，扩大适应证用于预防流感也已提出新药申请。 （4）抗HIV非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平（nevirapine） 奈韦拉平由B-Ingelheim公司研制，1996年首次在美国上市，作为二线治疗药，用于联合治疗，至今已在30多个国家和地区获准上市，近期临床试验表明本品能阻断HIV母婴垂直传播，南非和许多非洲国家已在临床上广泛使用。 （5）抗HIV逆转录酶抑制剂齐多夫定、去羟肌苷和司他夫定 这3个品种是国外最早批准上市的核苷类HIV逆转录酶抑制剂，也是治疗HIV感染和AIDS患者的基本药物和联合用药的主要组份，我国已有制药企业生产原料药供出口。AZT胶囊剂和行政保护至2001年12月3日期满，其余的2个品种均未申请药品行政保护。应积极争取药政部门的支持，简化审批手续，使治疗用的制剂尽快取得生产文号，扭转低价出口原料药，高价进口制剂的局面。详见《指南》第三辑170-171，188-191页。 1．6．2新制剂 开发利巴韦林7.5%软膏治疗带状疱疹和生殖器疱疹。 利巴韦林是我国1980年投产的广谱抗病毒药，至今已获得生产文号的有12种制剂，其中尚没有用于治疗带状疱疹的软膏剂，早期临床试验，以甘油调制成3%利巴韦林搽剂，治疗口腔单疱病毒感染和唇疱疹取得较好的疗效，但至今未开发成产品，俄罗斯1998年上市的7.5%软膏用于治疗带状疱疹和生殖器疱疹有较好的疗效，不良反应较小。 1．6．3新工艺 用酶法合成利巴韦林 1998年我国生产600多吨利巴韦林原料药，几乎全部用化学合成法生产，近十多年来，国外对酶法合成核苷类药物进行广泛研究，我国用单酶或双酶法制备利巴韦林也取得突破性进展，转化率在95%以上，酶法生产三废较少，原材料成本较低，应尽快使之产业化 2 肝炎治疗药 2．1概况 已确认的6种肝炎病毒中，甲型和戊型肝炎病毒经粪-口途径传播。甲型肝炎在环境卫生不良地区易暴发流行性急性感染。戊型肝炎一般在较小区域中流行，这两种病毒引起的疾病属自限性疾病，少数病例因合并感染引起急性肝衰竭导致死亡。其它4种肝炎病毒经血液和体液传播，乙型和丙型肝炎危害性最大，易转化为慢性肝炎，也是肝硬化和原发性肝癌的直接诱因。1998年全世界有200万人死于这两种肝炎病毒引导起的肝癌，中国也有30万人死亡。丁型肝炎病毒是缺陷型病毒，需依附于乙型肝炎病毒才能复制。庚型肝炎病毒是1995年确认的，对其造成的远期危害尚有争议。近年来又发现一种经血液传播的TTV新病毒，其病毒基因序列已测定，有待国际病毒会议确认和命名。 对病毒性肝炎的治疗仍缺乏专属性较强的治疗药，预防疫苗、病毒免疫球蛋白和单克隆抗体是控制疾病传播的有效措施，肝炎治疗包括4个部分：抗病毒化疗药、免疫调节药、抗肝损伤药和抗肝昏迷药。 2．2国内外市场状况 肝炎治疗药的类别和品种相当多，但专属性都不强。6种病毒性肝炎的流行各有其特点和明显的地域性差异。各国对肝炎治疗药的临床使用和新药的研制与开发也有各自的侧重点。因而对市场状况和发展趋势难以进行全面统计和预测。 美国和西欧国家人群中乙肝病毒的感染率约1%，而丙型肝炎病毒携带者为2-3%，单项转氨酶升高的患者超过800万人，这些国家致力于开发生物制品预防和治疗这两种病毒感染。1985-1992年上市的6种干扰素，自1993年以来均已扩大适应证用于治疗乙型和丙型肝炎，1996年α-干扰素的世界销售额为17.0亿美元，其中35%用于治疗病毒性肝炎，预计2000年将超过25亿美元。Schering Plough公司的重组基因工程α-2b干扰素Intron A已在近100个国家和地区批准使用，有18种适应症，但主要用于癌症和病毒性肝炎。1996年的销售额为5.04亿美元，1997年为5.89亿美元。与口服利巴韦林联合用治疗丙型肝炎于1998年7月获美国FDA批准，欧共体15个成员国也相继批准，1998年的销售额为7.2亿美元，1999年一季度为2.72亿美元，预计2002年将达到18.7亿美元；利巴韦林用于丙型肝炎联合治疗的销售额也将超过4亿美元。Roche公司的重组基因α-2a干扰素Roferon A 1997年的销售额为2.09亿美元，1998年为2.13亿美元，约40%用于治疗乙型肝炎，该公司近期与美国ICN公司签约，试验与利巴韦林联合治疗丙型肝炎，若获批准，其销售额将超过5亿美元。日本第一制药公司于Toray公司合作开发的β-干扰素，1996年的销售额为300亿日元（约2.5亿美元）。1997年为329亿日元（约2.75亿美元），预计2002年将达到5亿美元。 Glaxo-Wellcome公司将HIV逆转录酶抑制剂拉米夫定扩大适应证用于治疗慢性乙型肝炎，1998年12月获加拿大和美国FDA批准，并已在中国和菲律宾、泰国、巴基斯坦和香港等乙型肝炎高发区获准上市。1998年四季度此适应证的销售额为400万美元，1999年上半年度为0.78亿美元，预计3-4年内销售额将增加至3亿美元。 美国SciClone公司开发的免疫调节剂α胸腺素（Zadaxin）治疗慢性乙型肝炎，自1997年上市以来，已先后被中国、意大利、斯里兰卡、文莱等近20个国家批准使用，1998年的销售额近1亿美元，预计2003年可达到2.5亿美元。 80年代以来，国外已上市20多种甲肝和乙肝血源疫苗或基因工程疫苗以及各种复合疫苗。1996年世界总销售额14.8亿美元，至2000年可达25亿美元。SK-Beecham公司是人用疫苗的主要生产企业。1996年甲肝灭活疫苗的销售额为2.70亿美元，1997年为2.81亿美元，预计至2000年将达到3.5亿美元。基因工程疫苗Engerix-B已在100多个国家和地区批准使用，1996年的销售额为5.25亿美元，1997年为5.84亿美元，预计至2000年将超过7.0亿美元。 我国从1989年开始研制基因工程药物，至1998年已有15个品种上市，销售总额为7.2亿元，其中的25-30%用于预防和治疗病毒性肝炎。据国家药品监督管理局组织的市场调查，1998年我国基因工程α-1b干扰素的销售额约3800万元，α-2a干扰素为4800万元，α-2b干扰素为6100万元，血源干扰素为2500万元。中国医药资讯网 WWW.YY2000.COM 我国临床使用的肝炎治疗药，植物药及中成药占70%以上，产值和销售额难以统计，获得国家中药行政保护的几种主要中成药如长沙九芝堂乙肝宁，通化白雪山复方益肝丸和东宝集团的肝泰片等1997年的销售额都在7000万元以上。 化学合成药都是生产多年的老品种，也是临床使用的常规保肝药物。表5列出1996-1998年几种主要肝炎药物的产量。 肝泰乐已收载于1995年版中国药典，也列入我国基本药物，1991-1995年总产量691.0吨，年均138.2吨，1996-1998年累计生产663.3吨，年均221.1吨。比前5年增长60%。益肝灵是水飞蓟草提取的有效成份，有较好的抗肝损伤作用。1991-1995年总产量122.8吨，年均24.6吨。1996-1998年生产128.5吨，年均42.8吨，比前5年增长74.1%。乳果糖兼有缓泻剂的作用，我国于1991年投产，1991-1995年生产197.5吨，年均39.5吨，1996-1998年生产101.9吨，年均34.0吨，比前5年略有下降，1996-1998年还从荷兰进口粉剂和溶液剂。取苯双酯是我国从植物药五味子分离的有效成分，经结构改造创制的新药，已收载于1995年版中国药典，也列入国家基本药物。1991-1995年总产量5.4吨，年均1.1吨，1996-1998年生产12.8吨，年均4.3吨，增长幅度较大。马洛替酯是日本开发的抗肝纤维化药物，我国作为抗肝损伤药进行研制，1998年有2家企业投产，1992及1993年的产量分别为2.2吨和1.2吨，近几年销路不畅，未列入统计表中。 2．3国内外品种状况 2．3．1药典收载的品种 乳果糖用于治疗肝昏迷高氨血症及作为缓泻剂，中、美、英和日本四国药典均收载，1995年中国药典及1996-1998年补充版收载了联苯双酯及其滴丸，葡醛内酯（肝泰乐）及片剂。中国及24版美国药典收载了乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎灭活疫苗；1998年版英国药典及2000年补充版收载了甲型肝炎免疫球蛋白，甲型肝炎灭活疫苗、重组基因DNA乙肝疫苗和干扰素α-2浓缩液。 1998年中国公布的国家基本药物名录有联苯双酯片剂及滴丸剂，葡醛内酯注射剂及片剂、水飞蓟素（益肝灵）片剂，促肝细胞生长素注射剂，甘草酸二铵胶囊及注射剂，还原型谷胱甘肽注射液、复合结晶支链氨基酸注射剂和胶囊等。 2．3．2上市的品种 2．3．2．1抗肝炎病毒药 1997年美国上市Amgen公司的复合干扰素alfacon-1即干复津（Infergen）治疗慢性丙型肝炎。1998年7月美国FDA首次批准口服利巴韦林加皮下注射重组基因干扰素α-2b（Intron A）用于经α-干扰素治疗无效的慢性丙型肝炎。商品名为Robetron，同年12月批准增加适应证，用于未经干扰素治疗的慢性丙型肝炎和未代偿肝病患者。Glaxo-Wellcome公司的HIV逆转录酶抑制剂拉米夫定于1998年8月在菲律宾首次批准治疗慢性乙型肝炎，商品名为Zeffix。同年12月在加拿大、美国也获批准。并在中国获得一类新药生产批准证书，片剂的商品名为贺普丁（Heptodin）。 中国在1996-1999年有近十家企业获得重组基因α-1b、α-2a和α-2b干扰素生产文号，均可用于治疗病毒性肝炎。 2．3．2．2免疫调节剂 美国SciClone公司免疫调节剂α胸腺素（Zadaxin）1997年首次在意大利批准上市，可单用或与α-干扰素或拉米夫定合用治疗慢性活动性乙型肝炎，同年也获得中国药品进口许可证。 中国海南中和药业公司研制的注射用胸腺五肽和昆明白马制药厂等3家企业研制的注射用抗乙肝转移因子或抗乙肝胎盘转移因子也分别于1997-1998年取得生产文号。1991年广州空军医院和阳江制药厂研制的一类新药注射用促肝细胞生长素于1998年转为正式生产文号，在此期间有近10家企业相继获准投产。新开发的制剂促肝细胞生长素颗粒剂于1997年获得生产批文。 2．3．2．3抗肝损伤药物 1996-1999年国内外均没有研制新的合成抗肝损伤药物。在此期间中国有19种中成药批准生产。 2．3．2．4抗肝昏迷药物 1996-1999年国内外均没有新产品上市。 2．3．2．5疫苗 1996-1999年，国外有3种甲肝疫苗，1种甲肝与伤寒复合疫苗和1种乙型肝炎免疫球蛋白上市。在此期间，中国研制的甲肝减毒活疫苗、重组酵母乙肝疫苗和基因工程乙肝疫苗等3种疫苗也获得生产批文。 1996年以来国外申请行政保护的肝炎治疗药有1998年9月美国安进公司的复合干扰素interferon alfacon-1，商品名干复津。1999年5月Glaxo-Wellcome公司的拉米夫定口服液，商品名Epivir-HBV，尚在实质审查中。 1996-1999年获准进口的肝炎治疗药有意大利的腺苷蛋氨酸400mg和500mg注射剂及注射用粉针剂（美思泰），日本的复方甘草甜素25mg片剂、100mg/5ml及40mg/20ml针剂（强力新C），荷兰的乳果糖粉剂（10g）及液剂667g/L×300ml，意大利的谷胱甘肽300mg和600mg针剂（甘拉定）、300mg和600mg粉针剂（泰特），胸腺肽5mg/ml×3.5ml针剂（日达仙）和日本的甲肝疫苗（爱巴苏）针剂（500IU/份）等。 表6对1981-1999年国内外批准用于治疗和预防肝炎的各类药物作了统计。 2．3．3研制中的新药 国外对治疗肝炎新药的研制侧重于开发抗肝炎病毒药，近年来利用已建立的肝炎病毒转染细胞或转基因细胞模型和肝炎动物模型，遴选疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂和HIV逆转录酶抑制剂进行治疗乙型肝炎的临床试验。而抗丙型肝炎病毒药一般从广谱抗病毒药和RNA病毒抑制剂遴选，近期已进入Ⅱ-Ⅲ期临床试验的药物有如下几个品种： 经Ⅱ-Ⅲ期临床试验因疗效欠佳或毒性较大而停止试验的抗乙肝病毒药有泛昔洛韦（famciclovir）、洛布卡韦（lobucavir）和非阿尿苷（fialuridine）等。Interferon Sci公司的alfa-n3干扰素经Ⅱ期临床，表明对丙型肝炎无明显疗效也已停止试验。 我国近期已批准临床的有泛昔洛韦和α胸腺素2个品种，1996年中科院毒物所曾对靶向药物乳糖胺人血清白蛋白单磷酸阿糖腺苷（L-HAS-Ara-AMP）进行临床前研究，近期未见获准进行临床试验的报导。 1996-1999年国外正在研制的其它肝炎治疗药共有52个，已进入Ⅰ-Ⅲ期临床试验的有21个品种，其中mivotilate是韩国YuHan公司研制的抗肝损伤药物，结构类似于马洛替酯（malotilate），药动学性能较好，无血液毒性，有较好的开发前景。经Ⅱ-Ⅲ期临床试验因疗效差，毒性大，而停止开发的有6个品种，其中有鲁非罗尼（lufironil）、沙非罗尼（safironil）和依布硒（ebselen）等。1996年提交上市申请的水飞蓟宾复盐至今仍未获批准。 我国已批准临床试验的抗肝损伤药有双环醇（bicylol），这是我国创制的联苯双酯的衍生物。此外，已上市新药开发的新制剂有马洛替酯缓释片，软胶囊和乳剂，注射用还原型谷胱甘肽和甘草酸二铵葡萄糖注射液以及18种中成药。 2．4存在的问题和差距 （1）针对病原体的抗肝炎病毒药为数极少，近几年仅少数几种生物制品投产，不能满足临床用药需要。 （2）热门产品竞相研制、投产，低水平重复十分严重。1991年我国首先研制成功的一类新药促肝细胞生长素，在短短几年时间里，有近10家企业仿制和投产，造成产品供大于求。 （3）新产品的开发有严重的急功近利倾向。一些企业热衷于研制性能相近的四类新制剂，而不愿投资于扩大适应证的五类新药。利巴韦林的水溶性较好，在25℃水中溶解度为3%左右，开发口服液制剂，十分畅销。其后，有7-8家企业相继开发了颗粒剂、泡腾颗粒剂和分散片，而治疗丙型肝炎的适应证尚未在我国开展研究。 （4）疫苗接种的普及率不高。1987年WTO建议HBV携带率在2%以上的国家应对易感的高危人群和新生婴儿实施免疫接种。目前我国城镇居民乙肝疫苗的接种率达90%，农牧地区不到50%，边远山区仅10%，需大力开发基因工程疫苗，进一步降低成本才能实施全民防疫计划。 （5）植物药的研制水平有待提高。1995年完成的全国中药资源普查，证实中药资源总计12807种，其中植物11146种，动物1581种，矿物80种，如此丰富的资源是开发肝炎治疗药十分有利的条件。但迄今获得生产批文的肝炎治疗药95%以上是复方制剂，对有效成分的分离和鉴定仍然是新药科研开发的薄弱环节。 2．5重要类别和重点品种 2．5．1治疗乙型病毒肝炎的药物 乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科，为无囊膜的双链DNA病毒，进入细胞内能形成共价闭合环状超螺旋HBV基因组cccDNA，复制过程需逆转录酶和DNA聚合酶参与，这两种酶的抑制剂能抑制HBV复制，但不能从细胞内清除cccDNA，而HBV能以残留的cccDNA为转录、拷贝、复制新的病毒，这是目前临床试验的抗乙肝病毒药物在停药后易产生"反跳"的主要原因之一，今后开发抗乙肝病毒新药应综合两方面的功能：其一，抑制基因前体向cccDNA转化，其二，降解或干扰细胞内cccDNA池。部分疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂和HIV逆转录酶抑制剂均具有第一种功能，而具有第二种功能的药物目前尚在进行临床前的探索性研究工作。 阿昔洛韦是疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂，80年代末至90年代初国内外都进行大量的临床研究，结果表明口服给药无治疗作用。临床疗效较好的给药方案是静脉滴注7.5mg/kg，一日2次，疗程60天，加用肌注纯化人血白细胞干扰素1MIU，一周3次，连用4周，其后为一周2次，续用6周，随访12个月。对表面抗原（HBsAg）无阴转作用，e抗原（HBeAg）和HBV DNA的阴转率分别为25.0%和27.6%。此适应证未获药政部门的认可。 拉米夫定是近期在美国及十多个国家和地区批准临床使用的HIV逆转录酶抑制剂。口服100mg，一日一次，疗程52周。HBeAg的阴转率为17%，连续治疗2年或3年，HBeAg阴转率分别为27%和40%，其远期疗效有待评价。英国和香港的药品目录标价，一盒100mg×28片，分别为79.94英镑和720港元；中国计委公布的进口药品价格，一盒100mg×14片的零售价为266元人民币。按52周一疗程计算，仅药费支出分别为1039英镑、9360港元和6916元人民币。若连服3年，将超过2万人民币。我国有1.2亿乙肝病毒携带者和近3000万出现临床症状的乙肝病人，假设有1%用拉米夫定治疗，对整个国家和病人而言，都是难以承受的经济负担。 2．5．2治疗丙型病毒性肝炎的药物 丙型肝炎病毒（HCV）属黄病毒科有囊膜单股正链RNA病毒，传染性不如HBV强，但有80%转为慢性肝炎，长期（约10年）单项转氨酶持续升高者，近20%将罹患原发性肝癌。各种丙型肝炎疫苗尚在研制中，国外批准用于治疗的抗病毒药是几种血源和基因工程α-干扰素，HCV RNA的阴转率为20-30%。 1998年7月，美国FDA批准利巴韦林和基因工程α-2b干扰素联合用药治疗丙型肝炎。体重75kg以下者口服利巴韦林200mg，一日5次；体重大于75kg者，一日6次；加用皮下注射干扰素3MIU/次，一周3次，疗程24周，有45.7%病人HCV-RNA低于检测限量，63%肝活检炎症改善，但不能完全治愈。美国一个疗程的治疗费用为7800-8600美元，香港的药费为3.5-3.6万港元，而按中国计委公布的价格，古巴进口的重组α-2b干扰素（确特能）3MIU/支，零售价为279元，国产约178元，一个疗程需1.2-2万元。而利巴韦林原料药我国已能大量生产，口服制剂有6种12个规格，一个疗程花费不超过2000元人民币。联合用药的费用约1.4-2.2万元，仍然是一笔巨大的开支。 2．6"十五"推荐研制开发的品种的关键技术 2．6．1新产品 （1）免疫调节剂丙帕锗（propagermanium） 丙帕锗是金属锗的有机化合物，为具有免疫调节活性的抗病毒药，由日本三和化学研究所和山之内制药公司共同开发，1994年6月在日本批准上市，用于治疗乙型肝炎，治疗丙型肝炎已进入Ⅱ期临床试验。详见《指南》第三辑187-188页。 （2）抗肝昏迷药拉克替醇（lactitol） 本品是乳果糖的更新换代产品，由Zyma公司开发，1985年在瑞士首次上市。至今已在英国、法国等20多个国家销售。本品也可作为缓泻剂及食品添加剂使用，上海淮海制药厂已作为食品添加剂投产，用作治疗肝昏迷的辅助用药也进行初步的临床前研究工作，应加速研制进度，使之成为医用产品。详见《指南》第一辑486-487页。 2．6．2扩大适应证 我国已能大量生产利巴韦林和6种口服制剂，以及各种血源和基因工程α-干扰素，应开展联合用药治疗丙型肝炎的临床研究。取得药政部门的认可，同时降低干扰素的生产成本，使之推广使用。 2．6．3新工艺 用酶法生产拉米夫定（lamivudine） 拉米夫定1998年已在中国取得一类新药生产文号，原料药、片剂和口服液申请行政保护已获授权，保护期至2006年1月30日期满。治疗乙型肝炎的口服液，商品名为Epivir-HBV的行政保护尚在实审之中。如前所述，按进口药品价格计算，一个疗程52周的药费需6900元，3个疗程约2万元，就目前中国的生活水平，推广使用有较大的难度，应进一步降低成本。拉米夫定已在中国申请2份合成工艺专利，而酶法合成核苷类药物在我国已有一定的研究基础，可进行探索性的研究工作。 Oseltamivir Phosphate 产品名称： 奥司米韦（oseltamivir），代号GS-4102/002、Ro-64-0796/002 商品名 Tamiflu 化学名 （3R，4R，5S）-4-乙酰氨基-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-环已烯-1-羧酸乙酯磷酸盐（1:1） 分子式 游离碱C16H28N2O4 [CAS-196618-13-0]            磷酸盐 C16H28N2O4·H3PO4 [CAS-204255-11-8] 结构式 产品特点： 本品于1996年由Kent等合成，是A型和B型流感病毒神经氨酸酶的特异性强抑制剂GS-4071的前体药，IC50分别为0.95nmol/L和5.8nmol/L。在犬肾细胞（MDCK）培养内，GS-4071对18株A/H3N2、8株A/H1N1甲型流感病毒和10株临床分离的乙型流感病毒的平均半数有效剂量分别为小于0.1μg/ml，大于10μg/ml和0.1μg/ml。活性与扎那米韦相当，但对扎那米韦产生耐药性的病毒株它也有抑制作用。大鼠口服本品30mg，其活性成分GS-4071#1h后达到峰浓度，AUC0-∞为52.6mg·h/L，半衰期为1.32h。 1997-1998年加拿大、欧洲和中国流感流行季节，719例患者口服本品75mg或150mg，一日2次，与安慰组比例，2个服药组病程缩短30%。若在症状发作24h内服药，病程可缩短40%，疾病的严重性降低25%。病毒滴度下降40%，使用抗生素治疗支气管炎、中耳炎、肺炎和鼻窦炎的患者也明显减少。患者服药后耐受性良好，仅有中等程度胃肠道不适感。 本品对流感也有预防作用，二组多中心随机安慰剂对照试验，1559名健康男、女志愿者随机口服本品75mg，一日1次（n=520）或一日2次（n=520），共6周，安慰剂组与本品组实验室确证有流感样症状发作者分别为4.8%、1.2%和1.3%，服药组预防的有效率为74%。经组织培养证实患流感样疾病者分别为2.9%、0%和0.8%，保护率为87%。 本品由Gilead公司研制，Hoffmann La Roche公司合作开发，并获得销售经营权。1999年10月首次在瑞典批准上市，随后美国、加拿大、瑞士也相继批准，并已向欧共体提出新药上市申请。推荐用于治疗的剂量为口服75mg，一日2次，疗程5日。 生产技术简介： 本品的合成工艺已报导2种方法 （1）以D-（-）-喹尼酸（quinic acid,1）为起始原料，经缩酮反应、醇钠处理、甲磺酰化和脱水反应得到环已烯羧酸酯（2），再用3-戊酮和高氯酸进行转缩酮反应，经硼烷-甲硫醚复合物处理，环氧化、开环，与三苯磷反应得到3-氮杂环丙烷衍生物（3），最后用叠氮化钠开环、酰化、还原、成盐得到本品，共12步反应。此路线所用的喹尼酸亦称金鸡纳酸，试剂价格250g 238.6美元。 （2）以莽草酸（shikimic acid,4）为起始原料，经酯化、缩酮反应、甲磺酰化、水解、环合得到环氧化物（5），再与氯甲基甲醚反应、叠氮化钠处理、甲磺酰化、环合得到3-氮杂环丙烷化合物（6），经开环、脱保护基、三苯甲基化、环合得到三苯甲基-3-氮杂环丙烷化合物（7），最后用3-戊醇开环、酰化、水解、酯化、还原得到本品。共16步反应，起始原料莽草酸试剂价格250g 19.05美元。中国医药资讯网 WWW.YY2000.COM 制剂：片剂 75mg 产品类型和效益预测： 可引进技术或与外企合作开发，填补国内空白。流感属常见多发病，每年都有区域性流行，每隔5-7年暴发一次世界范围的大流行，而且病毒基因易发生突变，每年WHO根据疫情预测都要发布一次南、北半球组合疫苗的组份。美国每年因流感而住院者近30万人，而中国有500万以上，造成直接和间接经济损失达数百亿元。本品是第2个上市的甲型和乙型流感病毒特异性神经氨酸酶抑制剂，上市后在1999-2000年的流感季节销售1亿美元，经2-3年预计可达3.5亿美元，销售潜力达10亿美元。 专利情况： WO 9807685：1998年2月26日公告，优先权日1996年8月26日申请美国专利，US 701942。 奈韦拉平 产品名称： 奈韦拉平（nevirapine），代号BIRG-0587。 商品名 Vizamune 化学名 11-环丙基-4-甲基-5，6-二氢-11H-二吡啶并[3，2-b: 2'，3'-e]（1，4）二氮杂卓-6-酮 分子式 C15H14N4O [CAS-129618-40-2] 结构式： 产品特点、用途以及国内外市场现状和发展前景： 本品于1990年由Hargave等