霍奇金病诊疗指南

摘 　　译 霍奇金病诊疗指南 华中科技大学同济医学院附属同济医院 　黄亮 　刘文励 ,武汉 430030 概 　述 NCCN 霍奇金病治疗指南主要针对 70 岁以下无严重合 并症的成年人 ,但不包括儿童、老年及特殊状况的患者 ,如 HIV 阳性或妊娠的患者。这些患者、老年人和有合并症的 患者应给予个体化的治疗。 HD 根据 W HO 的分类 ,分为经典型 HD 和结节性淋巴 细胞为主型 HD (NL P HD) 。经典型霍奇金病包括结节硬化 型 ( NSHD ) 、混合细胞型 ( MCHD ) 、淋巴细胞消减型 (LD HD)和富于淋巴细胞经典型 (L R HD) 。 早期不合并巨块和中危 (合并纵隔巨块的 Ⅱ期)的患者 , 强调运用联合程序治疗 (短疗程的化疗 + 低强度的放疗) ; Ⅲ - Ⅳ期的患者则行全身治疗 ±局部照射。NCCN 对参加临 床试验持一贯的支持态度。 放疗剂量 　单用放疗时 (这种情形并不多见) 建议的剂 量 ,在侵犯野为 30～44 Gy ,非侵犯野为 30～36 Gy。30 Gy 的剂量主要用于已经切除了病灶的 NL P HD 患者。 联合程序治疗的剂量范围根据否合并巨块而不同。对 Ⅰ2Ⅳ期合并巨块者 ,无论是否接受了完整疗程的化疗 ,建议 的放疗剂量为 20～36 Gy。对 Ⅰ- Ⅳ期不合并巨块的患者 , 放疗剂量可降至 20～30 Gy。 预后不良因素 　疾病早期阶段合并有预后不良因素者 其治疗策略有所差异。合并有纵隔巨块用单一方式治疗者 , 其预后不良。 血沉 ( ESR)超过 50 mm (第 1 小时) 、受累淋巴结区超过 3 个、出现 B 组症状的局限期患者预后不良。 国际协作组在评估 5 000 多例进展期霍奇金病后 ,确定 了 7 种预后不良因素 ,每一因素降低 7 %～8 %的年生存率。 这些因素包括 : ①年龄 > 45 岁、②男性、③Ⅳ期、④白蛋白 < 40 g/ L 、⑤血红蛋白 < 105 g/ L 、⑥白细胞计数 > 15 000/ mm3 、⑦淋巴细胞减少 (淋巴细胞总数 < 600/ mm3 或占白细 胞总数 < 8 %) 。预后不良因素的数目可以帮助确定治疗方 式和预后。因此 ,对于有超过 4 项预后不良因素的进展期患 者 ,BEACOPP (博莱霉素、依托泊甙、多柔比星、环磷酰 胺、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松)是可供选择的方案之一。 诊断和检查与评估 　细针穿刺诊断价值不高。芯针穿 刺活检常用于诊断 ,但专家组推荐淋巴结切除活检。对于经 典型霍奇金病 ,免疫组化染色应被推荐 ,包括 : CD15、CD30、 CD3、CD20、CD45。对于结节性淋巴细胞为主型 HD ,建议 行 CD20、CD57、CD15、CD30、CD3 和 CD21 染色。 检查与评估应该包括完整的病史和体格检查 ,如B 组症 状、饮酒痛、瘙痒、疲劳、体力状态、淋巴结、韦氏咽淋巴环、肝 和脾。标准的实验室检查包括 :全血细胞计数与分类、血小 板计数、血沉、LD H、白蛋白、肝肾功能。影像学检查包括 : 胸部 X线、胸/ 腹、盆腔 CT 扫描 ,若 CT 检查结果仍不明确 , PET 扫描是指导治疗最重要的检查方式。ⅠB2ⅡB 期以上 的患者应反复行骨髓活检。对个别患者 ,还应有针对性的选 择其它的检查。 其他检查可根据情况进行选择。育龄期妇女治疗前应 行妊娠试验。如存在 HIV 感染的危险因素或少见的疾病表 现时应行 HIV 检测。男性患者如准备行化疗或盆腔照射应 行精液冷冻。绝经前准备行盆腔照射者应行卵巢固定术。 个别患者还应行颈部 CT、肺功能和射血分数等检查。 准备行脾脏照射者 ,建议注射肺炎球菌、流感、脑膜炎球 菌疫苗。 经典型霍奇金病 临床分期 : 1. Ⅰ- ⅡA 期 : 　治疗方式根据是否合并巨块而有所不 同。对无巨块的患者 ,建议行联合程序治疗。例如 ,行 4 个 疗程的 ABVD (阿霉素、博莱霉素、长春碱和氮烯咪胺) 方案 和侵犯野照射 (20～30 Gy) 。对不能耐受化疗的患者可单行 放疗 ,但应包括斗篷野和腹主动脉旁/ 脾区的序贯照射。对 于放疗有禁忌的患者 ,也可单独选择化疗。 对合并巨块 (常位于纵隔内)的患者 ,建议行常规的联合 程序治疗 ,先行化疗 ,再行低强度的放疗。通常 ,纵隔照射的 范围应包括纵隔巨块及其所累及的临近部位和双侧的锁骨 上区 ,照射的剂量为 30～36 Gy。若已行足疗程的化疗 ,在 这范围以外较小的病灶 ( < 5 cm)可不用放疗。 NCCN 专家组对早期患者推荐的化疗方案是 4 个疗程 的 ABVD 方案或 8 周 (2 个疗程) 的 Stanford Ⅴ方案 (氮芥、 阿霉素、依托泊甙、长春新碱、长春碱、博莱霉素和泼尼松) 。 2. Ⅰ2ⅡB 期 : 　对 Ⅰ- ⅡB 期无巨块的患者建议行联合 化疗 + 受累淋巴结区照射。部分专家认为 ,对于放疗有禁忌 的患者 ,单行化疗也是一种合适的选择。 合并纵隔巨块的 ⅡB 期患者应行化疗 + 侵犯野照射。 只要有可能 ,高颈部 (所有的患者)和腋窝 (女性)均应遮蔽在 照射野以外。 ABVD 方案通常应行 4～6 个疗程 ,Stanford Ⅴ方案应行 12 周 (3 个疗程) 。在化疗完成时重新评估分级。巩固放疗 最好在 3 周内开始 (对 > 5 cm 的原发病灶 ,36 Gy) 。 Ⅰ2Ⅱ期患者的治疗中评估分级应在化疗 4 个疗程后进 741内科急危重症杂志　2005 年　第 11 卷　第 3 期 行 ;若化疗 ≤4 个疗程或拟行联合程序治疗者 ,应在治 疗完成时进行。应重复治疗前所有阳性的影像学检查。对 取得 CR 或 CRu 者建议结束治疗。 对 < CRu 者 ,应行 PET 扫描。结果阳性者 ,应根据病变 部位采用个体化的治疗措施 (化疗 ,放疗 ,大剂量强化治疗) 。 结果阴性者 ,建议按计划完成治疗。对疾病进展或治疗无效 者 ,建议行芯针活检以证实原有的诊断 ,并建议行自体造血 干细胞移植 (A HSCT) ±局部照射 ( HOD G26) 。 进展期化疗的选择 HD 化疗的金标准是 ABVD (阿霉素、博莱霉素、长春 碱、甲氮咪铵)方案。应注意阿霉素和博莱霉素与放疗毒性 的叠加。 Stanford V 方案是短疗程 (12 周)强化治疗方案 ,包含氮 芥、阿霉素、足叶乙甙、长春花碱、长春新碱、博莱霉素和泼尼 松。虽然该方案剂量强度大 ,但氮芥、阿霉素、博莱霉素等药 物的累积剂量明显低于 MOPP 方案、ABVD 方案和它们的 交替或混合方案 ,因此发生不育、继发性肿瘤、心肺毒性的风 险降低。完成化疗后对原发巨块 ( > 5 cm) 和脾脏 (如有累 及)进行放疗 (36 Gy)是整个治疗的重要组成部分。 BEACOPP 方案也是高危患者的选择之一 ,强化了治疗 的剂量和时程。 临床分期 : Ⅲ2Ⅳ期 　单用化疗是基本的治疗 (如 ,AB2 VD 方案) ,或者化疗 + 放疗 (如 , Stanford Ⅴ方案) 。若达到 CR 或 CRu ,则再行 2 个疗程化疗 (最多 8 个疗程) 和针对巨 块的放疗 (20～36 Gy) 。如应用的是 BEACOPP 方案 ,不需 要再行其它的治疗。总的原则是复查治疗前阳性的检查 ,重 新评估分级。即使达到了 CR ,仍然应当在一定的时间间隔 内重复评估分级 ,使治疗策略根据评估的结果及时调整。 对中期评估分级 < CRu ,在随后的评估分级中无变化的 患者建议根据病变的部位选择个体化的治疗。治疗方式可 以包括二线药物、放疗或大剂量强化治疗。如患者计划进行 大剂量强化治疗 ,应再行活检。 治疗无效或是疾病仍进展的患者是很少见的 ,预后很 差 ,此时应行芯针穿刺 (为了证实原有的霍奇金病的诊断) , 再行大剂量强化补救性化疗 ( ±局部照射) 和自体造血干细 胞移植 (A HSCT) 。 结节性淋巴细胞为主型霍奇金病 (NL P HD) NL P HD 占所有 HD 病例的 4 %～5 %。NL P HD 治疗 的选择取决于临床分期和部位。对 ⅠA 期的患者 ,建议单行 侵犯野照射或区域照射。对 ⅡA 期患者 ,也可行侵犯野照射 或区域野照射。然而 ,化疗 + 侵犯野照射也是合适的治疗方 式。 对 Ⅲ2ⅣA 期无症状的 NL P HD 患者 ,化疗 ±放疗均是 合适的选择。 对 Ⅲ2Ⅳ期有症状的 NL P HD 患者 ,如果不能接受化疗 , 可考虑应用利妥昔单抗 (美罗华) 。 治疗结束后的评估与分级 应在完成治疗后 3 个月进行。对取得 CR 或 CRu 的患 者在治疗结束后建议行随访。通过活检证实疾病进展的患 者可能需要行自体造血干细胞移植 ±局部照射。对 < CRu 的患者 ,应行 PET 扫描。扫描结果阳性者 ,若容易触及淋巴 结 ,建议行活检。如活检的结果也为阳性 ,应根据病变的部 位和初始治疗行个体化的治疗 (包括补救性化疗、放疗和大 剂量强化治疗) 。 随 　访 体格检查和血液检查 (包括全血细胞计数、血小板计数、 血沉和生化)的时间间隔随着随访时间的延长而延长 ,5 年后每年进行一次。若患者曾行脾脏照射 ,则每 5～7 年重 新接种肺炎球菌和脑膜炎双球菌疫苗。高危患者 (如 ,曾行 博莱霉素或胸部照射者) ,应每年接种流感疫苗。若曾行颈 部照射 ,每年至少检查甲状腺功能 1 次 ,以排除甲状腺功能 减退。对曾行横隔以上照射的女性患者 ,最晚在化疗结束后 8 年或 40 岁时 ,开始每年常规行乳房 X 线摄片。应注意远 期并发症的风险 ,因此应当加强随访。 此外 ,应对患者提供咨询 ,包括治疗的远期效应、继发肿 瘤的风险、生育等。 复 　发 经典型 HD 患者复发时应当行活检并重新分级 ,并行骨 髓活检和细胞遗传学检查。极少的情况下 ,仅通过临床表现 就能确认复发。复发的处理取决于初始治疗是单用放疗还 是包含了全身治疗 ,如化疗或联合程序治疗。 补救性治疗 经典型 HD 单用放疗作为初始治疗者 ,补救治疗为标准 疗程的化疗 ±放疗 ,尤其是原照射野以外部位复发者。仍未 达 CR 者 ,可考虑行大剂量强化治疗。 对以化疗或联合程序治疗作为初始治疗者 ,应当个体化 地治疗。有条件者建议行自体造血干细胞移植 ±局部照射。 对于复发前有较长的无病生存期和某些的良好预后因素的 患者 ,可行联合程序治疗或化疗。 注 :该指南摘译自美国国立肿瘤协作网 (National Canc2 er Comprehensive Network , NCCN ) 霍奇金病诊疗指南 (2005. 2 版)的说明部分。因篇幅所限 ,做适当删减。 841 内科急危重症杂志　2005 年　第 11 卷　第 3 期