精神分裂症(Schizophrenia)

null精神分裂症 （Schizophrenia） 系列讲座二 王欢教授 王欢：沈阳市精神卫生领域专家、主任医师 联系方式：13386879849 精神分裂症 （Schizophrenia） 系列讲座二 王欢教授课件 王欢：沈阳市精神卫生领域专家、主任医师 联系方式：13386879849 null一、历史沿革 1. 19世纪以来欧洲精神病学家便有散在报道 2. 1896德国Emil Kraepelin首次将这些散在报导的上述症状归纳为同一疾病的不同类型，并命名为早发痴呆（dementia praecox） nullKraepelin 1855—1926null Emil .Kraepelin在对大量患者进行了敏锐的观察后提出： 1 本病的共同点是发病于青少年期。 2 疾病过程有趋向痴呆的近似现。因而提出早发性痴呆（dementia praecox)的命名。1913 年在其所著的精神病学教科书第八版中对早发性痴呆作了如下叙述：早发性痴呆是由一组临床症状组成，表现在人格内在统一性的破坏，有明显情感和意志方面的障碍。 3 早期病例3 早期病例 1838 年法国医师 Jean.Esquirol描述了这样一个病例：患者L。女性，57岁，洗衣工，自幼对人热诚。月经15岁初潮。17岁结婚，共生育15胎。40岁时，丈夫去世，并有一子夭折，其后月经不正常。不久沉溺于宗教性自责。失眠。52岁闭经，相信自己会被魔鬼抓走。54岁时有发热和谵妄，从窗户跳下被送入Dien医院，大约于5个月后转入Salpetriere医院。她神态不安，极度憔悴，身上有土臭味，面色苍白。 null 她说：“一百万年以来我已经是魔鬼的妻子，我的身体是用魔鬼的皮肤做成的一个囊，里面装有癞蛤蟆。我没有机会吃东西，所有给我的东西都是毒药。二十年来我已经没有大便。我犯有各种罪行，杀人抢劫。在一分钟内我犯的罪比所有歹徒在一百年所犯的罪还要多。因此穿着这件狭小的背心我并不感到遗憾，若没有这种警告我将是危险的，把我自己牺牲于魔鬼，我不得不牺牲出自己的孩子…。” 病人呆在一边，躲开她的同伴们，自言自语，看见魔鬼在她周围，并同她争辩。 null4.1911瑞士E·Bleuler认为此症的核心为人格的分裂，提出“精神分裂”一词，于是Sehizophrenia便取代了早发痴呆。 理由主要有三点：a.并不是所有的精神分裂症患者都是以精神衰退为结局；b.并不是所有的患者都起病于青春期；c.是人格的分裂而不是痴呆。 null 他指出精神分裂症是一种削弱的不协调的精神异常状态。病人的思维、情感、行为有内在的分离，同时也与现实分离。这一命名与其内在含义仍然被沿用至今。 一些学者认为精神分裂症会对病人及其家属产生误导或歧义，甚至影响病人前途，一度要另行命名，但目前仍然使用该名称。日本学者曾提出用“精神统合失调”来代替精神分裂，以减少病人及家属的耻感。 null 5 1980年T.crow 与Olsen等学者描述了精神分裂症Ⅰ型（阳性症状）和精神分裂症Ⅱ型（阴性症状）的概念。在临床诊断学上产生了较为深远的影响。 Andreasen指出阳性症状包括：妄想、幻觉、思维形式障碍、怪异行为。阴性症状概括为5A症状： 情感平淡（affective flattening）、思维贫乏（alogia）、意志减退（avolition and apathy）、兴致缺乏（anhedonia）、社交不良（asociality）。 null6 Robert W Buchanan 与 William T Carpenter 认为精神分裂症是一个疾病过程。其中存在多个疾病单元。 null 二、现代概念 本症是一组病因未明的精神病，多起病于青壮年，常缓慢起病，具有思维、情感、行为等多方面障碍，及精神活动不协调。通常意识清晰，智能尚好，有的病人在疾病过程中可出现认知功能损害，自然病程多迁延，呈反复加重或恶化，但部分病人可保持痊愈或基本痊愈状态。 二 流行病学 二 流行病学1、患病率：1%左右(7-13‰) 2、发病率：年发病率0.07-0.14‰( WHO 1992) 3、发病年龄，16-35岁占80% 4、性别：男女无显著差异。男性发病平均年龄 较女性早5岁。null 我国城市时点患病率6.06‰（1982） 我国农村时点患病率3.42‰（1982） 我国城市总患病率7.11‰（1982） 我国农村总患病率4.26‰（1982） 我国精神分裂症终生患病率6.55‰（1993） 我国男女患病比例1:1.6三 病因学 三 病因学 1、遗传因素：目前有公认结论的认识仅限于临床遗传学水平，细胞遗传学及分子遗传学尚在探讨及学说水平。 家系研究：精神分裂症患者家属的终身预期患病率明显高于一般人群，且血缘关系越近，患病率越高，一级16%，同胞10%，第三代3%。 双生子研究：异卵双生同病率5-12%。单卵双生子＞50% 寄养子研究：精神分裂症患者后代的患病率明显高于非患者的后代。null2、生化病因探讨 多巴胺假说： 依据： 1.苯丙胺中毒性精神病，苯丙胺可促进多巴胺的释放并抑制其再摄取，导致神经突触间隙多巴胺浓度增高。 2.不同的抗精神病药均可出现类巴金森氏综合征，而巴金森氏综合征病人尾状核等部位多巴胺缺乏。null甲基转移假说： 依据： 1.南美仙人掌毒碱实际为多巴胺的甲基化合物。 2.给慢性精神分裂症患者提供蛋氨酸（甲基供体）精神症状加剧。 其它假说： 5-HT假说，单胺氧化酶减低假说等。null三、心理社会因素：较公认的理论认为仅为促使疾病发作的诱因而非真正病因。影响愈后及病程。生活事件是发病的原因或是结果不能确定。但精分病人的生活事件明显多于一般人群。 四、病前个性，应为发病的基础条件，如内向性格。但至少有50%以上患者不具备精神分裂性人格。 五、文化程度与发病无关，与症状类型有关。 六、神经发育学说：六、神经发育学说：1 神经发育模型学说是继多巴胺假说、5-色胺假说、谷氨酸假说之后近年来倍受关注的精神分裂症病因学说。 2 这一学说提示我们精神分裂症是一种胚胎期神经发育不良。胚胎期的异常保持一种静止状态，在青壮年阶段表现出精神分裂症的症状。 null 1997年Murray与Stefan提出了神经发育异常假说。详细的组织病理学显示精神分裂症病人的海马、额叶皮层、扣带回和内嗅脑皮层有细胞结构的紊 乱。这些变化不伴有胶质细胞的增生。推测是脑发育阶段神经元移行异位或分化障碍所致。患者在出现明显症状之前就已经存在某些病理及临床方面的轻度异常，其异常源于胚胎时期的神经发育异常。这个发现引起许多学者的注意，经研究多数学者认为母孕期及婴幼儿期影响神经发育的风险因素、遗传的素质二者构成了个体易患精神分裂症的基础，而二者之间可能存在复杂的相互作用。null主要依据 1 大量流调资料显示（遗腹子研究、流感大流行期研究--赫尔辛基母孕环境因素调查）母孕期严重精神创伤和病毒感染成为后代罹患精神分裂症的高致病性因素。 精神分裂症多见于于冬、春季出生者。这两个季节病毒感染多发，母孕期感染使后代精神分裂症的发病风险上升。 2 大脑形态学与尸解发现30-40%的精神分裂症病人具有侧脑室、第三脑室扩大，脑裂脑沟变宽。边缘系统与颞叶结构减少。关键是这种神经元缺失不伴有胶质细胞的增生（除胚胎发育异常外无法解释的改变）。 null3 突触标记物的异常：参与神经元迁移、细胞增殖、轴突生长、突触发生的蛋白质表达的改变。精神分裂症病人大脑的Reelin mRNA蛋白减少了４０－５０％。该蛋白参与了大脑发育早期产生叠片结构的重要蛋白质。而人类流感病毒（精神分裂症发病的危险因素之一）可以减少该蛋白的表达。null４ 许多精神分裂症病人具备神经发育不良的体征：胼胝体发育不良、导水管硬化、耳缘与发际过低、眼部内眦赘皮、１、２脚趾间隙过宽、低体重、皮纹学异常。这些异常多发生于胚胎发育的早期。 ５ 许多病人具备广泛的发育成熟不良表现：如骨骼发育不良、２岁大的儿童出现轻微手运动障碍和短暂的舞蹈症、多动表现、注意力不集中、焦虑、社交能力失常。 null 6 胚胎发生学：妊娠4-6个月神经细胞发生迁移，由此确定皮质神经元的层状排列、定位以及其内部关系，上述结构维持一生不变。精神分裂症病人存在轻微的多局灶或弥漫的解剖变异。这种变异发生在发病以前，且较为恒定。精神分裂症病人存在前额叶、边缘叶皮质及两者之间的联络结构的遗传性缺损，成年早期表现为无法在环境性应激时恰当的调节皮质下多巴胺活性。null 虽然神经发育模型学说并未最后被证实,但通过以上内容提示我们一部分精神分裂症病人的发病确系与神经发育不良有关，其发病有某种必然性。这种必然性解释了病人出现神经功能衰退-阴性症状的原因。这个学说也为寻找精神分裂症生物学病因开辟了新途径。我们精神科医生每天所开出的精神分裂症的诊断可能只是一种慢性神经系统疾病的某个病程阶段。 四 临床特征四 临床特征一、早期症状： ⒈人格变化： 孤僻，懒散，注意涣散，无上进心，对外界事物无兴趣，与亲人疏远，言谈空洞或无条理。 ⒉神经症样表现： 头痛，失眠，乏力，情绪不稳，无由焦虑，或强迫行为等。null二、充分发展期： 出现典型精神病性症状，症状学中描述的大部分症状除明显意识及智能障碍，均可出现，以思维、情感、行为之间的不协调为主要特征。 感知觉：特征性幻觉及感知综合障碍。 思维：联想障碍：联想松散，贫乏，中断。 逻辑障碍：逻辑倒错性思维等。 内容障碍：妄想。 情感：不可理解，不协调情感，情感倒错，情感淡漠。 行为：怪异，紊乱，兴奋，抑制（紧张症）倒错。null 精分病人妄想的特点： 原发 泛化 荒谬 隐蔽 精分病人特有症状群： 自动症综合症 紧张综合症 衰退三联症 思维逻辑症状 内向性思维 被动体验 精分病人症状维度 阳性症状 阴性症状 情感症状 认知症状 攻击与敌意 原发妄想原发妄想妄想知觉： 患者在上班路上，看见对面六楼上有人擦窗户，当窗户晃动时太阳的反射光照到他脸上，患者据此认为有人要加害自己，窗户的晃动是暗示自己赶快离开。于是患者逃离城市，饥寒交迫，在荒郊野外冻伤。null妄想心境： 一患者在早晨刷牙时，感到一阵心慌，由此认为地球即将毁灭，，于是便不顾一切往楼下跳。null妄想回忆 一天傍晚，患者回家，突然想起两年前村长分稻草时，与自己发生过冲突，由此认为村长两年前就在蓄意迫害自己，现在自己可能危在旦夕，不如先下手为强，在谋划一夜以后第二天清晨，手拿铁锤潜入村长家，将其一家六口砸死。精分病人与抑郁的共病精分病人与抑郁的共病1 25~30~70%存在抑郁症状 2 50%有自杀观念，10~15%有自杀行为 3 抑郁可为精分病人的症状 4 药源性抑郁 5 缓解期面临现实压力伴发抑郁 认知功能异常认知功能异常1 IQ 绝对值正常，但低于病前。 2 轻型近记忆损害，重症损害严重。 3 主被动注意受损，效率下降。 4 运动协调性损害：儿童走路、说话晚。非规范行为：挤眉弄眼、上肢抖动、动作过大。眼动异常。 5 言语功能受损：用词不当，用较偏词汇。 null三、晚期： 思维贫乏 情感淡漠 意志行为缺乏null Bleuler提出的主要症状：（1911） 1 特征性症状：①思维形式障碍（思维散漫、破裂、中断、插入等）②情感障碍③矛盾症④自闭症⑤行为及意向障碍⑥自我主观体验障碍 2 伴随症状：①幻觉②妄想③记忆障碍④人格改变⑤言语与书写障碍⑥心身症状⑦紧张症⑧急性综合征 3 严重程度：精神病性 这个标准虽然距离我们近百年，但是可以认为是优于一切标准的标准。因为它体现了精分的最核心特征！ null Schneider的首级症状: 首级症状:①思维鸣响②争论性幻听③评论性幻听④躯体被动体验⑤思维被夺⑥思维播散⑦妄想知觉⑧被强加的意志、情感、冲动。 次要症状：①其他感知觉障碍②突然出现的妄想③心境低落或高涨④情感枯竭感 Carpenter(1976)症状聚类Carpenter(1976)症状聚类9项分裂症多见症状：思维鸣响、内心被揭露感、不能与他人建立情感联系、情感淡漠、自知力缺乏、妄想泛化、思维不联贯、言谈不可信、荒谬的妄想、虚无妄想 3项非分裂症多见症状：早醒、表情抑郁和情绪昂扬 80%的急性和亚急性分裂症具有5个以上多见症状 五 实验室检查五 实验室检查1 多导睡眠图：快眼动睡眠潜伏期缩短 2 EEG：50%病人α波减少，β波增多，θ波增多。 3 眼球轨迹运动异常：平稳视踪比值减少。五 临床类型五 临床类型一、经典分型 1.单纯型(simple type) 2.青春型(hebephrenic type) 3.紧张型(catatonic type) 4.偏执型(peranoid type) 5.未分型（undifferentiated schizophrenia）null二、精神分裂症型概念ⅠⅡ型概念 1980年，英学者T .Crow根据一组精神分裂症患者CT显示脑室扩大的结果，提出此概念 。 这个分型是要告诉我们精分病人的病理变化除了生化变化还有解剖学上的区别。也是阳性症状与阴性症状的病理基础。 精神分裂症的两个综合征精神分裂症的两个综合征现象学分型: 其他传统分型现象学分型: 其他传统分型根据病程和转归的分型 核心型和周围型 过程性精神分裂症和精神分裂症样反应 真性精神分裂症和分裂样精神病 诊断标准的出现诊断标准的出现需要统一受试样本，建立统一诊断标准的历史背景 上个世纪50年代生物学研究的重复性差 上个世纪60年代抗精神病药的临床疗效差异大 诊断标准于上个世纪70年代应运而生 是临床研究最重大的进步 目前国内通用的诊断标准目前国内通用的诊断标准WHO制定的国际疾病分类第10版（ICD-10） 1992 美国精神障碍诊断和统计手册第4版（DSM-IV）1994 中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）2001 标准化诊断标准化诊断 标准化诊断, 即可重复、可比较、规范化操作的诊断 定式检查和特定的工作用诊断标准配套, 即诊断量表 PSE／CATEGO，Wing 1967（精神现状检查） SADS／RDC，Spitzer 1978 SCAN／ICD-10，Wing 1988（神经精神病学临床评定） SCID／DSM-IV， Spitzer 1987（DSM-Ⅳ轴1障碍用临床定式检查） CIDI／ICD-10、DSM-IV，Robins 1988（复合性国际诊断交谈检查表-核心版） null六 现代诊断标准 ICD—10 DSM—Ⅳ CCMD—3 【症状标准】 至少有下列2项，并非继发于意识障碍、智能障碍、情感高涨或低落，单纯型分裂症另规定： ⑴反复出现的言语性幻听； ⑵明显的思维松弛、思维破裂、言语不连贯，或思维贫乏或思维内容贫乏；null⑶思想被插入、被撤走、被播散、思维中断、或强制性思维； ⑷被动、被控制，或被洞悉体验； ⑸原发性妄想（包括妄想知觉、妄想心境）或其他荒谬的妄想； ⑹思维逻辑倒错、病理性象征性思维，或语词新作； ⑺情感倒错，或明显的情感淡漠； ⑻紧张综合征、怪异行为，或愚蠢行为； ⑼明显的意志减退或缺乏。 null【严重标准】 自知力障碍，并有社会功能严重受损或无法进行有效交谈。 【病程标准】 ⑴符合症状标准和严重标准至少已持续1个月，单纯型另有规定。 ⑵若同时符合分裂症和情感性精神障碍的症状标准，当情感症状减轻到不能满足情感性精神障碍症状标准时，分裂症状需继续满足分裂症的症状标准至少2周以上，方可诊断为分裂症。 【排外标准】 排除器质性精神障碍，及精神活性物质和非成瘾物质所致精神障碍。尚未缓解的分裂症病人，若又罹患本项中前述两类疾病，应并列诊断。null鉴别诊断 1.情感障碍：常伴有精神病性症状，有时很严重，丰富，要点在于： ①病程连续性，间歇病期表现。是否衰退。 ②临床主导：症状数量，持续时间。 ③情感症状与精神病症状的原发性 ④精神运动协调性 null两类症状并存具体方法 ①并存，谁符合诊断标准； ②并存，持续时间长者，前后二周； ③两次发作完全不同，看到什么诊断什么； ④并存时间前后均不超出二周，分裂情感。null分裂情感 ①两类症状同时存在，时间不小于二周，且都符合各自症状学标准； ②症状出现时间间隔小于二周； ③在不同发作中若分别以分裂或情感为主，则按主要临床相分别诊断。 null2.偏执性精神障碍: ①妄想固定系统,相对现实;如被害嫉妒 ②少见幻觉或不突出; ③妄想阵发问; 3.应激性精神障碍： ①心因与诱因； ②发病时间； ③症状内容； ④病程 null4.脑器质性精神障碍： ①临床像：急慢性脑器质综合征：急：意识、智能、记忆、慢记忆，人格、智能； ②神经系检查及实验室检查：EEG，CT，CSF 5.症状性（躯体性）： ①概念，与器质性同，症状同， ②原发病诊断； ③共消长。 null6.神经症： ①自知力，求治欲。 ②症状群。特征症状。 ③社会功能。 鉴别主要难度：OCD null共识：反复出现、违背意愿、自我强迫、 药源性、分裂早期出现的治疗中消失 分歧：自知力、痛苦程度、荒谬性、 合并治疗问题 DSM-Ⅳ 分裂型人格障碍（SPD) 5%-32%的OCD伴有SPD 强迫亚型精神分裂症 分裂亚型强迫症 七 病程与愈后七 病程与愈后慢性病程，愈后不良，有衰退倾向，这种衰退不以已获得的知识及经验丧失为特征，而是以病人的情感淡漠，意志活动减退而导致社交能力减退和创造性劳动能力丧失为主要表现 并非所有精神分裂症病人均以衰退为结局，可有四种类别：临床痊愈、轻度缺损‘、明显缺损、精神衰退。 预测精神分裂症后果的有关因素预测精神分裂症后果的有关因素精分的转归精分的转归Hegarty等（1994）对1895～1992年的320篇有关精神分裂症结局文献的荟萃显示，在5.18 万例患者中，只有40.2%结局较好。 结局较好者的年代分布 1895~1925：27.6% 1926~1958：34.9% 1958~1985：48.5% 治疗学治疗学治疗的历史回顾 中世纪的驱魔疗法 20 世纪初的精神分析疗法 1918年的发热疗法 1935年Moriz的额叶神经纤维切断术（Nobel） 1937年的电抽搐治疗（ECT） 1952年胰岛素休克问世 1952年CPZ问世 1960年氯氮平问世 1990年利培酮问世 null 1 药物治疗 一旦确诊，及时治疗，对预后影响重大。 小剂量始，缓慢加量，尽量选用耐受好的药物。 足量足疗程。 尽量单一用药，提高用药安全性 以促进患者回归社会为治疗最终目标疗程疗程急性期：急性治疗，2周内达有效剂量, 直到症状 控制, 一般至少 6-8周 恢复期：巩固治疗，仍继续应用有效剂量4-6月 稳定期：维持治疗，维持剂量通常比有效剂量低 停 药：缓慢逐渐减量，直至停用 急性期治疗急性期治疗控制症状一般至少需要 6-8周 急性期最大剂量不一定是最佳有效剂量 在足量情况下，最短的治疗观察需4-6周 如果疗效不佳，换用不同化学结构的药物 初次使用出现的不良反应与将来疗效差及依从性差有关 不良体验包括：独特的不良主观情感、过度镇静、急性肌张力障碍 当观察到早期严重不良反应时，应在不足4周内换用其他抗精神病药 维持治疗维持治疗维持治疗用于疾病稳定期，也可包括恢复期 维持剂量通常比有效剂量低 精神分裂症的5年内复发率在75%以上 维持治疗时间尚无公认标准 John Kane主张：(2001)首发病人5年，复发病人终身 (2005)分裂症患者应无限期治疗 Csernansky介绍，(2002)分裂症患者应终身治疗 维持治疗维持治疗美国《综合精神病学教科书第7版》的提法 首次发作者药物维持1-2年 多次发作者药物维持至少5年 具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长 急性期后的头3-6月更易于复发，应充分巩固治疗 巩固治疗完成后的减量，应采用每6个月减低大约20%剂量的方式，直到达到最低有效维持剂量 防止复发防止复发复发多在急性期治疗后的6个月左右, 巩固治疗时间应尽量跨过这一阶段 以往资料多提出6-8周或1-2月 APA (1997) 至少6个月 建议至少4-6个月 药物选择药物选择首先是明确诊断、确定靶症状 未用药有利于诊断 已用药者应注意所用药的影响或断药症状，以及剂量是否充分 药物选择取决于既往是否有效或副作用差别 既往患者及家族成员用药史(依从性、疗效、不良反应) 药物不良反应不同, 新一代抗精神病药副作用少疗效更好 医生用药习惯 药物维持治疗的剂量药物维持治疗的剂量维持剂量通常比有效剂量低 传统药物的维持剂量可逐渐减至有效剂量的1/2左右 （最低有效剂量） 新一代药物（除氯氮平外）通常采用有效剂量或略低剂量维持（最高耐受剂量） null第一代 (传统)抗精神病药，或多巴胺受体阻断剂 低效价/氯丙嗪，中效价/奋乃静，高效价/氟哌啶醇 第二代 (非典型）抗精神病药（或SDAs） 5-羟色胺-多巴胺拮抗药 (SDAs): 利培酮, 齐哌西酮 多受体作用药（MARTAs): 氯氮平, 奥氮平, 奎硫平, 佐替平 选择性 D2/D3 受体拮抗药: 氨磺必利 (amisulpiride) 多巴胺受体部分激动剂: 阿立哌唑 (aripiprazole) 非典型药物的应用非典型药物的应用优点 1 对阳性与阴性症状均有效。 2 对情感症状有较好的疗效。 较少或几乎无EPS，几乎无TD产生。 不引起认知功能损害。 不影响或较少影响催乳素。 应用简便。null受体作用特点 对5-HT受体作用大于DA受体。 对D4受体作用大于D2受体。 对于不同脑区的同一受体作用程度不同。第一和第二代抗精神病药的副作用第一和第二代抗精神病药的副作用第一代抗精神病药 运动障碍 (EPS/TD) 快感缺乏 镇静 中度体重增加 体温调节障碍 高催乳素血症 体位性低血压 晒斑 QT间期延长, 致命性心律失常风险 (硫利达嗪) 第二代抗精神病药 体重增加 (奥氮平、氯氮平) 糖尿病 高胆固醇血症 镇静 中度运动障碍 (EPS/TD) 低血压 高催乳素血症 (利培酮) 癫痫发作 (氯氮平) 夜间流涎 (氯氮平) 粒细胞缺乏 (氯氮平) 心肌炎 (氯氮平) 晶体混浊 (氯氮平) 正常与延长的QTc标准 单位：毫秒（ms）正常与延长的QTc标准 单位：毫秒（ms）抗精神病药与QT/QTc 间期延长抗精神病药与QT/QTc 间期延长QT/QTc间期延长是可能危及生命的副作用 异常标准为 QT/QTc间期延长达到男430毫秒、女450毫秒 QT/QTc间期延长在原基础上增加60毫秒 是否严重QT/QTc间期延长是新药准入的关卡 精神科医生需养成关注QT/QTc间期的临床习惯抗精神病药与糖尿病抗精神病药与糖尿病Koller等1990.1~2000.2期间 氯氮平致糖尿病323例,其中81例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有25例死亡 奥氮平致糖尿病188例，共中80例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有15例死亡 发病特点 一般在用药后1~3月发病 平均剂量与发病无关 约1/2患者停药可恢复 null抗精神病药H1受体亲和力比较关于足量关于足量 依据个体化原则，要考虑病人躯体状况。判断抗精神病药是否足量可以结合两个指标：是否有效血药浓度、是否常规有效治疗剂量，而不必过分强调是否曾经接受超常规剂量的治疗。 关于足疗程关于足疗程 确定某种抗精神病药是否有效，一般观察6周左右就可以得出大概的印象。但是，如果要观察治疗反应的最高和最终水平，6周的时间就显得不足。观察发现，药物治疗彻底消除精神症状所需时间的中位数为11周，而平均数达35周。显然，患者在最初的6周治疗期间对药物缺乏充分的反应，并不意味继续坚持治疗也不会出现期待的效果。因而，要判定患者对某种药物缺乏治疗反应，治疗时间一般不宜少于12个治疗周 。 null 难治性问题：诊断明确的精神分裂症，经五年，三种以上不同化学结构的抗精神病治疗，虽已足量、足疗程，但疗效仍不明显，社会功能未得到有效恢复者。 nullKane等(1988，1992，1995)定义的难治性病例包括：过去5年对3种剂量和疗程适当的抗精神病药物(3种药物中至少有2种化学结构是不同的)治疗反应不良；患者不能耐受抗精神病药物的副反应；即使有充分的维持治疗或预防治疗，患者仍然复发或恶化 null首发精神分裂症约有14%的患者难以收到较好疗效。 经过标准传统抗精神病药治疗有30%的患者难以收到较好疗效。 难治性病例的成因难治性病例的成因 生物学基础：脑室扩大，皮质萎缩（额、颞叶为主）多为Ⅱ型精神分裂症。 个体差异：快速代谢型病人。 剂量不当，药物副作用。 难治性病例的表现难治性病例的表现 个别阳性症状久治不愈影响社会功能。常见症状表现为持续性言语性幻听或妄想。病人可能对自己的症状存在自知力。  阴性症状突出导致社会功能持续不良。常见症状表现为情感淡漠、意志减退、不能有效完成既定任务或工作。 null 伴发荒谬、特异的强迫症状（为原发症 状，并非药源症状）。但儿童患者应排除OCD。 伴随疑病观念或躯体化症状。 伴随人格问题与认知功能异常。 null主要策略： 1 如用某药曾有效，应考虑再用该药。 2 增加单一用药的剂量。 3 换用不同化学结构的其它抗精神病药物。 4 配伍使用不同化学结构的其它抗精神病药物。 null5 配伍使用心境稳定剂。 6 配伍使用抗抑郁药与抗强迫药。 7 解决影响治疗的副作用。 8 对于快速代谢型病人监测血药浓度增减剂量。 9 ECT 10 个别病人应用长效针剂（安度利可、滴加）或长效口服药有较好疗效。 null谢谢！