吸入给药的剂型选择和等效性验证

新药申报与审评技术 吸入给药的剂型选择和等效性验证 李娅杰 ,魏农农 ,邵 　颖 ,胡晓敏 ,赵 　明 ,赵德恒 (国家食品药品监督管理局药品审评中心 ,北京 100038) 　　[摘要 ]　目前临床常用吸入给药的剂型包括定量吸入气雾剂 (metered dose inhaler,MD I)、吸入粉雾剂 / 干粉吸入剂 (D ry powder inhaler, DP I)和吸入喷雾剂 (Nebulizer) ,这 3种吸入给药剂型各有特点。如何正确 选择所研发的药物的剂型 ,如何正确验证相同制剂间是否等效有其特殊性。本文结合吸入给药的药物吸收 特点、各剂型特点及国外有关考虑 ,重点探讨了如何正确选择所研发的药物的剂型及如何正确验证相同制剂 间是否等效。 [关键词 ]　吸入给药 ;吸入气雾剂 ;吸入粉雾剂 ;吸入喷雾剂 ;生物等效 [中图分类号 ] R944. 7　　[文献标识码 ] C　　[文章编号 ] 1003 - 3734 (2008) 05 - 0433 - 04 Selection of dosage form and eva lua tion of therapeutic equ iva lence for inha led m ed ica l products L I Ya2jie, W E INong2nong, SHAO Ying, HU Xiao2m in, ZHAO M ing, ZHAO De2heng (D rug Eva lua tion Cen tre of S ta te Food and D rug A dm in istra tion, B eijing 100038, Ch ina) [ Abstract] 　The dosage form s of inhaled drugs include metered dose inhaler (MD I) , dry powder inhaler (DP I) and nebulizer. These dosage form s have different p roperties. In selecting a dosage form, the absorp tion of inhaled drugs is especially important. In this article, we focus on the development of dosage form s, and on the vali2 dation of therapeutic equivalence for the same medical p roducts. [ Key words] 　inhaler; metered dose inhaler; dry powder inhaler; nebulizer; bioequivalence 　　吸入给药指 1种或 1种以上的药物 ,经特殊的 给药装置 ,进入肺部 ,发挥局部或全身作用的一种给 药方式。目前临床常用的剂型包括定量吸入气雾剂 (metered dose inhaler,MD I)、吸入粉雾剂 /干粉吸入 剂 (D ry powder inhaler, DP I)和吸入喷雾剂 (Nebu2 lizer)。 由于经吸入给药有着特殊的药物吸收过程 ,且 上述 3种剂型各有特点 ,因此如何正确选择所研发 的药物的剂型 ,以及正确验证相同制剂间是否等效 有其特殊性。下面结合吸入给药的药物吸收特点、 各剂型的特点及国外有关考虑谈谈对这方面的认 识。另外 ,因目前上市的吸入给药制剂基本用于肺 局部起效 ,因此本文仅探讨该类制剂剂型选择及等 效性验证的考虑。 　 　吸入给药药物的吸收和各剂型特点 　 　吸入给药药物的吸收 经吸入给药 ,药物大部分滞留于口 /鼻咽部或大 气道 ,只有少部分能到达作用部位 ———肺。药物可 吞咽至胃肠道或经气道上皮吸收入血 [ 1, 2 ]。因此对 于吸入给药治疗肺部疾病的制剂 ,其有效性取决于 药物肺部沉积量。而其安全性不但要考虑对药物到 达局部的影响 ,还要考虑药物吸收入血会引起的全 身安全性问 [ 3 ]。 一般认为吸入给药影响肺部沉积量的制剂因素 包括 :吸入药物粒子的性质、剂型、吸入装置等。药 物能否到达肺部与药物粒径密切相关 ,吸入制剂中 的药物粒子应非常微细 ( < 10μm ) ,方能到达作用 部位 ;同时药物粒子的分布模式也影响药物的有效 沉积 ;同一化合物不同剂型 ,其肺部沉积量可能不 同 ;而同一化合物即使采用相同剂型 ,如果给药装置 不同 ,也可能造成肺部沉积量不同 ;另外 ,吸入气雾 剂的抛射剂不同 ,也会影响药物的肺部沉积量 [ 4, 5 ]。 同时 ,这些因素因影响肺部沉积量 ,进而也影响药物 吸收入血的量。 　 1 　各剂型特点 1. 2. 1　MD I　MD I系指含药溶液、乳液或混悬液与 —334— 　Chinese Journal of New D rugs 2008, Vol. 17 No. 5 中国新药杂志 2008年第 17卷第 5期　 适宜的抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压 容器 ,使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物 喷出 ,用于肺部吸入的制剂 [ 6 ]。具有携带方便、应 用快捷、可靠耐用、不易污染、剂量容易控制、价格便 宜等优点。其缺点为喷射剂量受限、需使用者进行 呼吸配合 (体弱、肺功能很差的重症患者及幼儿难 以正确使用 )、患者个体差异大、启动时抛射剂快速 蒸发产生制冷效应、常用抛射剂氟氯烷烃 (CFC)对 臭氧的破坏及药物在口咽部大量沉积等 [ 7～9 ]。 1. 2. 2　DP I　DP I系指微粉化药物或与载体以胶 囊、泡囊或多剂量贮库形式 ,采用特制的干粉吸入装 置 ,由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂 [ 6 ] ,具 有患者呼吸启动、吸入剂量范围较大、肺部沉积量高 于 MD I、携带方便、操作容易、无抛射剂、无需维修等 优点。其缺点为稳定性较差 (潮湿环境对于含如 乳糖等载体和水溶性药物的粉雾剂可影响吸入 量 ) ,受吸气流速影响 (一般要求吸气流速达到 60 L·m in - 1较佳 ) ,因此哮喘极重发作和婴幼儿无法 应用 [ 7～9 ] 。 1. 2. 3　吸入喷雾剂 　吸入喷雾剂系指含药溶液、乳 液或混悬液填充于特制的装置中 ,使用时借助手动 泵的压力、高压气体、超声振动或其他将内容物 呈雾状物释出 ,用于肺部吸入的制剂 [ 4 ]。该剂型可 使较大剂量药物到达肺深部、无需抛射剂、启动和吸 入无需协调、临床疗效好、适用于小儿给药和哮喘发 作的重症患者。但有携带不便、治疗费用昂贵、需维 修等缺点 ,一般适宜医院治疗 [ 7～9 ]。 　 　剂型选择的考虑 通过正确 3种剂型的特点可以看出 ,由于 MD I, DP I和喷雾剂在携带是否方便、患者使用时是 否需吸气配合、操作是否容易、投药量大小、适用人 群及价格等方面各有的特点 ,因此进行剂型选择时 应在考虑到现有装置、制剂方面技术基础上 ,还需明 确品种主要是用于医院还是家庭 ,用于何种经济状 况的人群 ,以及用于何种年龄段人群等各方面因素。 另外由于 3种吸入制剂的肺内沉积情况不同 , 因此即使每揿 /每吸给药量相同 ,最终产生药理作用 的有效剂量也可能不同。在进行剂型选择时 ,不能 由 1种剂型的用法用量外推出另 1种剂型的用法用 量 ,而应在进行药学、非临床和临床研究基础上确定 合理的规格和用法用量。 　 　吸入给药的等效性验证 仿制已上市品种或改变已上市品种的剂型 ,应 保证所研发品种在疗效和安全性方面不低于被仿品 种或原剂型品种 ,即保证所研发品种与被仿品种或 原剂型品种具有等效性。 目前对于口服且可系统吸收的制剂来说 ,可采 用生物利用度 (BA )研究方法 ,以药动学 ( PK)参数 为终点指标 ,进行生物等效性 (BE)验证。此时一般 仅需对药物的血药 /尿药浓度进行。但对于吸 入给药制剂来说 ,由于 ①吸入药物粒子的肺局部沉 积在作用部位吸收并可利用。②具有产生全身活 性的可能性。③血浆水平一般不能反映达到作用 部位的药物数量。④全身暴露可出现在从作用部 位吸收后 ,或从胃肠道消化和吸收之后。因此 ,仅进 行对比 2种吸入制剂的血中 BA来说明制剂间疗效 和安全性是不科学的。 如何正确进行 2种吸入制剂的等效性验证 ,一 般不同国家有不同的考虑 ,但均提出在进行体内研 究时应考虑局部作用和全身作用两个方面 [ 10～13 ]。 　 　美国的考虑 2003年 4月 ,美国 FDA发布了《局部作用鼻气 雾剂和鼻喷雾剂的生物利用度及生物等效性试验指 南》草案 [ 10 ]。该草案虽然主要针对鼻气雾剂和鼻喷 雾剂产品 ,但由于鼻气雾剂和鼻喷雾剂在等效性验 证方面的考虑与吸入制剂有相通之处 ,也可以此分 析美国 FDA对吸入制剂进行等效性验证方面的考 虑 ;另外 ,该草案对该类制剂进行等效性验证的各项 要求及其产生的原因说明较为详细 ,从该草案中也 可分析吸入制剂进行等效性验证时应考虑的关键 点 ,故在此重点介绍。 该草案指出对局部起作用的鼻腔吸入用非专利 药品 (包括气雾剂和喷雾剂 )应采用人体体内试验 以及体外试验确定 BA和 BE;某些情况下可仅进行 体外试验。具体要求如下。 3. 1. 1　对局部起作用的鼻腔吸入用溶液型非专利 药品的等效性研究推荐 　包括 ①所研发的药品应 与已上市药品制剂质 (Q1 )、量 (Q2 )一致。②其包 装及密闭系统应与已上市药品具有可比性。③以 体外试验来证明与已上市药品有等效行为。 对于 Q1 , Q2 一致要求“测试产品中药物颗粒的 粒径分布 ( PSD )和形态特征、药物聚合物的大小和 数量与所对比的参比产品相当 ,而且剂型中活性药 物的无水或溶剂形式与参比药物相当 ;测试产品和 参比产品中药物浓度的差异不得超过 5% ;测试产 品中非活性成分与参比产品处方中非活性成分 Q1 相同 , Q2 基本相同 (测试产品中非活性成分的浓度 或数量与参比产品中非活性成分的浓度或数量相差 —434— 　Chinese Journal of New D rugs 2008, Vol. 17 No. 5 中国新药杂志 2008年第 17卷第 5期　 不得超过 5% ) ”。 对于容器和密闭系统则建议“当测试产品使用 与参比产品相同的装置商标和型号 (尤其是计量阀 或泵以及掀动器 )时 ,基于体外试验的等效性把握 度最大 ”,要求“测试产品和参比产品的剂量室容量 和掀动器喷嘴直径相同 ”。 对于体外试验推荐进行以下 7种检测 : ①容器 寿命期内每揿主药含量。②激光衍射法测定雾滴 大小分布。③阶式碰撞取样器法测定小颗粒 /雾滴 中药物大小分布。④显微镜法测定药物雾粒大小 分布 (仅限于混悬液 )。⑤喷雾图形。⑥烟雾几何 结构。⑦启动和再启动。 3. 1. 2　对局部起作用的鼻腔吸入用混悬液型非专 利药品的 BE研究推荐 　在所研发的药品与已上市 药品制剂 Q1、Q2 一致 ,且其包装及密闭系统与已上 市药品具有可比性的前提下 ,包括 : ①如果可以进 行药物的血药浓度检测 ,则以体外试验 +验证局部 作用的临床试验或人体药学 ( PD )试验 +验证全身 安全性的以 PK方法进行的 BE研究 3种方法证明 与已上市药品生物等效。②如果无法检测药物的 血药浓度 ,则以体外试验 +验证局部作用的临床试 验或人体 PD试验 +验证全身作用的临床试验或人 体 PD试验 3种方法证明与已上市药品生物等效。 下面简单介绍一下这几种试验。 验证局部作用人体 PD试验 :该草案指出对于 季节性过敏性鼻炎 ( SAR )可采用该方法证明 BE。 研究采用随机、双盲、安慰剂对照、平行试验 ,为期 14 d,之前 7 d为安慰剂初选期。对鼻部症状进行用 药后反射评分和即时评分 (临床终点 ) ,进行等效性 和有效性评估 ,同时进行安全性评估。等效性评估 采用 PP分析 ,有效性评估采用 ITT分析。 验证全身安全性的以 PK方法进行的 BE研究 : 该草案指出如需检测血药浓度 ,通常应以单次给药 试验方式进行 ;存在蓄积的药物 ,最好选用多次给药 PK试验。试验应在推荐的最高成人剂量下进行 ,选 用健康受试者。在单次给药试验中 ,关键性 BA和 BE指标为 : AUC0 - t (总药物暴露量的指标 )、 AUC0 - ∞ (总药物暴露量的指标 )和 Cmax (峰值暴露 量 )。对多次给药试验而言 ,关键性 BA和 BE指标 为 AUC0 - t , Cmax ,还应提供 Tmax作为支持性特征。 验证全身作用的临床试验或人体 PD试验 :该 草案指出目前需进行该试验的为糖皮质激素。出于 安全性考虑 ,鼻用皮质激素的全身吸收等效性试验 设计应是对 HPA轴的评价。试验应在标示的最高 成人剂量下进行 ,除测试产品安慰剂 ( P)外 ,建议还 包括活性对照。试验人群建议选用过敏性鼻炎患 者 ,而不是健康人。建议按照比较试验药 ( T)和对 照药 (R)的为期 6周的安慰剂和活性对照、随机、双 盲、平行设计方式进行。试验不能作为为期 2周验 证局部作用人体 PD试验的一部分进行 ,应设 4个 治疗组 : T +匹配的活性对照安慰剂、R +匹配的活 性对照安慰剂、P +匹配的活性对照安慰剂和 P +活 性对照。定时收集尿液或血液样品以分别测定为期 24 h的尿液游离氢化可的松 (UFC)或为期 2 h的血 浆氢化可的松水平 (试验终点 ) ,并据此进行 BE 分析。 该草案针对鼻腔吸入用混悬剂的等效性研究要 求较高 ,建议进行体外试验和体内试验 ,而体内试验 建议证明无论局部作用还是全身作用 (吸收 )均与 已上市药品生物等效。美国 FDA对该类药品提出 以上建议主要是基于下述考虑 : ①由于混悬剂制备 成气雾剂或喷雾剂后 ,雾粒大小分布是影响药物吸 收速率和程度的重要因素 ,目前尚无体外试验方法 能充分描述气雾剂或喷雾剂雾粒大小分布的特征 , 因此需要体内试验来进行生物等效性验证。②局 部起作用的鼻腔气雾剂和喷雾剂的 BA及 BE研究 较为复杂 :该类药物不仅有局部吸收 ,还可有系统吸 收 ;系统吸收可由粘膜局部吸收入血 ,也可由胃肠道 消化吸收入血 ;局部吸收及系统吸收的药物可能共 同影响其局部疗效 ,血中药物浓度并不与局部药效 作用一致 ;由于系统吸收可能造成全身作用。因此 , 该类药品的 BA及 BE研究应考虑局部及系统吸收 两方面因素。 3. 2　欧盟的考虑 1993 - 2004年欧洲药品评价局 ( European Med2 icines Evaluation Agency, EMEA)发布的系列指南和 考虑要点性文件对吸入给药产品的等效性研究提出 了建议 ,文件包括“含已知活性成份的局部作用局 部起效产品临床研究要求指南 ”[ 14 ] ,“MD I和经口 吸入产品临床研究的考虑 ”[ 11, 12 ] 2项文件 ,以及“对 MD I产品抛射剂变更的要求 ”[ 15 ]等。上述文件指 出 ,对于已知的局部作用活性原料药 ,必须进行与已 批准药品的治疗等效性试验。对于治疗等效性试 验 ,要求同时关注系统安全性和局部有效性 ,安全性 和有效性研究据品种特性可在同一试验或不同试验 中进行。对于吸入产品的具体要求如下。 3. 2. 1　如果药品同时满足下列 ,可仅进行体外 对比研究 　包括 : ①药品含有相同的活性原料药。 —534— 　Chinese Journal of New D rugs 2008, Vol. 17 No. 5 中国新药杂志 2008年第 17卷第 5期　 ②活性药物的物理状态相同 (溶解或混悬 )。③释 药量相同。④药物剂型相同。⑤吸入装置在影响 药品性能的所有部分完全相同。⑥辅料在性和 /或 量上的差别对沉积性和患者的吸入行为没有影响 (应对每种考虑其数量的辅料提供依据。 3. 2. 2　特殊情况下 ,可采用人体 PK或 PD方法证 明治疗等效 ,但研究应在健康志愿者以及患者中进 行 (必须包括患者 )。 3. 2. 3　如果不能证明与已批准药品具有治疗等效 性 ,必须进行一项完整的 III期临床试验。 3. 3　我国现状 目前我国尚无关于吸入给药等效性评价的指导 原则或相关要求。企业或研发单位在研发过程中可 能尚不明确如何进行吸入制剂的等效性研究。对属 化学药品注册分类 6的吸入制剂 ,进行体外试验时 , 常忽视吸入装置、辅料方面的对比研究 ,且对有效部 位沉积量研究方法较为简单。进行体内试验时 ,在 没有充分依据证明与上市品种治疗等效情况下 ,常 以无法进行肺局部药物浓度检测为理由 ,提出免人 体生物等效性研究的要求 ;或采用与被仿制药物进 行非劣效性随机对照临床试验的方式进行疗效验 证 ,而未考虑对全身安全性进行考察。 如前“1. 1项 ”所述 ,对于肺局部起效的吸入给 药制剂来说 ,其有效性取决于药物肺部沉积量 ,而其 安全性不但要考虑对药物到达局部的影响 ,还要考 虑药物吸收入血会引起的全身安全性问题。吸入药 物粒子的大小、分布模式 ,吸入制剂剂型 ,吸入装置 , 抛射剂等多种因素均影响药物的肺部有效沉积 ,同 样也影响最终药物吸收入血的总量。因此 ,在相应 药物仿制研发过程中应考虑对各项影响因素进行控 制 ,以保证药学等效性。由于药学等效不一定意味 着治疗等效 ,因此如无法证明体内外相关 ,对于吸入 给药的仿制应进行体内试验证明治疗等效。而治疗 等效研究应考虑安全性和有效性两个方面 ,如果仅 进行吸入制剂疗效方面的非劣效验证尚存在一定隐 患 ,还需考虑进行全身安全性等效或非劣效验证。 对比国外有关要求 ,我国对吸入给药的等效性 验证方面的研究和有关要求还很薄弱 ,对于吸入给 药制剂如何考察等效性应引起各方面关注。 　 　小结 由于吸入给药制剂剂型间存在较大差异 ,因此 根据研发目的选择剂型是十分必要的。对比国外有 关要求 ,我国对吸入给药的等效性验证方面的研究 和有关要求还很薄弱 ,对于吸入给药制剂如何考察 等效性应引起各方面关注。 [作者简介 ]　李娅杰 (1973 - ) ,女 ,硕士 ,主管药师 ,主要从 事药品技术审评工作。联系电话 : ( 010 ) 68585566 - 461, E2mail: liyj@ cde. org. cn。 [ 　参 　考 　文 　献 　 ] [ 1 ]　金方 ,施丽西 ,陆敏 ,等. 吸入剂有效部位药物沉积量试验方 法的研究 [ J ]. 中国药学杂志 , 1999, 34 (10) : 672 - 674. [ 2 ]　DERENDORF H, HOCHHAUS G, MOLLMANN H. Evaluation of pulmonary absorp tion using pharmacokinetic methods [ J ]. J A erosol M ed, 2001, 14 ( Supp l 1) : S9 - S17. [ 3 ]　LOTVALL J. Local versus system ic effects of inhaled drugs[ J ]. RespirM ed, 1997, 91 ( Supp l A) : 29 - 31. [ 4 ] 　L IPWORTH BJ. Pharmacokinetics of inhaled drugs [ J ]. B r J Clin Pharm acol, 1996, 42 (6) : 697 - 705. [ 5 ]　NEWMAN SP, W ILD ING IR, H IRST PH. Human lung deposi2 tion data: the bridge between in vitro and clinical evaluations for inhaled drug p roducts? [ J ]. Int J Pharm , 2000, 208 (N122 ) : 49 - 60. [ 6 ]　国家药典委员会. 中华人民共和国药典 [ S ]. 2005年版二 部. 北京 :化学工业出版社 , 2005:附录 11 - 14. [ 7 ]　LAB IR IS NR, DOLOV ICH MB. Pulmonary drug delivery. Part II: The role of inhalant delivery devices and drug formulations in therapeutic effectiveness of aerosolized medications[ J ]. B r J C lin Pharm acol, 2003, 56 (6) : 600 - 612. [ 8 ]　DALBY R, SUMAN J. Inhalation therapy: technological m ile2 stones in asthma treatment [ J ]. A dv D rug D eliv R ev, 2003, 55 (7) : 779 - 791. [ 9 ]　BARRY PW , OpiCALLAGHAN C. The influence of inhaler selec2 tion on efficacy of asthma therap ies [ J ]. A dv D rug D eliv Rev, 2003, 55 (7) : 879 - 923. [ 10 ]　美国食品药品监督管理局. B ioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sp rays for local action [ J / OL ]. (2003 - 04 - 02) . http: / /www. fda. gov/cder/guidance. [ 11 ]　欧洲药品评价局. Points to consider on the requirement for clin2 ical documentation for metered dose inhalers (MD I) [ J /OL ]. (2002 - 01 - 17) . http / /www. emea. eu. int. [ 12 ]　欧洲药品评价局. Points to consider on the requirement for clin2 ical documentation for orally inhaled p roducts (O IP) [ J /OL ]. (2004 - 04 - 22) . http / /www. emea. eu. int. [ 13 ]　加拿大卫生部. Guidance to establish equivalence or relative po2 tency of safety and efficacy of a second entry short2acting beta22 agonist metered dose inhaler (MD I) [ J /OL ]. (1999 - 02 - 01). http: / /www. hc2sc. gc. ca. [ 14 ]　欧洲药品评价局. Note for guidance on the clinical requirements for locally app lied, locally acting p roducts containing known con2 stituents[ J /OL ]. (1996 - 06) . http: / /www. emea. eu. int. [ 15 ]　欧洲药品评价局. Rep lacement of Chlorofluorocarbons ( CFC) in metered dose inhalation p roducts[ J /OL ]. (2004 - 04 - 22) . http / /www. emea. eu. int. 编辑 :王宇梅 /接受日期 : 2007 - 09 - 11 —634— 　Chinese Journal of New D rugs 2008, Vol. 17 No. 5 中国新药杂志 2008年第 17卷第 5期