申报细胞毒类抗肿瘤药物脂质体的立题考虑和临床研究方法

药政管理 申报细胞毒类抗肿瘤药物脂质体的立考虑和 临床研究方法 C lin ica l tr ia l m ethod and po in t on developm en t plan s on the cytotox ic oncology drugs 钱思源 (国家食品药品监督管理局 药品审评中心 审评 五部 ,北京　100038) Q IAN Si - yuan (D ivision of Eva lua tion Ⅴ, Cen ter for D rug Eva lua tion, S ta te Food and D rug Adm in istra tion, B eijing 100038, China) 收稿日期 : 2006 - 05 - 07 修回日期 : 2006 - 09 - 21 作者简介 :钱思源 (1972 - ) ,女 ,主治医师 ,主要 从事药品医学评价 通讯作者 :钱思源 Tel: (010) 68585566 - 527 E - mail : qiansy@ cde. org. cn 摘要 : 　细胞毒类抗肿瘤药物脂质体是目前国内外研发热点 ,药品研发者期 望借助于脂质体降低细胞毒类抗肿瘤药物毒性和 /或提高疗效。但由于目前 对脂质体的认识较为有限 ,且国内研发脂质体尚不很成熟 ,使得脂质体药物 开发的风险较高。本文结合国外产品的研发实例 ,力图阐述细胞毒类抗肿瘤 药物脂质体在立题方面的考虑要点和临床研究方法 ,一方面希望能提醒国内 药品研发者开发此类制剂时应持慎重态度 ,另一方面希望能给临床研究者提 供一些指导和帮助。 关键词 :细胞毒抗肿瘤药物 脂质体 立题 临床研究 中图分类号 : R954　　　文献标识码 : C 文章编号 : 1001 - 6821 (2006) 06 - 0472 - 03 　　毒性大、难溶解以及体内药代动力学行为不理想的药物较适合 开发为脂质体 ,如抗肿瘤药物、抗真菌药物和抗寄生虫药物等。细胞 毒抗肿瘤药物有较大的毒性 ,临床上由于严重不良反应而限制其使 用。用脂质体将药物包裹后 ,可使药物更多聚集在靶器官 ,减少对正 常细胞的损害 ,从而减少药物不良反应并提高疗效。因此 ,细胞毒抗 肿瘤药脂质体制剂有较好的开发前景 [ 1～3 ]。为此 ,本文从细胞毒抗 肿瘤药脂质体立题和临床研究策略 2方面进行 ,希望对国内此 类药物的研发有一定帮助。 1　国外研究现状 国外已上市的细胞毒抗肿瘤药脂质体制剂见下表。长春新碱、 长春瑞滨、羟基喜树碱、拓扑替康、依立替康、紫杉醇、顺铂和维甲酸 等细胞毒抗肿瘤药 ,在国外也已相继进入了临床研究阶段。 表 　国外已上市的细胞毒抗肿瘤药脂质体 药物 商品名 公司 适应症 上市情况 多柔比星 Myocet Elan 乳腺癌 2000年欧洲 多柔比星 Doxil ALZA 卡波氏肉瘤 /卵巢癌 1995年美国 , 1996年欧洲 柔红霉素 Daunomone Nexstar 卡波氏肉瘤 1996年欧洲、美国 阿糖胞苷 DepoCyt SKYEPHARMA 淋巴瘤性脑膜炎 1999年 2　细胞毒抗肿瘤药脂质体的立题考虑 脂质体药物是在普通制剂基础上开发的 ,因此 ,一般不主张新化 合物一开始就设计为脂质体。开发脂质体必须明确目的 ,即能克服 普通剂型的某一缺陷。首先需对普通制剂有充分认识 ,全面了解其 274 中 国 临 床 药 理 学 杂 志 第 22卷 第 6期 2006年 11月 (总第 104期 ) 药物代谢动力学特点和临床应用疗效及安全性的信 息 ,再考虑是否有必要开发为脂质体。例如 ,某药物 半衰期很短 ;改为脂质体后 ,可明显延长半衰期 ,从而 延长药物在体内停留时间。再如 ,某药对某一脏器毒 性大 ;改为脂质体后 ,可减少药物在该脏器的分布 ,从 而降低毒性。 决定是否开发脂质体时 ,必须慎重 ,需考虑到脂 质体制剂较普通制剂 ,药代动力学体内行为可能会有 较大的改变 ,因此可能会带来有利的一面 ,如降低药 物毒性 ;但同时也可能带来不利的一面 ,如增加新的 毒性反应 ;另外 ,还需考虑是否会引起疗效上的变化。 故需综合评估这种改变 ,是否能带来临床受益 ;与原 制剂相比 ,是否有明显的优势。成功开发上市的脂质 体抗肿瘤药为盐酸多柔比星脂质体。 盐酸多柔比星 　是临床上使用多年的蒽环类抗 肿瘤药 ,可有效诱导多种肿瘤的缓解。但心脏对蒽环 类药物敏感 ,盐酸多柔比星临床应用最大的障碍是心 脏毒性。将其制备成脂质体 ,可降低多柔比星在心脏 的浓度 ,从而缓解心脏毒性。 硫酸长春新碱脂质体 　是目前国内研发的热点 之一 ,硫酸长春新碱属细胞周期特异性抗肿瘤药 ,与 其他细胞毒药物联合 ,用于多种肿瘤化疗 ,但因有严 重的神经毒性及半衰期短 ,限制了其用量增加及疗效 的提高。制成脂质体后 ,有望减少神经毒性 ,延长半 衰期 ,增加给药剂量。 羟基喜树碱脂质体 　其研发也是 1个例子 ,羟基 喜树碱是喜树碱的半合成衍生物 ,抗瘤谱广。但该药 不溶于水 ,且其活性基团δ内酯环不稳定 , pH 7. 5以 上时 ,内酯环打开 ,开环后 ,羟基喜树碱的肿瘤抑制率 较闭环差。制成脂质体后 ,有望解决其水溶性问题 , 保护其活性基团 ,从而改变其体内药代行为 ,提高疗 效。 硫酸长春新碱 　是目前国内开发的热点之一。 3　细胞毒抗肿瘤药脂质体的临床研究方法 脂质体新药的临床研究 ,应结合立题目的进行设 计 ,并将有效性和安全性观察有机结合。①如以降低 不良反应为主 ,应证明脂质体在降低不良反应的同时 能维持原制剂疗效 ; ②如以提高疗效为主 ,应证明脂 质体在提高疗效的同时 ,不增加原制剂不良反应 ; ③ 如拟降低不良反应并提高疗效 ,应同时证明。 Myocet的开发目的是降低心脏毒性 ,其临床研究 证明了 Myocet在降低心脏毒性的同时 ,可保持普通制 剂的疗效。 由于脂质体药物的体内行为发生了较大的变化 , 因此临床研究应按新化合物的研究思路开展。国外 在此类制剂的研发过程中 ,进行了完整的 Ⅰ～Ⅲ期临 床研究。临床研究观察的重点是脂质体较普通制剂 , 在药代动力学、耐受性、疗效和不良反应方面的区别 , 脂质体与普通制剂的比较性 ,应贯穿于整个临床研究 始终。 3. 1　药代动力学研究 脂质体的药代动力学研究应包括 :脂质体单药的 药代动力学研究、与普通制剂比较的药代动力学研 究、联合用药的药代动力学研究以及代谢物的药代动 力学研究等。重点是比较与普通制剂的差异。脂质 体药物在药代动力学方面的主要变化为 AUC增加、 半衰期延长、清除率减小、分布容积减小和组织分布 改变。因此 ,药代动力学研究应重点关注这些参数的 变化。 目前 ,对脂质体血药浓度检测方法学尚不成熟 , 脂质体药代动力学参数变异 ,明显高于普通制剂。因 此 ,可能需要适当增加样本量 ,且对结果的分析 ,需更 谨慎。同样基于方法学上的困难 ,目前尚无成熟的方 法 ,将游离药物和包裹药物区分开来。由于脂质体更 多分布于肝脏 ,发生药物相互作用的可能性大于普通 制剂。因此 ,不能忽视药物相互作用的研究。对代谢 物是否需要进行研究 ,考虑到脂质体并未改变化合物 的结构 ,因此 ,脂质体药物和普通制剂的代谢产物应 该是相同的。但脂质体代谢较慢 ,故代谢物在血中出 现的时间可能会较晚。此外 , 2者间其他药代动力学 参数基本上应该是一致的。如果药物代谢产物无药 理活性 ,其药代动力学研究可能不是特别重要。但如 代谢产物有药理活性 ,可能仍然需要对其药代动力学 过程 ,进行充分的研究。 以 Myocet为例 ,其药代动力学研究共陆续进行了 6项 ,包括 :Myocet单药的药代动力学研究、Myocet与 环磷酰胺联合用药的药代动力学研究、Myocet与普通 制剂比较的药代动力学研究、游离和包囊化药物的药 代动力学研究和代谢物的药代动力学研究。研究结 果显示 ,Myocet的药代动力学特点与脂质体所具有的 药代动力学特点一致 ,即药代动力学参数的变异明显 高于普通制剂 ,Myocet总 AUC明显增高 ,总清除率和 分布容积明显降低 ,总血药浓度明显增高。Myocet代 谢物的药代动力学行为中 ,除了在血中出现的时间较 晚之外 ,其余药代动力学参数基本一致。 3. 2　有效性研究 脂质体使药代动力学行为发生了改变 ,使肿瘤部 位的药物浓度增加 ,且较高的浓度 ,可维持相对较长 374 Chin J Clin Pharmacol Vol. 22 No. 6 Nov. 2006 ( Serial No. 104) 时间。因此 ,可能会提高药物的疗效。 有效性研究的总体设计思路 ,基本与一般抗肿瘤 药相似 , II期为探索性研究 , III期为验证性研究。研 究重点应在于 ,在探索脂质体单药最佳剂量的同时 , 比较该剂量与普通制剂之间的差异。设计时可 考虑 : ①比较脂质体单药在不同剂量下的疗效差异 ; ②脂质体和普通制剂单药在不同剂量下的差异 ; ③脂 质体和普通制剂在联合用药时的差异。 III期临床研究主要终点指标则与一般抗肿瘤药 有所不同。抗肿瘤药物的 III临床研究以生存期为金 ,也可考虑无进展生存期和无病生存期等。脂质 体药物比较的重点是其与普通剂型在制剂方面的差 异 ,故客观缓解率是较为敏感的指标 ,基本上可检验 出制剂间在疗效上的差异。因此 ,可以客观缓解率作 为终点指标。当然 ,用生存期或无进展生存期会更具 有说服力。 需注意适应症的选择问题。应首先选择普通制 剂有效的瘤种 ,因该瘤种的有效性已经临床验证。由 于脂质体改变了药物组织分布 ,不排除对新瘤种有效 的可能性。因此 ,在早期临床研究中 ,可考虑适当扩 大瘤种范围 ,初步探索新药代动力学行为可能带来的 新用途 ;并在后期临床研究中 ,进行验证。 Myocet共进行了 4项 II期临床研究和 3项关键 性 III期临床研究。在 II期临床研究中 ,探索了 Myo2 cet单药在 3个剂量 ( 60, 75, 135 mg·m - 2 ;普通多柔 比星的剂量为 60～75 mg·m - 2 )的疗效 ,以及 Myocet 联合氟脲嘧啶和 CPA的疗效。 III期研究中 ,分别比 较了 Myocet单药 (60 mg·m - 2 )和普通制剂 (60 mg· m - 2 )的疗效差异 ,Myocet单药 (75 mg·m - 2 )联合环 磷酰胺和多柔比星普通制剂 (75 mg·m - 2 )联合环磷 酰胺的疗效差异 ,Myocet(60 mg·m - 2 )联合环磷酰胺 和普通制剂 (75 mg·m - 2 )联合环磷酰胺的疗效差异。 主要终点指标为客观缓解率 ,结果显示 , Myocet的客 观缓解率与普通制剂相当。 3. 3　安全性研究 脂质体会引起组织分布的变化 ,因此可带来安全 性的变化。①安全性变化中 ,有利的一面是可改善原 有毒性 ,如普通多柔比星制剂改为脂质体后 ,减少了 心脏毒性。普通制剂的最大耐受剂量为 400 mg· m - 2 ;但很多患者可耐受多柔比星脂质体 Doxil 400 mg ·m - 2以上的累积剂量 ,此时心脏毒性发生率仅为 12%。②安全性变化不利的方面 :由于药物更多聚集 在单核 -巨噬细胞较丰富的器官 ,如肝、脾和骨髓等 , 因此这些部位的毒性可能会增大。对中国患者 ,基础 肝脏功能不佳 ,脂质体可能导致的肝毒性 ,更应引起 重视。骨髓毒性的增加 ,也可使其成为脂质体药物的 剂量限制性毒性 ,如多柔比星普通制剂的剂量限制性 毒性为心脏毒性 ,制成脂质体则变为骨髓毒性。再 者 ,由于药物组织分布的改变 ,脂质体可能会出现新 的毒性 ,或者其他原有毒性增加。如 Doxil出现了皮 肤毒性 ;而这在普通制剂并未见到。多柔比星普通制 剂的粘膜炎和口腔炎 ,在制成脂质体后也有所增加。 脂质体安全性研究重点应关注与普通制剂在不 良反应方面的差异 ,应结合药物组织分布特点和非临 床研究结果 ,重点观察剂量限制型毒性是否有改善 , 是否出现了新毒性 ,以及原有毒性是否增强等。 以 Myocet为例 ,耐受性研究包括 : Myocet单药爬 坡研究、Myocet与普通制剂比较的爬坡研究。结果表 明 ,Myocet减少了心脏毒性和消化道毒性 ,其他方面 的不良反应相似 ,该结果与非临床研究结果相吻合。 III期临床研究中 ,安全性考察指标用判断心功能的常 用指标 LVEF,观察了在基线时和累积剂量时 ,脂质体 和普通制剂在心脏毒性方面的差异。结果显示 ,Myo2 cet降低了心脏毒性。 参考文献 : [ 1 ]Chonn A, Cullis PR. Recent advances in liposome drug delivery system s [ J ]. Curr O pin B iotechnol, 1995; 6: 698 - 708. [ 2 ] Gabizon AA. L iposomal drug carrier system s in cancer chemotherapy: current status and future p rospects[ J ]. J D rug Target, 2002; 10: 535 - 538. [ 3 ] Gabizon A, Shmeeda H. Pharmacokinetics of peghlated liposomal doxo2 rubicin[ J ]. Clin Pharm acokinet, 2003; 42: 419 - 433. 474 中 国 临 床 药 理 学 杂 志 第 22卷 第 6期 2006年 11月 (总第 104期 )