酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝中药新药临床研究有关问题的思考

·科研导航· 酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝中药新药 临床研究有关问题的思考 裴小静 国家食品药品监督管理局药品审评中心 (北京 , 100038) 　　酒精性肝病 (ALD ) 与非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD ) 近年来在中国的发病率逐年上升 , 成为仅次于病毒性肝炎的 最常见的肝病。临床常见为酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性 脂肪肝。目前 , 相关中药新药研究也多针对酒精性脂肪肝与 非酒精性单纯性脂肪肝。 酒精性脂肪肝是酒精性肝病疾病发展过程中的一个环节 和病理阶段。一般依据饮酒史、相关物理、化学检查进行诊 断。应注意与非酒精性脂肪性肝病、病毒性肝炎相鉴别 , 同 时 , 酒精性脂肪肝须与轻症酒精性肝病、酒精性肝炎、酒精 性肝纤维化相区分。 非酒精性单纯性脂肪肝是非酒精性脂肪性肝病疾病发展 过程中的一个环节和病理阶段。一般依据有无饮酒史、相关 物理、化学检查进行诊断。注意与酒精性肝病、病毒性肝炎 相鉴别 , 同时 , 非酒精性单纯性脂肪肝须注意与非酒情性脂 肪性肝炎、脂肪性肝炎 (NASH) 相关肝硬化相区分。 酒精性脂肪肝、非酒精性单纯性脂肪肝诊断以及相关鉴 别诊断可参考中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学 组于 2006年 2月修订的 《酒精性肝病诊疗指南 》、《非酒精性 脂肪性肝病诊疗指南 》。 以下为针对酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝的中 药、天然药物新药相关研究需要重点关注的几个问题。 1　合理选择适应症 ALD、NAFLD病因不同 , 病程进展、治疗均有不同。而 根据疾病进展 , 酒精性肝病临床诊断通常分轻症酒精性肝病、 酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬 化。非酒精性脂肪性肝病包括单纯性脂肪肝以及由其演变的 脂肪性肝炎 (NASH) 和肝硬化。ALD、NAFLD的不同阶段 , 临床症状、病理改变均有较大差异。 中药、天然药物新药立项及研究中 , 应合理选择适应症 , 不应将 ALD、NAFLD 作为同一个适应症进行研究。对于 ALD、NAFLD各自不同阶段 , 新药研究中也不宜混为一谈。 不宜将适应症笼统称之为 “脂肪肝 ”, 酒精性脂肪肝与非酒精 性单纯性脂肪肝应区分开来 , 根据前期研究结果 , 进行合理 选择。如要兼顾 , 应分别设计试验 , 分别进行临床研究。 2　酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝临床研究的不同考 虑 由于病因、进展、预后转归均有不同 , 因此 , 酒精性脂 肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝的临床试验方案也应存在诸多 方面不同考虑。 观察对象不同。除了西医疾病诊断方面的不同外 , 根据 两者病因病机的不同 , 在中医证候选择方面 , 也各有特点。 临床研究期间 , 对患者的行为干预要求不同。对于酒精 性脂肪肝 , 重点在于要求戒酒 , 以排除致病因素 , 方可真实 反映药物的疗效。而对于非酒精性单纯性脂肪肝 , 重点在于 调整饮食 , 改变不良生活方式 , 合理运动 , 控制体重 , 同时 , 应限制饮酒。 对照组设置方面 , 鉴于一般认为酒精性脂肪肝患者在戒 酒一定时间即可恢复正常 , 因此 , 临床研究中 , 在禁止饮酒 的基础上 , 要求必须设立安慰剂对照。就此而言 , 对于非酒 精性单纯性脂肪肝 , 可不一定要求安慰剂对照 , 但是 , 鉴于 目前尚无公认的、疗效好的药物 , 建议也采用安慰剂对照。 疗程方面 , 对于酒精性脂肪肝 , 疗程不宜超过 4～6周。 对于非酒精性单纯性脂肪肝 , 可根据试验目的 , 合理确定疗 程 , 不宜过短 , 一般而言 , 疗程应远远大于酒精性脂肪肝。 尤其对于按照中医理论组方的中药新药 , 应充分考虑到中药 作用特点和规律 , 如起效慢 , 作用持久等 , 通过合理设定疗 程 (观察周期 ) , 选择恰当的疗效指标 , 从而使中药的疗效特 点和优势得以显现。 3　诊断以及疗效评价相关问题 在酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝的诊断中 , 涉 及到肝细胞的脂肪变 , 因此肝组织病理学诊断为确诊的首选 方法。但是 , 鉴于肝组织病理学检查具有一定的创伤性 , 临 床尚未能广泛开展 , 因此 , 除病史、症状体征、血清生化学 外 , B超和 CT检查成为重要的辅助检查手段。但是 , 由于 B 超检查结果易受各种因素影响 , 因此 , 新药临床研究中 , 不 宜以 B超作为确诊及疗效评定方法。目前影像学方面可采用 肝 /脾 CT比值作为确诊依据。在疗效判定时 , 可以影像学肝 / 脾 CT值比值为主 , 同时结合肝功能 , 血脂等指标 , 鼓励和提 倡应用肝组织病理学检测观察相关中药新药的疗效。另外 , 应注意中医证候的入选标准及改善情况的观察。 酒精性脂肪肝及非酒精性单纯性脂肪肝的诊断中 , 应特 别注意排除病毒性肝炎。临床方案中应制定为排除各型病毒 ·052· 中西医结合肝病杂志 2008年第 18卷第 4期 ·讲　　座· 臌胀古代外治疗法特点探析 池晓玲 　萧焕明 　谢玉宝 　蔡高术 广东省中医院肝病科 (广东 广州 , 510120) 　　臌胀又称鼓胀、单腹胀、蛊胀等 , 因腹部胀大如鼓而得 名 , 以皮色苍黄 , 腹大如鼓 , 脉络暴露为特征 , 是风、痨、 臌、膈等中医四大顽证之一。在臌胀的历代证治中 , 除了大 量的内服方药以外 , 外治方法也颇为丰富。笔者对臌胀的中 医外治古籍文献以及近年的现代治疗作了整理 , 以便更为详 细地了解臌胀的外治疗法。 1　臌胀的古代中医外治法起源 臌胀中医外治最早是见于 《黄帝内经 》, 如 《灵枢 ·经 脉篇 》[ 1 ]称 : “足太阴之别 , 名曰公孙 ⋯⋯虚则臌胀 , 取之所 别。”提出了对于臌胀可针刺公孙以急攻缓调 , 达到 “调理脾 胃 ”的治疗目的。然而能最快改善症状的针刺疗法 , 乃是刺 法放水 , 《灵枢 ·四时气篇 》[ 1 ]言 : “徒 (疒水 ) , 先取环谷下 三寸 , 以铍针针之 , 已刺而周之 , 而内之 , 入而复之 , 以尽 其筒。束之必坚 , 束缓则烦 ( e )。束急则安静 , 间日一刺 之 , (疒水 ) 尽乃止。饮闭药 , 方刺之时 , 徒饮之 , 方饮无 食 , 方食无饮 ”, 可在短时间内消 “大腹水肿 ”, 此属 《内 经 》治疗臌胀、治水的一大发明。这与现代医学治疗肝硬化 腹水时采用腹腔穿刺放液法完全一致 , 反映了二千多年前我 国医疗技术水平的高度。此后 , 《太平圣惠方 》、《备急千金要 方 》、《圣济总录 》乃至后来的外治专著 《理瀹骈文 》等都记 载了丰富的臌胀外治法的内容。 2　臌胀古代外治法的种类 在古代的文献中 , 记载了为数不少臌胀的外治疗法 , 主 要有 : 敷贴法、脐疗法、薄贴法、熏洗法、药熨法、膏摩法、 放水法、针刺法、艾灸法、导引法等。 211　敷贴法 　又称敷法、围药、箍围 , 是应用最广泛的药物 外治法之一。《外台秘要 》[ 2 ]中记载范汪疗水肿大腹水症丸 方 : “矾石 (熬 )、踯躅花、细辛、半夏、藜芦、丹参、承露、 巴豆 (去心皮熬 )、苦参、雄黄、大黄、芒硝、大戟、乌头 (炮 )、狼毒、野葛 , 上十六味捣下筛 , 蜜和药成 , 以置肿上 , 并服如黍米三丸 , 日三 , 欲取下者服五丸。”并且提出了饮食 禁忌 , “禁食生鱼生菜肥肉 ”。《外治寿世方 》[ 3 ]及 《奇效简便 良方 》[ 4 ]均介绍了用盐外敷的治鼓法 , 《证治汇补 》、《本草纲 目 》、《鲁府禁方 》等古医籍中均有记载运用敷贴疗法治疗臌 胀的文献记载 , 丰富了古代医学运用外治方法对臌胀的治疗。 212　脐疗法 　脐疗法最早见于 《五十二病方 》[ 5 ] , 它是一种 集敷、膏、熏、洗、涂、熨、摩、针、灸、角、导引等于一 体的外治法 , 因其应用广泛及疗效显著而被称为是中医外治 法中的 “一朵奇葩 ”[ 6 ]。清代吴师机 [ 7 ]认为 “中焦之病 , 以 药切粗末炒香 , 布包敷脐上为第一捷法 ”, 而在臌胀的治疗方 面 , 脐疗发挥着意想不到的效果。如 《稗史 》[ 8 ]记载治疗 “水臌小便不通者 ”, 以 “大田螺四个、大蒜五个、车前子三 钱研末共捣成饼贴脐中 , 以帛束定 , 遂水从小便出 , 换二三 次痊愈 ”。《种福堂公选良方 》[ 9 ]则用 “巴豆、轻粉、硫磺共 研末 , 做成饼 , 先以新棉一片铺脐上 , 次以药饼当脐按之 , 外以帛敷之 , ⋯⋯久患者 , 隔日方取去药饼 ”, 其治疗 “腹部 臌胀如鼓者 ”, “其效如神 ”。 《古今医鉴 》[ 10 ]及 《理瀹骈 文 》[ 7 ]分别称将此方称为导水饼及铺脐药饼。 213　薄贴法 　又称膏法 , 用 “薄贴 ”来表示膏药剂型最早 见于 《刘涓子鬼遗方 》[ 11 ]。由于膏药性粘 , 因而较之敷法易 于固定 , 且疗效益彰 , 深受患者欢迎。明清时期不少医家采 用薄贴法治疗臌胀。《理瀹骈文 》[ 7 ]中的蛤蟆膏、十臌取水膏、 臌胀消满膏等为治疗积聚及臌胀的膏方典范。蛤蟆膏以一味 干蟾皮制膏贴患处 , 利水消胀 , 兼有除痞消积的作用 ; 十臌 取水膏专攻利水消胀 , 贴肚脐处 , 其作用更强 , 适用于臌胀 初期 , 正气未虚之人 ; 臌胀消满膏贴气海穴 , 重在行气消积、 除胀满 , 对臌胀偏脾虚水困腹部者较为适宜。此外 《济生秘 览 》[ 12 ]中载有元戟膏 , 对 “腹满如石、阴囊肿大 ”者疗效甚 好 , “贴肿处 , 口咬甘草不过两三时 , 水即下矣 ”。 214　熏洗法 　早在 《备急千金要方 》[ 13 ]就有运用熏洗法治疗 臌胀的记载 , “腹大气急 ”者 , 以 “蒺藜子、赤小豆各一升 , 松菜子二升 , 巴豆一枚合皮壳 , 葱心青皮一升及蒴藿五升 , 加水二斗煮取八升以淋洗肿处。《太平圣惠方 》[ 14 ]、《普济 方 》[ 15 ]等都有运用熏洗法治疗臌胀的记载。而 《外治寿世 性肝炎的明确的检测方法、检测时点以及判定标准。 以上为工作中的一点体会和思考 , 属于个人意见 , 欢迎 批评、讨论。 参考文献 1　中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 1酒精性肝病诊 疗指南 1中华肝脏病杂志 , 2006, 14 (3) : 164 - 1652　中华医学分肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 1非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 1中华肝脏病杂志 , 2006, 14 (3) 161 - 163(收稿日期 : 2008 - 06 - 25　编辑 : 李晓东 ) ·152·中西医结合肝病杂志 2008年第 18卷第 4期