艾滋病诊疗

艾滋病诊疗指南 1 目 录 内容 页码 前言………………………………………………………1 一、流行病学……………………………………………2 二、病原学特征…………………………………………3-4 三、实验室检查…………………………………………5-6 四、发病机制……………………………………………7-9 五、病理变化……………………………………………10-12 六、临床表现与分期……………………………………13-14 七、诊断……………………………………………15-16 八、常见机会感染的诊治与预防………………………17-21 九、抗逆转录病毒治疗…………………………………22-30 十、母婴垂直传播处理…………………………………31-32 十一、职业暴露后的处理………………………………33-35 参考文献…………………………………………………36-37 撰写组成员………………………………………………37 2 艾滋病诊疗指南 前言 艾滋病,即获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome ， AIDS) ， 其 病 原 为 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 （ Human Immunodeficiency Virus，HIV），亦称艾滋病病毒。目前，艾滋病不 仅已成为严重威胁我国人民健康的公共卫生问题，且已影响到经济发 展和社会稳定。 受卫生部委托，中华医学会组织国内有关专家，按照循证医学的 原则，并参照国内外最新研究成果，结合我国的具体情况，制订了我 国《艾滋病诊疗指南（草案）》（下简称指南）。本诊疗指南包括流行 病学、病原学特征、发病机制、病理改变、临床表现和分期、实验室 检查、诊断、抗逆转录病毒治疗（Antiretroviral therapy，ART）、 常见机会性感染的诊断和治疗以及母婴传播阻断原则和职业暴露的 处理，尤其对目前艾滋病治疗最为关键的高效联合抗逆转录病毒治疗 （Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART）做了重点介绍。 本诊疗指南的特点：1.包括了艾滋病从基础到临床、从治疗到预 防各方面的处理原则，使指南有较好的系统性和全面性；2.根据循证 医学研究原则撰写，而对于未定论的观点和临床疗效尚未肯定的防治 手段不予推荐，使指南的科学性更强；3.尽可能汇集国内专家的共识 （尤其是有关艾滋病的分期和诊断标准章节），尽可能结合我国的具 体情况和我国艾滋病病人的临床特点，使指南有较好的临床实用性和 创新性；4.抗逆转录病毒治疗主要是基于国内已有药物来推荐。 3 应该指出的是，临床医学的精髓在于根据患者的具体情况及现有 的医疗资源，采取合理的诊疗措施。现代医学的发展日新月异，新理 论、新观点、新的诊断技术和防治方法将不断出现，本指南将根据最 新的临床医学证据进行定期的修改和更新。 4 一、流行病学 艾滋病自发现至今在全球肆虐，截止2003年底，估计已造成6900 万人感染，其中 2700 万人已死亡。艾滋病在 1985 年传入我国，截止 2003 年底，专家估计我国现存活的 HIV 感染者约 84 万，其中 AIDS 病人 8 万。疫情已覆盖全国所有省、自治区、直辖市，流行范围广， 面临艾滋病发病和死亡高峰期，我国的艾滋病已由吸毒、暗娼等高危 人群开始向一般人群扩散。 传染源： HIV 感染者和艾滋病病人是本病的唯一传染源。 传播途径：HIV 主要存在于感染者和病人的血液、精液、阴道分 泌物、乳汁中。通过性接触（包括同性、异性和双性性接触）、血液 及血制品（包括共用针具静脉吸毒、介入性医疗操作等）和母婴传播 （包括产前、产中和产后）三种途径传播。握手，拥抱，礼节性亲吻， 同吃同饮，共用厕所和浴室，共用办公室、公共交通工具、娱乐设施 等日常生活接触不会传播艾滋病。 易感人群：人群普遍易感。HIV 的感染与人类的行为密切相关， 男性同性恋者、静脉药物依赖者、与 HIV 携带者经常有性接触者、以 及经常输血者如血友病人都属于高危险群体。 疫情报告：一旦发现 HIV/AIDS 病人应立即向所在地疾病预防控 制中心报告。 医学管理：遵循保密原则，加强对 HIV/AIDS 病人的随访，提供 医学、心理咨询。 5 预防措施：树立健康的性观念，正确使用安全套，进行安全性行 为；不吸毒，不共用针具；普及无偿献血，对献血员进行 HIV 筛查； 加强医院管理，严格消毒，控制医院交叉感染，预防职业暴露感 染；控制母婴传播。对 HIV/AIDS 病人的配偶、性接触者，与 HIV/AIDS 病人共用注射器的静脉药物依赖者以及 HIV/AIDS 病人所生的子女， 进行医学检查和 HIV 的检测，为他们提供相应的咨询服务。 二、病原学特征 HIV 属于逆转录病毒科慢病毒属中的人类慢病毒组，为直径约 100~120nm 球形颗粒，由核心和包膜两部分组成。核心包括两条单股 RNA 链、核心结构蛋白和病毒复制所必须的酶类，含有逆转录酶 （RT,P51/P66），整合酶(INT，P32)和蛋白酶（PI,P10）。核心外面 为病毒衣壳蛋白（P24，P17）。病毒的最外层为包膜，其中嵌有 gp120 （外膜糖蛋白）和 gp41（跨膜糖蛋白）两种糖蛋白。 HIV 基因全长约 9.8kb，含有 gag、pol、env 3 个结构基因、2 个调节基因（tat 反式激活因子、rev 毒粒蛋白表达调节子）和 4 个 辅助基因（nef 负调控因子、vpr 病毒 r 蛋白、vpu 病毒 u 蛋白和 vif 毒粒感染性因子）。 HIV 是一种变异性很强的病毒，各基因的变异程度不同，env 基 因变异率最高。HIV 发生变异的主要原因包括逆转录酶无校正功能导 致的随机变异；宿主的免疫选择压力；不同病毒 DNA 之 ARV、病毒 DNA 与宿主 DNA 之间的基因重组；以及药物选择压力，其中不的抗病 毒治疗是导致耐药性的重要原因。 6 根据 HIV 基因差异，分为 HIV-1 型和 HIV-2 型，两型间氨基酸序 列的同源性为 40-60%。目前全球流行的主要是 HIV-1（本方案中如无 特别说明，HIV 即指 HIV-1）。HIV-1 可进一步分为不同的亚型，包括 M 亚型组（主要亚型组）、O 亚型组和 N 亚型组，其中 M 组有 A，B，C， D，E，F，G，H，I，J，K 11 个亚型。此外，近年来发现多个流行重 组型。HIV-2 的生物学特性与 HIV-1 相似，但其传染性较低，引起的 艾滋病临床进展较慢，症状较轻。HIV-2 型至少有 A，B，C，D，E， F,G 7 个亚型。 我国以 HIV-1 为主要流行株，已发现的有 A、B（欧美 B）、B’（泰 国 B）、C、D、E、F 和 G 8 个亚型,还有不同流行重组型。1999 年起 在部分地区发现并证实我国有少数 HIV-2 型感染者。及时发现并鉴定 HIV 各种亚型对于追踪流行趋势、及时做出诊断、开发新的诊断试剂 和新药研制、疫苗开发均具有重要意义。 HIV 需借助于易感细胞表面的受体进入细胞，包括第一受体 （CD4，主要受体）和第二受体（CCR5 和 CXCR4 等辅助受体）。根据 HIV 对辅助受体利用的特性将 HIV 分为 X4 和 R5 毒株。R5 型病毒通常 只利用 CCR5 受体，而 X4 型病毒常常同时利用 CXCR4、CCR5 和 CCR3 受体，有时还利用 CCR2b 受体。 HIV 在外界环境中的生存能力较弱，对物理因素和化学因素的抵 抗力较低。因此，对 HBV 有效的消毒和灭活方法均适用于 HIV。除此 之外，75%的酒精也可灭活 HIV，但紫外线或γ射线不能灭活 HIV。 HIV 对热很敏感，对低温耐受性强于高温。56℃处理 30 分钟可 7 使 HIV 在体外对人的 T 淋巴细胞失去感染性，但不能完全灭活血清中 的 HIV；100℃20 分钟可将 HIV 完全灭活。 三、实验室检测 HIV/AIDS 的实验室检测方法包括 HIV 抗体、病毒载量、CD4+ T 淋巴细胞、P24 抗原检测等。HIV1/2 抗体检测是 HIV 感染诊断的金标 准，病毒载量测定和 CD4+ T 淋巴细胞计数是判断疾病进展、临床用 药、疗效和预后的两项重要指标。小于 18 月龄的婴儿 HIV 感染诊断 可以采用核酸检测方法，以 2 次核酸检测阳性结果作为诊断的参考依 据，18 月龄以后再经抗体检测确认。 （一）HIV1/2 抗体检测：包括筛查试验（含初筛和复测）和确认试 验。 HIV1/2 抗体筛查检测方法包括酶联免疫试验（ELISA）、快速检 测（快速试纸条和明胶颗粒凝集试验）等。ELISA 是常用的抗体筛查 方法，但随着自愿咨询检测（VCT）工作的开展，也可采用快速检测。 HIV 抗体确认试验常用的方法是免疫印迹法（WB）。 筛查试验呈阴性反应可出具 HIV1/2 抗体阴性报告。筛查试验呈 阳性反应，不能出具阳性报告，只可出具“HIV 抗体待复查”报告。 经确认试验 HIV-1（或 HIV-2）抗体阳性者，出具 HIV-1（或 HIV-2） 抗体阳性确认报告，并按规定做好咨询、保密和报告工作。 （二）病毒载量测定 病毒载量一般用血浆中每毫升 HIV RNA 的拷贝数（c/ml）来表示。 病毒载量测定常用方法有逆转录 PCR 系统（RT-PCR）、核酸序列 8 依赖性扩增(NASBA NucliSens )技术、分枝 DNA 信号放大系统（bDNA）。 不同病毒载量试验方法的比较见表 1。 表 1 不同病毒载量试验方法的比较 技术 原理 RT-PCR bDNA NASBA 动态 范围 标准：（1.5 版） 400-750 000c/ml 超敏：（1.5 版） 50-75 000c/ml bDNA3.0 版： 50-500 000c/ml Nuclisens HIV-1 QT： 176-3 500 000c/ml 取决于标本量 扩 增 的 亚型 1.0 版：只有 B 亚型 1.5 版：B-G A- H A-G 样品量 Amplicor-0.2ml 超敏-0.5ml 1ml 10μl-2ml 抗凝剂 EDTA EDTA EDTA 或肝素 标本 血浆 血浆、PBMC、精液、组 织等 全血、血浆、PBMC、精液、组 织等 检测样 本要求 6 小时之内分离血 浆，运输前在-20℃ 或-70℃冷冻。 4 小时之内分离血浆，运 输前在-20℃或-70℃冷 冻。 4 小时之内分离血清或血浆，运 输前在-20℃或-70℃冷冻 病毒载量测定的临床意义包括预测疾病进程、提供开始抗病毒治 疗依据、评估治疗效果、指导治疗方案调整，也可作为 HIV 感染早期 诊断的参考指标。 (三） CD4+ T淋巴细胞检测 CD4+ T 淋巴细胞是 HIV 感染最主要的靶细胞，HIV 感染人体后， 出现 CD4+ T 淋巴细胞进行性减少，CD4+/CD8+ T 细胞比值倒置现象， 细胞免疫功能受损。如果进行 HAART 治疗，CD4+ T 淋巴细胞在病程 的不同阶段可有不同程度的增加。目前常用的 CD4+ T 淋巴细胞亚群 检测方法为流式细胞术，可以直接获得 CD4+ T 淋巴细胞数绝对值， 或通过白细胞分类计数后换算为 CD4+ T 淋巴细胞绝对数。如无条件 9 用流式细胞仪测定 CD4+ T 淋巴细胞者，可用淋巴细胞绝对数作为参 考。CD4+ T 淋巴细胞计数的临床意义是：了解机体的免疫状态和病 程进展、确定疾病分期和治疗时机、判断治疗效果和 HIV 感染者的临 床合并症。 CD4+ T淋巴细胞计数的检测间隔时间需根据病人的具体情况由临 床医生决定：一般建议对于CD4+ T淋巴细胞数> 350/mm3的HIV无症状 感染者，每年应检测一次；对于CD4+ T淋巴细胞数 200—350/mm3之间 且尚未开始AVT的HIV/AIDS病人，应每半年检测一次；对于已接受ART 的病人在治疗的第一年内应每三个月进行一次CD4+ T淋巴细胞数检 测，治疗一年以上且病情稳定的病人可改为每半年检测一次。 四、发病机制 （一）病毒感染过程 1.原发感染 HIV 需借助于易感细胞表面的受体进入细胞，包括第一受体和第 二受体。HIV-1 的外膜糖蛋白 gp120 首先与第一受体结合，然后 gp120 再与第二受体结合，gp120 构象改变，与 gp41 分离，最终导致 HIV 与宿主细胞膜融合进入细胞。 HIV 进入人体后，在 24—48 小时内到达局部淋巴结，约 5 天左 右在外周血中可以检测到病毒成份。继而产生病毒血症，导致急性感 染。 2.HIV 在人体细胞内的感染过程 吸附及穿入：HIV-1 感染人体后，选择性的吸附于靶细胞的 CD4 受体上，在辅助受体的帮助下进入宿主细胞。 10 环化及整合：病毒 RNA 在逆转录酶作用下，形成 cDNA，在 DNA 聚合酶作用下形成双股 DNA，在整合酶的作用下，新形成的非共价结 合的双股 DNA 整合入宿主细胞染色体 DNA 中。这种整合的病毒双股 DNA 即前病毒。 转录及翻译：前病毒被活化而进行自身转录时，病毒 DNA 转录形 成 RNA，一些 RNA 经加帽加尾成为病毒的子代基因组 RNA；另一些 RNA 经拚接而成为病毒 mRNA，在细胞核蛋白体上转译成病毒的结构蛋白 和非结构蛋白，合成的病毒蛋白在内质网核糖体进行糖化和加工，在 蛋白酶作用下裂解，产生子代病毒的蛋白和酶类。 装配、成熟及出芽：Gag 蛋白与病毒 RNA 结合装配成核壳体，通 过芽生从胞浆膜释放时获得病毒体的包膜，形成成熟的病毒颗粒。 3.HIV 感染后的三种临床转归 由于机体的免疫系统不能完全清除病毒，形成慢性感染，在临床 上可表现为典型进展者、快速进展者和长期不进展者三种转归。影响 HIV 感染临床转归的主要因素有病毒、宿主免疫和遗传背景等。 （二）抗 HIV 免疫反应 抗 HIV 免疫反应包括特异性免疫和非特异性免疫反应，以特异性 免疫反应为主。特异性体液免疫：HIV 进入人体后 2～12 周，人体免 疫系统即产生针对 HIV 蛋白的各种特异性抗体，其中仅中和性抗体具 有抗病毒作用。特异性细胞免疫：主要有特异性 CD4+ T 淋巴细胞免 疫反应和特异性细胞毒性 T 淋巴细胞反应（CTL）。 CD4+ T 淋巴细胞作为免疫系统的中枢细胞，在特异性免疫中起重 11 要作用。通过分泌各种细胞因子,诱导 B 细胞产生抗 HIV 的抗体,促进 抗 HIV 的特异性 CTL 的产生和成熟,活化巨噬细胞和 NK 细胞。CD8+ T 淋巴细胞是特异性细胞免疫的效应细胞，通过直接或分泌各种细胞因 子(如肿瘤坏死因子,干扰素等)，抑制病毒复制。 （三）免疫病理 1.CD4+ T 淋巴细胞数量减少 感染HIV后体内CD4+ T淋巴细胞数量不断减少，急性感染期以 CD4+ T淋巴细胞数量短期内一过性迅速减少为特点，大多数感染者未 经特殊治疗，CD4+ T淋巴细胞数可自行恢复至正常水平或接近正常水 平；无症状感染期以CD4+ T淋巴细胞数量持续缓慢减少为特点，CD4+ T 淋巴细胞数多在 800～350/mm3之间，此期持续时间变化较大（数月 至十数年不等），平均持续约 8 年左右；进入有症状期后CD4+ T淋巴 细胞再次较快速的减少，多数感染者CD4+ T淋巴细胞数在 350/mm3以 下，部分晚期病人CD4+ T淋巴细胞数甚至降至 200/mm3以下，并快速 减少。 CD4+ T 淋巴细胞数量的减少是多因素所致，可能由于 CD4+ T 淋 巴细胞的破坏增加；CD4+ T 淋巴细胞的产生减少；淋巴组织扣留外周血的 CD4+ T 淋巴细胞等。 2.CD4+ T 淋巴细胞功能障碍 主要表现为 T 辅助细胞 1(Th1)细胞被 T 辅助细胞 2(Th2)细胞代 替、抗原递呈细胞功能受损、白细胞介素-2 产生减少和对抗原反应 活化能力丧失，使 HIV/AIDS 病人易发生各种感染。 12 3.异常免疫激活 HIV感染后的另一免疫病理改变是免疫系统的异常激活，CD4+、CD8+ T 淋巴细胞表达 CD69、 CD38 和 HLA-DR 等免疫激活标志物水平异常 的升高，且与 HIV 血浆病毒载量有良好相关性，且随疾病进展，细胞 激活水平也不断升高。因此，异常的免疫激活状况不仅可以衡量血浆 病毒载量的变化，还可以预测 CD4+ T 淋巴细胞减少的速度。 4.免疫重建 业已证明 HAART 促使艾滋病病人的免疫功能重建，是近年来艾滋 病研究领域的重大进展之一，对艾滋病的治疗与研究影响极大。艾滋 病病人免疫功能重建的含义是指经抗病毒治疗后，上述 HIV 所引起的 免疫异常改变能恢复至正常或接近正常水平，即：1）减少的 CD4+ T 淋巴细胞恢复正常；2）CD4+ T 淋巴细胞恢复对记忆抗原刺激的正常 反应能力；3）病人体内异常的免疫激活恢复正常。当然，免疫重建 更包括抗病毒治疗后，与艾滋病相关的各种机会性感染和肿瘤的发生 率下降，艾滋病病人的死亡率和发病率减少。但 HAART 治疗对艾滋病 免疫功能重建也有其局限性：1）HAART 不能使所有艾滋病病人的免 疫功能重建；2）HAART 不能重建抗 HIV 的 CD4+ T 淋巴细胞特异性免 疫反应，CD8+ T 淋巴细胞特异性抗 HIV 的能力也下降，这意味着病 人需长期维持用药。 五、病理变化 艾滋病是累及全身多器官系统的疾病。HIV 感染引起的免疫系统 病变、多系统机会性感染（包括原虫、病毒、细菌和真菌）和恶性肿 13 瘤（包括卡波氏肉瘤、恶性淋巴瘤和子宫颈癌）构成了艾滋病复杂的 临床病理变化。 （一）常见的机会性感染和恶性肿瘤 1.肺孢子虫病 肺孢子虫病主要引起肺孢子虫肺炎。两肺显示弥漫性受累、实变、 重量增加，含气显著减少。经福尔马林固定后，肺切面呈粗海绵状。 肺泡腔内出现具有特征性的、泡沫状、红染、无细胞性渗出液，称为 蜂窝状渗出液。肺泡上皮细胞增生为立方状。肺孢子虫包囊在肺泡腔 内渗出液中，呈聚集分布。印片中，运用 Gram 或 Giemsa 染色时， 滋养体可以显示清楚。运用 Giemsa 染色可清楚显示肺孢子虫包囊。 2.弓形体病 虽然播散性弓形体病也可累及眼、肺、心和胃肠道，但是多数患 者发生弓形体性脑炎。脑病变可以是局限的或弥漫性。在大脑基底节 和小脑皮质发生脓肿，并可进入蛛网膜下腔。弓形体脑脓肿在加强对 比 CT 检查时具有特征性改变，病变呈单发或多发，位于灰质，呈环 状包绕的囊状结构。局部脑组织发生凝固性出血性坏死，坏死区内少 量弓形体。坏死区周围有一个淤血和血管内皮增生带，增生带内重度 炎症浸润，并含有多量的弓形体分散的速殖子和含有缓殖子的假包 囊。脑组织内的速殖子与其他组织内的不同，呈圆形或椭圆形，而不 是呈新月形。在其他组织切片中，H&E 染色即可清楚观察到 2~3μm 半月形速殖子和 50μm 包囊或假包囊。另外，血清抗体滴度升高对弓 形体感染具有提示诊断的意义。 14 3. 白念珠菌病 艾滋病患者中，复发性白念珠菌病是最常见的机会性真菌感染。 口腔白念珠菌病患者的舌表面由于渗出物覆盖，呈弥漫白色斑块，甚 至形成厚厚的黑棕色覆盖物。口腔白念珠菌病指示疾病已进入艾滋病 期。胃肠道的任何部位都可以受累。食管是胃肠道白念珠菌病最常累 及的部位。粘膜表面可见灰色假膜，并有不形的溃疡。假膜由纤 维素和坏死组织构成，其内可见网状的假菌丝。播散性白色念珠菌病 常累及多个器官，如肾（约 80%）、脑（约 50%）和心（约 58%），在 受累的器官内形成多发性脓肿。组织学检查，白色念珠菌呈现出由酵 母样孢子或芽生孢子（直径约 3 到 4µm，呈圆形或卵圆形）与假菌 丝（由串状的孢子构成）。 4.分支杆菌病 艾滋病患者常出现分支杆菌病，包括结核病和鸟分支杆菌感染。 结核病发生在艾滋病病程的早期和晚期。肺外结核常见，更具有 侵袭性，易发生全身扩散。镜下，艾滋病患者的结核肉芽肿不典型, 干酪样坏死显著、上皮样细胞和巨细胞较少。肺结核病常为渗出性病 变，气腔实变，内有纤维素，中性粒细胞和组织细胞。经常可见广泛 坏死和多量的抗酸结核杆菌。 鸟分支杆菌感染可见于艾滋病病程的晚期，此时CD4+ T淋巴细胞 数通常少于 100/mm3，常引起播散性分支杆菌病。在脾、肝、淋巴结、 心脏和肾的切面上有时可见粟粒性肉芽肿。镜下，局部结构都被组织 细胞团所取代，组织细胞高度肿胀，条纹状或泡沫样，胞浆黄染或蓝 15 染，核染色深，极少形成巨细胞，很少或没有坏死，无钙化和纤维化。 抗酸染色显示巨噬细胞肿胀，充满大量的鸟分支杆菌。 5. 巨细胞病毒感染 艾滋病患者巨细胞病毒感染可以引起胃肠道溃疡，间质性肺炎， 肾小球肾炎、视网膜炎。巨细胞病毒也可感染脑与脊髓的各个部位， 包括脊神经根和颅神经。尸体解剖检查，肾上腺和呼吸系统最常受累。 镜下，可见一些大细胞，核内与胞浆里有明显的、界清的包含体。在 所有人类病毒中，巨细胞病毒包含体是最大的，感染细胞的胞核与胞 浆内均可出现。巨细胞病毒包含体表现为：①核内双染性包含体，周 围包绕一轮透明晕，宛如猫头鹰眼状；②胞浆双染性或嗜酸性包含体； ③上皮细胞、内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞内均可见到包含体。 免疫组织化学、DNA 原位杂交和 PCR 有助于确诊。 6. 卡波氏肉瘤 卡波氏肉瘤是艾滋病患者最常见的肿瘤。流行型卡波氏肉瘤或艾 滋病相关的卡波氏肉瘤与其他类型不同：①同性恋或双性恋的男性多 见，也可见静脉吸毒者；②病变为多中心，侵袭力更强，不仅累及皮 肤，而且累及内脏（约 75%病例累及内脏），依次为肺、淋巴结、胃 肠道、肝、泌尿生殖系统，甚至少数累及肾上腺、心和脾。皮肤卡波 氏肉瘤呈红色或紫红色，早期为平坦的斑点；进而，发展为隆起的斑 块；最终形成结节，并可发生糜烂、溃疡。肿瘤由梭形细胞构成，能 够形成血管裂隙，其内可见红细胞，肿瘤细胞具有内皮细胞和平滑肌 细胞的特点。人疱疹病毒 8 型与卡波氏肉瘤的发生有关。 16 （二）免疫系统病理变化 1.HIV 相关性淋巴结病 HIV 相关性淋巴结病大致可以分为无滤泡破碎的滤泡增生、有滤 泡破碎的滤泡增生、滤泡退化和滤泡耗竭四种类型。在艾滋病发生前， 患者发生持续性全身淋巴结病，肿大的淋巴结一般不超过 3cm，多数 HIV 感染者在艾滋病发生前淋巴结组织学改变为滤泡增生；艾滋病患 者淋巴结体积小，淋巴结病变为滤泡退化或耗竭。 2.脾的病理变化 脾肿大是艾滋病患者常见的临床症状。成人患者脾重量超过 400g 时，常意味着脾内有机会性感染和恶性肿瘤发生。艾滋病脾的 显著病变是淋巴细胞高度耗竭，仅有少量白髓，甚至白髓完全消失。 儿童艾滋病脾的改变为显著的淋巴细胞耗竭和吞噬红细胞现象， 约 50%病例出现卡波氏样病变。 3.胸腺病理变化 成人艾滋病患者的胸腺无明显病理变化，可以出现 B 细胞滤泡增 生。 儿童艾滋病患者发生胸腺过早退化。HIV 损伤胸腺上皮，引起淋 巴组织发生萎缩和耗竭，可见浆细胞浸润和多核巨细胞形成。胸腺小 体囊肿形成。 4.骨髓的病理变化 早期，3/4 的病例表现为细胞增生，以粒细胞系和巨核细胞增生 为主。晚期，患者衰竭时，骨髓细胞减少，可见不成熟的、发育不良 17 的前体髓细胞、淋巴样细胞聚集、不典型巨核细胞、细网状硬化、轻 度血管增生、组织细胞增生和含铁血黄素沉积。 六、临床表现与分期 从初始感染 HIV 到终末期是一个较为漫长复杂的过程，在这一过 程的不同阶段，与 HIV 相关的临床表现也是多种多样的。参照 2001 年制定的《HIV/AIDS 诊断标准及处理原则》中华人民共和国国家标 准（试行），将艾滋病的全过程分为急性期、无症状期和艾滋病期。 （一）急性期 通常发生在初次感染 HIV 后 2-4 周左右。部分感染者出现 HIV 病毒血症和免疫系统急性损伤所产生的临床症状。大多数病人临床症 状轻微，持续 1-3 周后缓解。临床表现以发热最为常见，可伴有咽痛、 盗汗、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、关节痛、淋巴结肿大及神经系统症 状。 此期在血液中可检出 HIV－RNA 和 P24 抗原，而 HIV 抗体则在感 染后数周才出现。CD4+ T 淋巴细胞计数一过性减少，同时 CD4/CD8 比率亦可倒置。部分病人可有轻度白细胞和血小板减少或肝功能异 常。 （二）无症状期 可从急性期进入此期，或无明显的急性期症状而直接进入此期。 此期持续时间一般为 6-8 年。其时间长短与感染病毒的数量、型 别，感染途径，机体免疫状况的个体差异，营养条件及生活习惯等因 素有关。在无症状期，由于 HIV 在感染者体内不断复制，免疫系统受 18 损，CD4+ T 淋巴细胞计数逐渐下降，同时具有传染性。 （三）艾滋病期 为感染HIV后的最终阶段。病人CD4+ T淋巴细胞计数明显下降， 多<200/mm3，HIV血浆病毒载量明显升高。此期主要临床表现为HIV相 关症状、各种机会性感染及肿瘤。 HIV 相关症状：主要表现为持续一个月以上的发热、盗汗、腹泻； 体重减轻 10%以上。部分病人表现为神经精神症状，如记忆力减退、 精神淡漠、性格改变、头痛、癫痫及痴呆等。另外还可出现持续性全 身性淋巴结肿大，其特点为①.除腹股沟以外有两个或两个以上部位 的淋巴结肿大；②.淋巴结直径≥1 厘米，无压痛，无粘连；③.持续 时间 3 个月以上。 各系统常见的机会性感染及肿瘤如下（详见常见机会性感染诊断 部分）。 呼吸系统：卡氏肺孢子虫肺炎（PCP）、肺结核、复发性细菌、真 菌性肺炎。 中枢神经系统：隐球菌脑膜炎、结核性脑膜炎、弓形虫脑病、各 种病毒性脑膜脑炎。 消化系统：白色念珠菌食道炎，及巨细胞病毒性食道炎、肠炎； 沙门氏菌、痢疾杆菌、空肠弯曲菌及隐孢子虫性肠炎。 口腔：鹅口疮、舌毛状白斑、复发性口腔溃疡、牙龈炎等。 皮肤：带状疱疹、传染性软疣、尖锐湿疣、真菌性皮炎和甲癣。 眼部：巨细胞病毒性及弓形虫性视网膜炎。 19 肿瘤：恶性淋巴瘤、卡波氏肉瘤等。 需要注意的是，艾滋病期的临床表现呈多样化，并发症也不尽相 同，所发疾病与当地流行现患率密切相关。 七、诊断标准 诊断原则：HIV/AIDS 的诊断需结合流行病学史（包括不安全性 生活史、静脉注射毒品史、 输入未经抗 HIV 抗体检测的血液或血液 制品、 HIV 抗体阳性者所生子女或职业暴露史等）、临床表现和实验 室检查等进行综合分析，慎重作出诊断。诊断 HIV/AIDS 必须是 HIV 抗体阳性（经确认试验证实），而 HIV RNA 和 P24 抗原的检测有助于 HIV/AIDS 的诊断，尤其是能缩短抗体“窗口期”和帮助早期诊断新 生儿的 HIV 感染。 （一）急性期 诊断标准：病人近期内有流行病学史和临床表现，结合实验室 HIV 抗体由阴性转为阳性即可诊断，或仅实验室检查 HIV 抗体由阴性 转为阳性即可诊断。 (二) 无症状期 诊断标准：有流行病学史，结合 HIV 抗体阳性即可诊断，或仅实验 室检查 HIV 抗体阳性即可诊断。 （三）艾滋病期 (1) 原因不明的持续不规则发热 38℃以上，＞1 个月 (2) 慢性腹泻次数多于 3 次/日，＞1 个月 (3) 6 个月之内体重下降 10％以上 20 (4) 反复发作的口腔白念珠菌感染 (5) 反复发作的单纯疱疹病毒感染或带状疱疹病毒感染 (6)肺孢子虫肺炎(PCP) (7) 反复发生的细菌性肺炎 (8) 活动性结核或非结核分支杆菌病 (9) 深部真菌感染 （10） 中枢神经系统占位性病变 （11） 中青年人出现痴呆 （12） 活动性巨细胞病毒感染 （13） 弓形虫脑病 （14） 青霉菌感染 （15） 反复发生的败血症 （16） 皮肤粘膜或内脏的卡波氏肉瘤、淋巴瘤 诊断标准：有流行病学史、实验室检查HIV抗体阳性，加上述各项 中的任何一项，即可诊为艾滋病。或者HIV抗体阳性，而CD4+ T淋巴 细胞数<200/mm3，也可诊断为艾滋病。 八、常见机会性感染的诊治与预防 （一）肺孢子虫肺炎 1.诊断： （1）起病隐匿或亚急性，干咳，气短和活动后加重，可有发热、 紫绀，严重者发生呼吸窘迫；（2）肺部阳性体征少，或可闻及少量散 啰在的干湿 音。体征与疾病症状的严重程度往往不成比例；（3）胸部 21 X 线检查 可见双肺从肺门开始的弥漫性网状结节样间质浸润，有时 呈毛玻璃状阴影；（4）血气分析 低氧血症，严重病例动脉血氧分压 （Pa02）明显降低，常在 60mmHg 以下；（5）血乳酸脱氢酶常升高； （5）确诊依靠病原学检查如痰液或支气管肺泡灌洗/肺组织活检等发 现肺孢子虫的包囊或滋养体。 2．治疗： （1）对症治疗 ：卧床休息，给予吸氧、改善通气功能，注意水 和电解质平衡。如病人进行性呼吸困难明显，可人工辅助呼吸。中 重度 PCP 病人（PaO2＜70mmHg 或肺泡—动脉血氧分压差＞35mmHg， 可用强的松 40mg 每日 2 次口服 5 天，改 20mg 每日 2 次 口服 5 天， 20mg 每日 1 次口服至抗 PCP 结束；如静脉用甲基强的松龙，用量为 上述强的松的 75%。（2）病原治疗：首选复方新诺明 9-12 片/日(TMP 每日 15mg/kg，SMZ 每日 100mg/kg)，口服，每日 3-4 次，疗程 2-3 周。复方新诺明针剂（剂量同上），每 6-8h 1 次，静滴。替代治疗： 氨苯砜 100mg，口服，每日 1 次；联合应用甲氧苄啶 200—400mg， 口服，每日 2-3 次，疗程 2-3 周。或克林霉素 600-900mg，静注，每 6h 1 次，或 450mg 口服，每 6h 1 次；联合应用伯氨喹 15-30mg，口 服，每日 1 次, 疗程 2-3 周。或喷他脒，3-4mg／kg，每日 1 次，缓 慢静滴(60 分钟以上)，疗程 2-3 周。 3．预防： （1）预防指征: CD4+ T淋巴细胞计数<200/mm3的成人和青少年， 22 包括孕妇及接受HAART治疗者。（2）药物选择：首选复方新诺明，体 重≥60Kg者， 2 片/日，体重<60Kg者，1 片/日。若患者对该药不能 耐受，替代药品有氨苯砜和TMP。患PCP病人经HAART治疗使CD4+ T淋 巴细胞增加到>200/mm3并持续≥6 个月时，可停止预防用药。如果CD4+ T淋巴细胞计数又降低到<200/mm3时，应重新开始预防用药。 （二）结核病 1．诊断 临床证实有活动性结核。 2． 治疗 HIV 阳性病人一旦并发结核病，其治疗原则与常规抗结核治疗方 法相同，但疗程应适当延长。抗结核药物使用时应注意与抗病毒药物 之间存在相互作用及配伍禁忌。 治疗药物：异烟肼（H）、丁胺卡那（A）、利福平（R）、利福喷丁 （L）、乙胺丁醇（E）、对氨基水杨酸钠（PAS）、吡嗪酰胺（Z）及链 霉素（S）。 药物剂量、用法及主要毒副反应见下表 23 每日疗法 成人(g) 间歇疗法 成人(g) （周 1-2 次） 药名 <50kg ≥ 50kg 儿童 主要不良反应 mg/kg <50kg ≥ 50kg H S R E PAS Z L 0.3 0.75 0.45 0.75 8.0 1.5 0.3 0.75 0.6 1.0 8.0 1.5 10-15 20-30 10-20 — 150-250 30-40 0.5 0.6 0.75 0.75 0.6 0.6 1.0-1.2 10 12 2.0 2.0 0.6 0.6 肝毒性、末梢神经炎 听力障碍、肾功能障碍、过敏 反应 肝毒性、胃肠反应、过敏反应 视力障碍、视野缩小 肝毒性、胃肠反应、过敏反应 肝毒性、胃肠反应、痛风 同利福平 化疗方案（列举 2 个初治常见化疗方案如下，更多治疗方案见国家结 核病防治指南）： ①2HRZE / 4HR：强化期：二个月、H、R、Z、E、每日一次；继续期： 四个月，H、R 每日一次。②2H3 R3 Z3 E3 / 4H3 R3：强化期：二个 月、H、R、Z、E、隔日一次；继续期：四个月、H、R、隔日一次。 3．预防 指征：艾滋病病人不是必须对结核病进行化学药物预防，但临床 医生可参考以下意见进行预防性化疗：病人的CD4+ T淋巴细胞计数 〈200/mm3 时，可进行预防性化疗，其方案是：①异烟肼+利福喷丁， 连续服用 4-6 个月（剂量见上表）。②异烟肼，连续服用 12 个月（剂 量见上表）。 （三）分支杆菌感染 1．诊断 分支杆菌感染的临床症状同活动性结核病相似，但全身播散性病变更 为常见。确诊：血培养、痰培养、支气管肺组织活检、痰支气管冲洗 24 物培养为非结核分枝杆菌。 2．治疗 其它分支杆菌治疗同结核病的治疗。 鸟分支杆菌（MAC）治疗：首选治疗方案:克拉霉素 500 mg /次， 2 次/日或(阿奇毒素 600mg /日) +乙胺丁醇 15 mg/kg /日（分次服）， 重症病人可同时联合应用利福布汀（300-600 mg /日）或阿米卡星（10 mg/kg/次 肌肉注射，1 次/日），疗程 6 个月。替代治疗方案：利福 布汀（300-600 mg /日）+阿米卡星（10 mg/kg/次 肌肉注射，1 次/ 日）+环丙沙星（750 mg/次，2 次/日），疗程 6 个月。 3．预防 艾滋病病人不是必须对非结核分枝杆菌病进行化学药物预防，医 生根据临床可参考以下意见。艾滋病病人，当CD4+ T淋巴细胞<50/mm3 者，可预防性治疗，以减少发生播散性MAC的机率。方案是克拉霉素 500mg/次，2 次/日；或阿齐霉素，1200mg/周。如病人经HAART治疗 使CD4+ T淋巴细胞增加到>100/mm3并持续≥6 个月时，可停止预防用 药。 （四）巨细胞病毒视网膜脉络膜炎 1．诊断 临床常见的表现为快速视力下降，确诊有赖于眼底镜检查。 2．治疗 （1）更昔洛韦 5mg/kg/日，分为 2 次静滴，2-3 周后改为 5mg/kg/ 日，每日 1 次，静滴，终身维持。可引起白细胞减少，血小板减少和 肾功能不全。病情危重或单一药物治疗无效时可联用膦甲酸钠 90mg/kg 静滴，每日 2 次。若为视网膜炎亦可球后注射更昔洛韦。 （2）膦甲酸钠 90mg/kg 静滴，每日 2 次 ，应用 2-3 周后改为长期 25 90mg/kg 静滴，每日 1 次，可导致肾功能不全，恶心及电解质紊乱， 若肌酐清除率异常，则需调整剂量。 3．预防 对于CD4+T淋巴细胞计数<200/mm3的AIDS的病人，应定期检查眼 底。一旦出现CMV病，应积极治疗，在疾病控制之后需终身服药以预 防复发。对于CD4+ T淋巴细胞计数<50/mm3的AIDS的病人应常规给予 预防服药（更昔洛韦口服），在经HAART治疗有效的病人若其CD4+ T 淋巴细胞计数>100/mm3且持续 6 月以上时可以考虑停止预防给药。 （五）弓形虫脑病 1．诊断 弓形虫脑病常发生在CD4+ T淋巴细胞计数<100/ mm3的患者。表现 为局灶性或弥漫性中枢神经系统损害，有头痛、低热、嗜睡、躁动和 昏睡，局灶症状包括癫痫和中风，。其它症状包括：复视、偏盲、失 明、步态不稳、肌阵挛、颤动、人格改变、幻觉和晕厥。脑膜炎不常 见。头颅CT为一个或多个低密度病灶，增强扫描呈环状或结节样增强。 头颅MRI较CT更敏感，典型的MRI表现为颅内多发长T1 和长T2 信号。 确诊依靠脑活检。 2．治疗 首选治疗：乙胺嘧啶（负荷量100mg，口服，2次/日，此后50-75mg/ 日维持）+磺胺嘧啶（1-1.5g，口服，4 次/日），疗程一般为 3 周， 重症患者和临床、影像学改善不满意患者疗程可延长至 6 周以上。不 能耐受者和磺胺过敏者可以选用克林霉素 600mg/次，静脉给药，每 6 小时给药一次，联合乙胺嘧啶。为减少血液系统不良反应，合用甲酰 四氢叶酸 10－20mg/日。 3．预防 对无弓形虫脑病病史但CD4＋ T细胞计数<100/mm3且弓型体抗体 IgG阳性的病人应常规用复方新诺明 2 片/日预防，对既往患过弓形虫 脑病的病人要长期用乙胺嘧啶（25-50mg/日）+联合磺胺嘧啶（2-4g/ 日）预防。病人经HAART治疗使CD4+ T细胞增加到>200/mm3并持续≥ 26 3-6 个月时，可停止预防用药。对弓形虫抗体阴性且CD4＋ T细胞计 数<100/mm3的病人应避免弓形虫感染。具体措施包括：肉类食物应在 －20℃冷藏；肉类食物要煮熟(至少 60℃以上)以杀灭组织中的包囊； 蔬菜水果要清洗干净；不养宠物。 （六）真菌感染 1．诊断 临床诊断为真菌感染，常见的是念珠菌感染和新型隐球菌感染。 2．治疗 （1）念珠菌感染 口腔念珠菌感染的首选治疗是制霉菌素局部涂抹加碳酸氢钠漱 口水漱口，如果对上述治疗无反应，可以给予如下治疗：氟康唑： 50mg-100mg/次，口服，1 次/日， 疗程 1-2 周。食道念珠菌感染： 氟康唑首剂 200mg/日，后改为 100mg /次，1 次/日, 应用 1-2 周； 重症病人氟康唑可增加剂量和延长疗程。对复发性念珠菌感染建议氟 康唑 100mg/日，长期服用。 （2）新型隐球菌脑膜炎 1）降颅压治疗：首选甘露醇，重症者可行侧脑室外引流。 2）抗真菌治疗：首选两性霉素 B，先从每天 1mg，加入 5%的葡萄 糖水中 500ml 缓慢静点（不宜用生理盐水，需避光），滴注时间不少 于 6-8 小时。第二天和第三天各为 2 mg 和 5 mg，加入 500ml 的葡萄 糖水中滴注。若无反应第四天可以增量至 10mg。若无严重反应，则 以后按 5mg/日增加，一般达 30-40 mg（最高剂量 50mg/日）。疗程需 要 3 个月以上，两性霉素 B 的总剂量为 2-4g。两性霉素 B 不良反应 较大，需严密观察。二性霉素 B 与 5-氟胞嘧啶（5FC）合用具有协同 作用。5FC 为 100mg/kg/日（1.5g-2.0g，3/日），二者共同使用至少 8-12 周。二性霉素 B 也可与氟康唑联合使用，用法为氟康唑 200mg/ 日，口服或静滴，疗程 8-12 周。 3）必要时可由脑室引流管注射两性霉素 B 0.5-1mg/次，隔日一 次。 4）病情稳定后可改用氟康唑维持，200mg/次，1 次/日，长期维 持，以预防复发。 九、抗逆转录病毒治疗（ART） 27 （一）治疗目标 最大限度地抑制病毒的复制，保存和恢复免疫功能，降低病死率 和 HIV 相关性疾病的发病率，提高患者的生活质量，减少艾滋病的传 播。 （二）开始抗逆转录病毒治疗的指征和时机 1．成人及青少年开始抗逆转录病毒治疗的指征和时机 CD4 细胞计数（个/mm3） 推荐意见 临床分期 急性感染期 无论 CD4 细胞计数为多 少 考虑治疗 > 350/mm3，无论血浆病 毒载量的值为多少 定期复查，暂不治疗 200—350/mm3之间 定期复查，出现以下情况之一即进行治 疗： 无症状感染 期 1）CD4 细胞计数 1 年内下降大于 30%； 2）血浆病毒载量 >100，000/mL； 3）患者迫切要求治疗，且保证有良好的 依从性。 艾滋病期 无论 CD4 细胞计数为多 少 进行治疗 如果无法检测CD4 细胞数并且出现临床症状的时候，淋巴细胞总 数≤1200/mm3 时可以开始ART。 在开始进行抗逆转录病毒治疗前，如果病人存在严重的机会性感 染，应控制感染后，再开始治疗。 2．婴幼儿和儿童开始抗逆转录病毒治疗的指征和时机 婴幼儿期，对于小于 18 个月婴儿体内有来自母体抗 HIV 抗体， 因此首选应用 HIV DNA PCR 法检测,阳性可早期诊断 HIV 感染；如无 条件时，也可用 HIV RNA PCR 法来代替，两次检测阳性也可诊断 HIV 感染。 28 29 考虑到婴幼儿病情进展要比大龄的儿童和成人快，对于<12 个月 龄的婴幼儿，可不考虑病毒学、免疫学指标及是否伴有临床症状的改 变，建议治疗。 1 岁以上的儿童，艾滋病期或 CD4+ T 淋巴细胞的百分数<15%建 议治疗；如果 CD4+ T 淋巴细胞的百分数介于 15%-20%之间，推荐治 疗； 如果介于 21%-25%之间建议延迟治疗、密切监测患者 CD4+ T 淋 巴细胞百分数的变化。无临床症状，CD4+ T 淋巴细胞的百分>25%， 建议延迟治疗、定期随访, 监测临床表现、免疫学及病毒学指标的变 化。 （三）国内现有抗逆转录病毒（Antiretrovirus,ARV）药物介绍 目前国际上有四类药物，共 24 种，分为核苷类逆转录酶抑制剂 （NRTIs）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）和蛋白酶抑制剂（PIs） 及融合抑制剂（FIs）。目前国内的 ARV 药物共 12 种，分为三类，即 核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。 药物名称 缩写 类别 用法与用量 主要毒副作用 ARV药物间相互作用和 注意事项 备注 Zidovudine 齐多夫啶 AZT 核苷类 成人：300mg/次，2 次/日 新生儿/婴幼儿: 2mg/kg，4 次/日 儿童:160mg/ m2体表面积，3 次/ 日 1）骨髓抑制、严重的贫血或嗜中性 粒细胞减少症； 2）胃肠道不适：恶心、呕吐、腹泻 等； 3) CPK和ALT升高；乳酸酸中毒和/ 或肝脂肪变性 不能与 d4T 合用 已有国 产药 Lamividine 拉米夫啶 3TC 核苷类 成人：150mg/次， 2 次 /日或 300mg/次，1 次/日; 新生儿: 2mg/kg, 2 次/日; 儿童: 4mg/kg,2 次/日 少，且较轻微。偶有头痛、恶心、 腹泻等不适 已有国 产药 Didanosine 去羟肌苷（片或散） ddI 核苷类 片剂 成人：体重≥60kg 200mg/ 次，2次/日；体重< 60 kg 125mg/ 次，2次/日 散剂 成人：体重≥60kg 250mg/ 次，2 次/日，体重< 60 kg 167mg/ 次，2 次/日 新生儿/婴幼儿: 50mg/m2体表面 积,每天两次;儿童: 120mg/ m2体 表面积,每天两次 空腹服用 1）胰腺炎； 2）外周神经炎； 3）消化道不适，如恶心、呕吐、腹 泻等 4）乳酸酸中毒和/或肝脂肪变性 与 IDV、RTV 合用应间 隔 2 小时； 与 d4T 合用会使二者 的毒副作用叠加 已有国 产和进 口药 Stavudine 司坦夫啶 d4T 核苷类 成人：体重≥60kg 40mg/次，2次/ 日； 体重<60kg 30mg/次，2次/ 日； 儿童： 1mg/kg，2 次/日（体重 1）外周神经炎； 2）胰腺炎； 3）乳酸酸中毒和/或肝脂肪变性 不能与 AZT 合用； 与 ddI 合用会使二者 的毒副作用叠加 已有国 产和进 口药 30 >30kg 按 30 kg 计算） Abacavir 阿巴卡韦 ABC 核苷类 成人：300mg/次，2 次/日 新生儿/婴幼儿：不建议用本药 儿童： 8mg/Kg ，2 次/日，最大 剂量 300mg ，2 次/日。 1)高敏反应，一旦出现高敏反应应 终身停用本药； 2）恶心、呕吐、腹泻等； 已注册 Combivir （AZT+3TC） 核苷类 成人:1 片/次，2 次/日 见 AZT 与 3TC 见 AZT 与 3TC 已有进 口药 Trizivir （AZT+3TC+ABC） 核苷类 成人: 1 片/次，2 次/日 见 AZT、3TC 和 ABC 见 AZT、3TC 和 ABC 已注册 Nevirapine 奈韦拉平 NVP 非 核 苷 类 成人：200mg/次，2 次/日 新生儿/婴幼儿：5mg/kg，2 次/日 儿童：< 8 岁，4mg/kg，2 次/日； > 8 岁，7mg/kg，2 次/日。 注意：奈韦拉平有导入期，即在开 始治疗的最初 14 天，需先从治疗 量的一半开始（ 每日一次），如果 无严重的副作用才可以增加到足 量（每日两次） 1)皮疹，出现严重的或可致命性的 皮疹后应终身停用本药； 2）肝损害。出现重症肝炎或肝功能 不全时，应终身停用本药。 引起 PI 类药物血浓度 下降;与 IDV 合用时， IDV 剂 量 调 整 至 1000mg 3 次/日。 已有国 产药 Efavirenz 依非韦伦 EFV 非 核 苷 类 成人：600mg/次，1 次/日 儿童：体重 15-25kg: 200-300mg 1 次/日；25-40kg: 300- 400mg 1 次/日；>40kg: 600mg 1 次/日 睡前服用 1）中枢神经系统毒性，如头晕、头 痛、失眠、非正常思维等； 2）皮疹； 3）肝损害； 4）高脂血症和高甘油三酯血症。 与 IDV 合用时，IDV 剂 量调整到1000mg 3次/ 日； 不建议与 SQV 合用； 已有进 口药 Indinavir 印第那韦