妊娠期与新生儿合理用药

null妊娠期与新生儿合理用药 妊娠期与新生儿合理用药 一、概 况 一、概 况 随着优生优育政策的实施、围产医学的发展与进步，孕妇与胎儿的死亡率明显降低。但是，妊娠期间某些疾病必需药物治疗或预防，势必造成对胎儿的不良影响。 例如，60年代初，因服用沙立度胺（thalidomide，反应停）治疗妊娠呕吐而造成8000～10000名短肢畸形“海豹儿”降生，震惊世界，唤醒了人们对药物至畸作用的高度重视，亦改变了“胎盘是胎儿的天然屏障”的假想。 据国内外报道，1971年孕妇用药率为97%，而我国孕产妇用药率高达85%，所以如何合理用药并保证母婴安全至关重要。 null 围产期药理学正是研究围产期内药物与胎儿和新生儿的相互作用及其规律性。围产期系指孕妇分娩前后的一段时间。WHO将其规定为：从妊娠第28周到产后1周。 妊娠前3个月是药物致畸作用的敏感期，凡可能致畸的药物此时应禁用。从妊娠第14周到胎儿出生后4周，有些药物如四环素、氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类、安定和镇痛药对胎儿和新生儿可能发生不良反应，亦应禁用或慎用。 二、妊娠期药动学特点 二、妊娠期药动学特点 1.药物吸收 采取口服途径用药，生物利用度（F）与其吸收有关，而妊娠期间胃酸分泌减少，胃排空时间延长，胃肠平滑肌张力减退，蠕动减慢，造成药物吸收延缓，Tamx（血浓度达峰时间）延长，Camx（峰浓度）偏低。 null 2．药物分布 ①表观分布容积 妊娠期妇女血容量增加35～50%，血浆增加多于红细胞增加，引起血液稀释（生理性贫血），心输出量增加，体液总量平均增加8000ml，Vd增大。所以，一般说来孕妇的血药浓度低于非妊娠期妇女。 ②药物与蛋白结合 妊娠期白蛋白减少，未与血浆蛋白结合（游离型）的药物极易转运至各房室，表观分布容积增大；同时，在妊娠期许多蛋白结合部位被内分泌激素类物质占据，使妊娠期药物蛋白结合率进一步降低，故游离部分比例增高，药效增强，如地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、水杨酸等。 null 3．药物代谢 妊娠期肝血流量的改变不大，然而肝微粒体酶活性有较大变化。由于此阶段受高水平雌激素影响，胆汁淤积，药物消除变慢，即肝脏消除减慢。 4．药物的排泄 随着心搏量和肾血流量增加，肾脏负担加重，小球滤过率增加50%，肌酐清除率（Clcr）亦增加，特别是主要随尿排出的药物（如地高辛）。妊娠后期，仰卧时肾血流量的减少使肾排出的药物作用延缓，尤其是合并高血压者，肾功能受损，药物排泄进一步减少，易在体内蓄积致毒副作用。 三、药物在胎盘的转运 三、药物在胎盘的转运 在妊娠过程中：母体—胎盘—胎儿形成一个生物学和药动学的单位。胎盘对药物起重要传送作用。 1．胎盘的结构特点与功能 胎儿与母血不直接流通，由胎盘绒毛膜板相隔，有转运、代谢和内分泌功能，并具有生物膜特性，所以有很多药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物在胎盘的运输部位是血管合体膜（vasculo-syncitical-membrane，VSM），随妊娠期的延长，膜厚度减小，到后期仅为妊娠产早期的10%。 有些药物如巴比妥、阿托品、抗生素、维生素等经1-8分钟即可到达胎儿体内，并可与母体血运达平衡，如：阿托品1mg经6min可使胎儿心跳加快。 nullnull 2．胎盘的运输方式 (1)扩散作用 脂溶性高、分子量低于250的中性分子和Na+、K+可通过胎盘。 (2)主动转运 如氨基酸、水溶性维生素、钙、镁等，此时胎儿血中的药物浓度高于母血。 (3)胞饮作用： 药物通过合体细胞吞噬作用进入胎体，如蛋白质、病毒及抗体等。 (4)通过膜孔或细胞裂隙 是少见的转运方式。胎盘小孔与胃肠道及血脑屏障小孔相似。凡分子量小于100的药物可以通过。 null 3．影响药物通过胎盘的因素 胎盘对药物转运的程度和速度受以下因素影响。 (1)药物脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿血循环。如安替比林、硫喷妥钠能很快地以扩散形式通过胎盘。反之，如非脂溶性药物通过胎盘速度很慢，如肝素等。 (2)药物分子量大小 小分子药物比大分子药物扩散速度快。分子量200～500的药物易通过胎盘，分子量700～1000的如多肽及蛋白质等则穿过较慢。 (3)药物的解离程度 离子化程度低的药物经胎盘渗透较快，如Na+、K+、Cl—。 (4)与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的数量成反比。既药物与蛋白结合后分子量越大越不易通过胎盘。 (5)胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显的影响，妊娠期妇女患感染性疾病、合并糖尿病、心脏病，妊娠高血压等，可破坏胎盘屏障，使胎盘的渗透及转运发生变化，可使一些原本不易通过胎盘屏障的药物变得易通过。 null四．胎儿的药动学特点 四．胎儿的药动学特点 胎盘不能作为自然屏障有效保护胎儿免受药物的影响，大多数药物可经胎盘进入胎儿体内，有些药物经过代谢形成有害物质使胚胎死亡或畸形。 1．胎儿的药物吸收 药物经胎盘转运进入胎体内，并经羊膜进入羊水中，而羊水中蛋白质的数量仅为母体蛋白质的1/10至1/20，故药物多以游离形式存在。妊娠12周后，药物可被胎儿吞饮进入胃肠道而吸收到血液循环，其代谢产物经胎尿排出后再次被胎儿吞饮，如此循环即形成羊水肠道循环。 null 2．胎儿的药物分布 ①血循环量对胎儿体内的药物分布有很大影响。由于胎儿的肝、脑等器官血流量丰富，脐静脉中的药物约有60～80%进入肝脏，故肝内药物浓度高。而妊娠中后期，1/3～2/3脐静脉血绕过肝脏，经静脉分流，大大增加了未经处理而具有活性的药物到达心脏和中枢而产生毒性。 ②胎儿的血浆蛋白结合率明显低于母体，故游离型药物增加，导致毒性加大。 ③胎儿不同组织对药物的摄取具有选择性：卵巢、肾上腺、肝脏具有相当多的类脂质，对脂溶性药物亲和力大，可更多地吸收如安定、硫喷妥等；而胎儿的脑含较多的水分，脑磷脂相对较少，对脂溶性药物亲和力小。 ④胎儿的血-脑屏障发育不完善，易造成药物对中枢神经系统的毒性。 null 3．胎儿的药物代谢 ①胎儿药物代谢的主要器官是肝脏。胎儿肝脏中酶的水平为成人的30-50%，故对药物代谢能力较成人低。第一步反应过程从妊娠3个月开始出现（此时胚胎器官已形成，胎儿肝细胞已开始发育），故妊娠前3个月任何药物都可能对胎儿产生致畸作用；第二步反应是与葡萄糖醛酸结合形成苷类从尿中排出，但是，胎儿肝药酶缺乏，对药物代谢能力低，所以某些药物在胎儿体内的浓度高于母体，如巴比妥、镁盐、维生素B、C等。 ②此外，胎盘和肾上腺对甾体类和多环碳氢化合物也有代谢功能。胎儿的肾上腺比成年人相对大一些，具有高度活性的细胞色素P450，这种酶是胎儿肝脏中浓度的3倍。 null 4.胎儿的药物排泄 妊娠11～14周开始,胎儿的肾脏虽有排泄功能，但是因肾小球滤过率低，药物及其降解产物排泄缓慢，尤其代谢后形成极性和水溶性大的物质较难通过胎盘屏障向母体转运，而在胎儿体内蓄积导致损害，沙立度胺（thalidomide）悲剧的发生就是形成的水溶性代谢物在胎体内蓄积的结果。 null5．胎儿药物治疗学 近年来临床已证实有效的治疗药物如治疗胎儿心律不齐的药物，又如，对估计要早产的孕妇，妊娠期用肾上腺皮质类固醇促使胎儿肺提前成熟。 用药治疗时，应选用经过胎盘转运，但不经胎盘代谢、能保持药效的药物，如肾上腺皮质类固醇时宜选地塞米松。 五、妊娠期合理用药的问题 五、妊娠期合理用药的问题 孕妇罹患疾病，可影响子宫内的胚胎、胎儿。尽早治疗有利于胎盘及胎儿的生长发育。因为对胎儿的胎盘损伤程度与用药时的胎龄密切相关 。 （一）常用药物的致畸性 1.妊娠早期用药 受精卵着床于子宫内膜前称为着床前期，此期虽对药物高度敏感，若受药物损害严重，可致早期流产，如受到部分损害，可有补偿作用，不易有后遗作用，如曾短期服用少量药物则不必担忧。而受孕后3～12周（妊娠早期）是胚胎、和各器官处于高度分化、迅速发育的阶段，药物常可致某些系统和器官畸形，可以说妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。 null(1)用药与致畸关系 畸形主要发生在器官形成初期即12周内，妊娠12个周后胎儿绝大多数器官已形成，药物的致畸敏感性降低，但此时尚未分化完全的器官（生殖器）仍可受损。神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，药物对它的影响一直存在。 除此之外，有些药物的致畸作用，可能不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。例如，孕妇因孕期服用乙烯雌酚致女婴生殖器畸形即阴道癌，在青春期表现出来；孕早期乙醇日用量超过2g/Kg时先天性畸形发生率增加2～3倍；白消安、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、环磷酰胺、青霉胺、四环素、氯霉素、苯妥英钠、华法林、丙戊酸钠等被列为孕早期禁用药。 null(2)药物对胎儿危害的分类 1979年美国FDA依据动物试验及临床实践对胎儿不良影响，将药物分成A,B,C,D,X五类： A类：是最安全的一类，青霉素钠。 B类：动物实验对胎仔有危害，但临床资料未能证实，或动物实验未发现有致畸作用，但无临床验证资料。如红霉素、磺胺类、地高辛。 C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，人类缺乏研究资料。（如庆大霉素，氯霉素） D类：有一定临床资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病肯定有效、无替代药物，效益远大于危害（如苯妥英钠，链霉素） X类：证实对胎儿有危害，是禁用药物。 null2.中期与晚期用药问题 这一期对胎儿的致畸可能性减少，但此时牙齿、神经系统及女性生殖器仍在继续发育，不良反应主要表现在这些器官（如四环素）。 3.妊娠期用药须知 单药有效则避免联合用药；尽量选用疗效肯定的老药，避用难以断定对胎儿影响的新药；小剂量开始，避免大剂量；早期勿用C类及D类药物。 null （二）烟酒与畸形 1.产生畸形的可能性与饮酒量成正比，死亡率高出17%。 酒精可损伤胎儿的循环系统，造成缺氧，损伤脑组织，其代谢产物—乙醛具有致畸性。1978年，美国一项中指出：孕妇每天饮酒量不可超过28g，否则会引起胎儿酒精综合征（alcohol syndrome）:胎儿面容异常、嗜睡、震颤、肢体畸形，心脏畸形。 2.吸烟： 吸烟母亲所产胎儿与不吸烟者相比体重平均降低170g，每天吸烟15支以上者，胎儿体重平均低300g。 吸烟时，母体释放儿茶酚胺，引起子宫血管收缩，致胎儿缺氧，且CO、氰化物对胎盘有直接损伤。 null （三）化学物质致畸 1.有机物质：汽油可致胎儿大脑发育不全；生芽的土豆致无脑儿、脊柱裂胎儿。 2.金属 3.霉菌毒素污染：黄曲霉菌毒素可致肝癌。 4.遗传因素：如G-6-PD缺乏症 六、新生儿与药物 六、新生儿与药物 （一）药物的吸收 1.口服：新生儿胃酸水平低，吸收功能因药物而不同。如：口服氨苄青霉素新生儿比成人快1倍，但对苯巴比妥、核黄素、磺胺类则吸收慢。 2.肌注：新生儿臀部小，肌肉量少，吸收不充分。 3.皮肤粘膜薄：真皮层薄，体表面积与体重之比较成人大，因此皮肤吸收较快，特别是发炎或烫伤的皮肤。如：新霉素治疗烫伤，可致听力减退。 4.静脉注射：透皮静脉吸收最好，但应控制速度。 null （二）药物分布 1.膜的通透性：新生儿血-脑屏障通透性强，故脑脊液血药浓度比成人高。 2.蛋白结合率低，使游离药物浓度升高，易导致中毒。如：苯妥英钠在新生儿中游离占11%，而成人占7%。 3.较高的细胞外液：新生儿体内水分占80%（成人占60%）；新生儿细胞外液占40%（成人20%）。故：新生儿细胞外液中药物浓度低，不易进入靶细胞。 null （三）药物代谢和排泄 1.肝脏微粒体酶发育不完全，故药物代谢慢，游离型浓度高。如：给新生儿氯霉素100mg/d，可致Gray-syndrome（葡萄糖醛酸转移酶缺乏）：呼吸、进食困难、腹胀、肌肉松弛，体重减轻，体温低、灰色紫绀，24-48小时内即可死亡。 2.肾小球滤过率低，肾小管重吸收功能低，对酸碱平衡调节功能较差。 七、药物从乳汁中排泄 七、药物从乳汁中排泄 （一）乳汁转运机制—被动扩散 与药物分子量大小、脂溶性、解离度、血浆和乳汁中浓度梯度以及乳腺血流量和乳汁中脂肪含量等因素有关。 （二）转运到乳汁的药物对婴儿的影响 1.从母体血液排入乳汁中的药量小于婴儿当天的治疗量，故一般无影响。 2.乳汁中药物基本与母体药物浓度一致，排药量一般为母亲用药量的1%，一般对婴儿无太大影响，但与婴儿饮奶量和药物酸碱性有关：乳汁pH=7，碱性药物易转运到乳汁，使其浓度高于母体几倍，如吗啡，故要注意成瘾性药物。 null 从乳汁中排泄足以影响婴儿的药物： ①成瘾性镇痛药，如吗啡。 ②硫氧嘧啶类抗甲状腺药及放射性碘，可致婴儿甲低。 ③抗凝血药苯茚二酮因蛋白结合率低，故易进入乳汁，引起婴儿严重的皮下出血，而肝素、华法林不易进入乳汁，故不属于禁用之列。 ④抗生素：易引起婴儿过敏及耐药性。 ⑤母体缺乏VitB1时，乳汁对于婴儿是有毒的，可致婴儿呼吸中有丙酮酸的气味，因为缺乏VitB1，碳水化合物氧化不完全，中间产物堆积。 VitB1（硫胺素）在肝脏中与磷酸形成TPP（硫胺素焦磷酸酯），它是α-酮酸氧化脱羧酶的辅酶。 八、新生儿用药的特有反应 八、新生儿用药的特有反应 如上述新生儿的药代动力学过程与大龄儿或大人有很大差别，用药后可产生某些新生儿特有的反应。常见的有如下： （一）对药物有超敏反应 新生儿中枢神经系统尚未健全，对中枢神经系统的药物敏感，用吗啡可引起呼吸抑制；常规量的洋地黄即可出现中毒。 对酸、碱和水、电解质平衡的调节能力差，过量的水杨酸盐可致酸中毒，应用氯丙嗪易诱发麻痹性肠梗阻，使用糖皮质激素时间长即可诱发胰腺炎。 null（二）药物所致新生儿溶血、黄疽和核黄疽 胎儿出生后2～3d出现生理性黄疽，大约2周自然消退。新生儿应用某些药物可使血中游离胆红素升高，加重黄疸，甚或诱发胆红素脑病或核黄疽。 1.易引起新生儿溶血或黄疸的药物 见表8。 药物引起黄疽或溶血的途径可能有如下几个方面： (1)溶血：红细胞6－磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的新生儿发生溶血的机率高。此类新生儿应用水溶性维生素K、磺胺类、萘啶酸、呋喃唑酮和噻嗪类利尿药后，因还原型辅酶Ⅱ缺乏，致红细胞还原型谷胱甘肽水平低，因而红细胞膜和血红蛋白的硫基及含硫基的酶受上述药物的氧化性损害所致。而新生儿维生素E缺乏也可使用维生素K制剂、磺胺类药物后易导致溶血性贫血，而加重黄疽。 null(2)影响肝细胞处理胆红素的能力： 胆红素代谢过程中肝细胞膜上特异受体能摄取未结合胆红素，并由载体蛋白将其转运至内网质，在葡萄糖醛酸转移酶催化下与葡萄糖醛酸结合成结合型胆红素。利福平竞争肝细胞膜特异受体，新生霉素有抑制葡萄糠醛酸转移酶的作用，两者均可使游离胆红素增高。 (3)增加胆红素自肠道再吸收： 应用减少肠蠕动的药物或杀灭肠道菌群的药物，一方面使胆红素在肠内吸收量增多，另一方面使胆红素不能正常地被正常菌群还原为尿胆原，结合胆红素又被β-葡萄糖醛酸酶水解，再吸收人血。另外肝功能损害用依托红霉素）可引起处理胆红素能力下降。这些均可造成血清胆红素水平上升。 null2.胆红素脑病发病机理 迄今对其发病机制未阐明，但是多数研究提示血清游离胆红素升高或血脑屏障通透性降低与发病有关。因而能影响这两个因素的药物，有可能促使胆红素脑病的发生。如头孢美唑、头孢曲松钠和头孢哌酮钠等药物在体内竟争白蛋白结合位点，可致血清游离胆红素增高；又如静脉滴注脂肪制剂，体内游离脂肪酸增多，而游离脂肪酸也有竞争白蛋自位点的能力，故对上述药物在新生儿时期要慎用，最好选用无竞争力的药物，如头孢唑林、头抱噻肟、头孢唑肟以及头孢他啶等较为安全；既往在试验动物中发现有不少药物具有和胆红素竞争白蛋白的作用，但在临床用药的资料表明较肯定在体内有竞争能力的药并不多。 近年研究说明羧苄西林、异恶唑西林、哌拉西林钠、萘夫西林等也无与胆红素竟争白蛋白的能力。Brodcrson曾提出氨苄西林快速推注可产生与白蛋白结合位点竞争性夺位作用，但有的学者不同意这一观点。 null此外快速滴注高渗葡萄糖或碳酸氢钠可使患者血浆渗透压达到或超过345mmol／L，而动物实验表明此数值的血浆渗透压可致胆红素沉积于脑组织诱发胆红素脑病。因此，临床用药常以5％葡萄糖作为稀释液。 某些药物孕妇用后可通过胎盘进人胎儿体内产生不同影响。有文章报道分娩时孕妇用地西伴，其娩出的新生儿胆红素水平超过 205.2μmol/L者达20％，机理不清楚。硬膜外麻醉注射丁呱卡因者其娩出的新生儿胆红素水平高，可能与该药使红细胞变形性低下，红细胞膜破坏有关。 孕妇应用头孢噻啶、头孢噻吩钠、氨苄西林、异烟肼、利福平、苯妥英钠等具有引起免疫性溶血的药物，并产生IgG抗体，该抗体可经胎盘进人胎体内使胎儿红细胞致敏，出生后新生儿，如也用相同药物则可能发生药物免疫性溶血，使黄疽加深加重。 null3.新生儿黄疸的药物治疗 (1)酶诱导剂：因新生儿肝微粒酶仅为成人的1％一2％，故未结合的胆红素不能有效地与葡萄糖醛酸结合，而致高胆红素血症。酶诱导剂可诱导肝细胞微粒体，增加葡萄糖醛酸转移酶的合成，使未结合的胆红素与葡萄糖醛酸的结合力增加。肝清除胆红素的能力提高，其结果是血清游离胆红素水平下降，一般须用药2—3d才开始显效。常用药物为苯巴比妥和尼可刹米，单独应用苯巴比妥疗效比单用尼可刹米好，两药联合应用可提高效果。 苯巴比妥还可增加肝细胞内蛋白含量，使肝细胞膜的通透性提高，从而增加肝细胞膜摄取未结合胆红素的能力。 null(2)抑制溶血过程 常用的药物为泼尼松或氢化可的松，但有人认为无效。用量如下：泼尼松2．5mg/次，2～3次／d；氢化可的松10～20mg／d，静滴。 (3)减少胆红素形成 近年发现锡－原叶琳与胆红素结构相似，能抑制微粒体血红素加氧酶，降低血清胆红素水平，用于新生儿ABO溶血也有效。用量如下：锡－原卟啉 0.5μmol／kg(相当于0.25ml/kg)一般用 1次。γ-球蛋白 lg/kg，6—8h内静脉滴注。 为减少游离的未结合胆红素，还可输注白蛋白。据研究imp的白蛋白可与10吧胆红素联结，因而用白蛋白可减轻游离未结合胆红素对脑细胞损伤，预防核黄疽发生，但有的白蛋白制剂含防腐剂，而防腐剂本身就可能具夺位作用伯苯甲酸钠人近来生产的白蛋白制剂中有不含防腐剂者，则无此弊病。用量：白蛋白1g/kg加10—20ml葡萄糖滴注，心衰者禁用，如无白蛋白可用血浆25ml/次滴注，l—2次／d。 null（三）高铁血红蛋白症 新生儿对导致高铁血红蛋白症的药物极敏感，其主要原因有： 一是新生儿红细胞内的6－磷酸葡萄糖脱氢酶和谷胱甘肽还原酶不足，致使亚铁血红蛋白易被氧化成高铁血红蛋白； 其二是由于红细胞内高铁血红蛋白还原酶和促酶活性低，不能使高铁血红蛋白还原逆转，若服用具有氧化作用的药物，往往可引起高铁血红蛋白症；因此，新生儿应用非那西丁、长效磺胺、亚甲蓝、苯佐卡因以及与其类似的局麻药。硝酸盐、次硝酸铋和经皮吸收的含苯胺或氯苯胺化合物等具有氧化作用的药物有诱发高铁血红蛋白症的可能，应慎重。此外，因新生儿体内的胃酸含量低，使还原硝酸盐的微生物能在上胃肠道迅速生长，而使硝酸盐转化为可引起变性血红蛋白症的亚硝酸盐。 null（四）出血 新生儿肝功能未完善，其凝血功能也不健全，故用药稍不当即可引起出血，如服用阿司匹林等非甾体抗炎药、抗凝血药等可引起消化道出血，应用保泰松、皮质激素类，三氟拉嚷 氯丙嗪、庆大霉素、卡那霉素、多粘菌素、青霉素、磺胺类药、环磷酰胺、秋水仙碱、肝素等，甚至静脉输注高渗溶液均有可能导致颅内出血、出血性坏死性肠炎。 null（五）神经系统毒性反应 新生儿的神经系统仍在发育阶段，且血脑屏障发育尚未成熟，药物易透过血脑屏障并直接作用于较脆弱的中枢神经系统产生不良反应，如吗啡类药物易引起呼吸抑制；抗组胺药、苯丙胺、氨茶碱。阿托品可致昏迷或惊厥；皮质激素易引起手足搐；卡那霉素、庆大霉素等氨基糖昔类药物易致听神经损害；呋喃妥因不但引起前额疼痛而且可能引起多发性神经根炎；四环类致颅压增高，囱门隆起。 null（六）灰婴综合征 氯霉素应用于新生儿，可能出现厌食、呕吐、腹胀、进而发展为循环衰竭，全身呈灰色称为“灰婴综合征”，其死亡率很高，尤其剂量超过100g/d）时发生此症机会更高；故一度曾被禁用于新生儿。近年来由于耐氨苄西林的流感嗜血杆菌出现，氯霉素在新生儿中再度被启用，但强调必须进行血药浓度监测，其治疗药物范围为10～25mg／L。如无血药浓度监测条件，除非无其他抗生素可供替代与选择时绝不可应用氯霉素。