生血宁片肿瘤贫血放射治疗的应用a教学案例

肿瘤相关性贫血1肿瘤相关性白细胞减少2叶绿素衍生物的基础药理学研究3生血宁片基础药理学研究4目录5生血宁片临床研究肿瘤相关性贫血1肿瘤相关性白细胞减少2叶绿素衍生物的基础药理学研究3生血宁片基础药理学研究4目录5生血宁片临床研究肿瘤细胞免疫系统被激活贫血细胞因子(TNF,IL-1a/b,IFN-g)减少减少抑制EPO生成铁利用BFU-E（红系爆式集落形成单位）CFU-E（红系集落形成单位）TNF巨噬细胞吞噬红细胞作用异常红细胞生成肿瘤放化疗引起骨髓抑制及肾毒性造成红细胞系损伤红细胞寿命缩短肿瘤相关性贫血(cancer-relatedanemia)贫血分级肿瘤相关性贫血(cancer-relatedanemia)NCI0（正常）1（轻度）2（中度）3（重度）4（危及生命）≥11.09.5-10.98.0-9.46.5-7.9<6.5*WNL＝withinnormallimits14.0-18.0g/dL（男）12.0-16.0g/dL（女）WHOWNL*10.0-WNL8.0-10.06.5-7.9<6.5ECOG中国CALGBGOGWNL10.0-WNL8.0-10.06.5-7.9<6.5WNL10.0-WNL8.0-10.06.5-7.9<6.5WNL9.1-WNL6.1-9.13.1-6.0<3.0WNL10.0-WNL8.0-10.06.5-7.9<6.5NCL：美国国立癌症研究院ECOG：美国东部肿瘤研究和开发组织CALGB：美国肿瘤白血病研究组GOG:美国妇科肿瘤研究组肿瘤相关性贫血(cancer-relatedanemia)对生存和死亡的关注工作的能力身体健康享受生活情绪良好与家人关系亲密照顾家庭与家人和朋友保持联络预后差贫血作为强烈的选择压力新的变异体凋亡潜力下降，血管增生潜力上升对治疗抵抗化疗/放疗促进基因组不稳定性（通过点突变、基因扩增、和染色体重排）增加基因变异的数目（被配对基因抑制的隐含基因变异）肿瘤乏氧加速肿瘤进展增加远距离转移癌性贫血影响预后肿瘤相关性贫血(cancer-relatedanemia)肿瘤相关性贫血1肿瘤相关性白细胞减少2叶绿素衍生物的基础药理学研究3生血宁片基础药理学研究4目录5生血宁片临床研究肿瘤相关性白细胞减少Correlationbetweentumorleukopenia概述肿瘤相关性白细胞减少是指因肿瘤及放化疗引起的周围白细胞计数持续下降，长期低于4000/mm3（4×109/L）以下。肿瘤相关性白细胞减少Correlationbetweentumorleukopenia肿瘤相关性白细胞减少病因●某些肿瘤骨髓转移●肿瘤相关性脾功能亢进●放化疗后骨髓抑制致白细胞减少骨髓抑制是放化疗的主要毒副反应之一，其中以白细胞减少最为常见，甚至发生粒细胞缺乏症，引起严重感染、贫血、免疫功能进一步下降。不仅导致原有的治疗方案无法完成，甚至造成肿瘤细胞增殖、扩散、转移。因此在放化疗过程中预防和治疗白细胞下降非常必要。肿瘤相关性贫血1肿瘤相关性白细胞减少2叶绿素衍生物的基础药理学研究3生血宁片基础药理学研究4目录5生血宁片临床研究叶绿素及其衍生物在医药上的应用●叶绿素在光、热、酸及碱的作用下易降解生成一系列二氢卟吩化合物。除光合作用外，叶绿素衍生物还具有促进造血功能、抗肿瘤、杀菌、抗病毒、抗诱变、保肝及抗溃疡等多方面的生物活性。●自20世纪30年代以来，叶绿素及其衍生物因其具有理论研究和药用价值，成为医学研究的重要课题，对其进行深入的开发研究具有十分重要的现实意义。生血宁片治疗肿瘤相关性贫血及白细胞减少的药理学基础叶绿素铁络合物抗贫血及白细胞减少的早期研究1、瑞士伯尔尼大学药理学研究所主任Burgi博士最早用叶绿素铁络合物治疗了126例贫血病人，所有病例血象方面疗效显著，且病人食欲增强，同时病人的一般状况均明效果显著。资料来源《药学实践杂志》2001.19（5）《叶绿素衍生物的生物活性研究展》2、Borisenko等在不同动物模型上证明叶绿酸钠确有促进造血作用。BorisenkoANetal:vrachebnoeDelo1965,(9):44;CA1966,64:7249f3、Aoki等在20世纪30年代已证实，叶绿素能被机体用来促进血红蛋白的再生。BreanoJC:Econbot1955,9:34、Fukuta报道：试验证明，静脉注射（2mg/kg）铁叶绿酸可使中性粒细胞增加2倍，铁叶绿酸引起的粒细胞增多是动员中性粒细胞（受神经调节抑制）的结果。临床试验证明较大剂量的铁叶绿酸与静脉注射0.5mg/kg钴叶绿酸升高粒细胞效果相似。FukutaHetal:ProcIntCongrHematol,8th,Tokyo,19601,2915、日本学者春日井升报道：叶绿酸的铁络合物对化学物质及辐射引起的白细胞减少有预防和治疗作用。春日井升：药学杂志1964，84（12）：1152生血宁片治疗肿瘤相关性贫血及白细胞减少的药理学基础叶绿素铁络合物抗贫血及白细胞减少的早期研究6、Seelich研究证实：铁叶绿酸对由苯二磷酸乙基乙酸亚胺引起的白细胞减少有预防作用，而红细胞、血红蛋白、血小板、网织红细胞也不会下降。皮下注射0.5ml0.4%叶绿酸的小鼠能耐受致死剂量的X-射线辐射。SeelichFetal:ActaUnioIntContraCancrum1960,16:12147、Novoselova研究证明，雄性大鼠受Y-射线照射后皮下注射脱镁叶绿酸有助于成熟细胞自骨髓中排除。NovoselovaGSetal:NauchTr,LeningradLesotekhAkad1969,119:93;CA19708、足迟辉夫研究证实，肿瘤病人放疗时静注铁叶绿酸钠、钴叶绿酸钠和口服铁叶绿酸钠，铜叶绿酸钠及钴叶绿酸钠混合物可减轻放疗的副作用，如外周血细胞减少，血浆蛋白变化，放射毒血症等，同时可防止肝功能的损害。足迟辉夫：新药セ临床1969，18（9）：12719、福田肇研究证实，叶绿素铁盐能有效促进白细胞的释放。福田肇：《日本血液学会杂志》21：517，195810、《日本药品集》（1979版和1982版）载，铁叶绿酸钠是良好的血细胞赋活剂，有刺激骨髓、促进生血、参与血红蛋白合成的作用，对血液三系均有升高作用。《日本药品集》（第六版）185-186研究方向叶绿酸具有拮抗骨髓抑制，恢复造血功能作用。研究人发表期刊HuangY,etal.ComplementfactorBgeneregulation:synergisticeffectsofTNF-alphaandIFN-gammainmacrophages.JImmunol,2002,5:2267-2635试验结果实验动物AA模型，小鼠脾H2-Bf的mRNA基因表达上调，口服叶绿酸钠盐可下调AA模型小鼠H2-Bf的mRNA基因表达以及降低AA模型小鼠IFN-г、TNF-a含量。H2-Bf与二选一的补体通路激活有关，能被IFN-г、TNF-a上调，叶绿酸钠盐下调小鼠H2-Bf的mRNA基因表达，可降低AA模型小鼠IFN-г、TNF-a含量，有效降低对造血干、祖细胞的抑制作用。结论AA患者骨髓及外周血中IFN-г、TNF-a水平明显提高是造成造血功能衰减的原因之一。针对再生障碍性贫血动物，叶绿酸钠盐可以下调IFN-г、TNF-a细胞因子的水平，从而拮抗骨髓抑制作用，恢复造血能力。叶绿酸钠抗贫血作用的国外研究研究方向叶绿酸钠具有促进骨髓间充质干细胞增殖分化，调节免疫力，回复造血功能的作用研究人发表期刊Li-mingetal.Effectsofsodiumcopperchlorophyllinonmesen-chymalstemcellfunctioninaplasticanemiamice.ChinJInterMed,2013,5:360-366试验方法及结果实验动物AA模型，再障BALB/c小鼠随机分为六祖:治疗组三组，分别用25，50，100mg/kg/day叶绿酸钠；阳性对照组两组，一组用环孢霉素A(CsA)，另外一组不用任何药物；正常组，无辐射的健康小鼠。在辐射4天后，开始灌胃叶绿酸钠和CsA20天，检测计量外周血细胞数和化验CFE-F；在治疗过程中，观察骨髓间充质干细胞在骨诱导性媒介中形成钙质节点的能力；通过酶联免疫吸附试验和流式细胞术分析骨髓间充质干细胞在T淋巴细胞中的免疫抑制效应。与未经处理正常组相比，灌胃中、高剂量叶绿酸钠的小鼠，外周血白细胞和血小板计数都增加，CFU-Fs数增加。叶绿酸钠治疗组，其骨髓间充质干细胞在骨诱导性媒介中形成钙质节点能力升高。在Tcell–MSC共培养中，FOXP3+T细胞增加。叶绿酸钠治疗组，细胞转化生长因子β1升高。结论这项研究结果表明，叶绿酸钠不仅可以促进间充质干细胞的增殖和分化，而且可以提高再生障碍性贫血小鼠的免疫调节能力。叶绿酸钠抗贫血作用的国外研究铁叶绿酸钠清除自由基保护细胞韩国首尔延世大学生物技术系、韩国龙仁市明知大学生物信息与生物科学系、韩国水原市亚洲大学医学院医药科学专业的知名学者JEWOOKYU等对铜叶绿酸（CHL）和铁叶绿酸钠（FeCe6）这两种叶绿素衍生物的抗氧化能力，以及它们针对人体T-淋巴细胞中ROS细胞毒性的不同细胞保护作用进行了系统的研究，其成果发表在国际杂志《自由基研究》2010年44期第6卷。铁叶绿酸钠是一种有效地ROS（活性氧）清除剂铁叶绿酸钠直接分解H2O2阻止H2O2诱导的细胞死亡铁叶绿酸钠能影响ROS存在时的胞内信号梯级递减铁叶绿酸钠是一种人类与氧压相关的多种疾病起治疗作用的抗氧化剂Differentialcytoprotectiveeffectofcopper-andiron-containingchlorophyllinsagainstoxidativestress-mediatedcelldeathFreeRadicalResearch,June2010;44(6):655–667叶绿酸钠抗氧化的国内外研究叶绿酸对氧化损伤的防护作用及其机制中华内科杂志2012年第51卷第6期466-470叶绿酸H2O2处理后，细胞存活率下降50%，经过2.92mg/dl叶绿酸预处理12小时再暴露于H2O2环境中，细胞存活率提高至85%细胞存活率H2O2损伤后自由基清除作用通过人脐静脉血管内皮细胞内自由基检测，通过电子自旋共振波谱共振强度高低表示自由基相对浓度。当H2O2损伤1小时之后，自由基信号强度明显增强（115GS），较正常高出5倍以上。而经叶绿酸处理后，自由基信号明显减弱(50GS)。0.58mg/dl~11.69mg/dl叶绿酸可使人脐静脉血管内皮细胞中HO-1（血红素加氧酶）mRNA水平持续升高，在2.92mg/dl最为显著，而HO-1表达增强，可促进胆红素生成增多，从而可明显增强自由基清除功能。对HO-1表达影响叶绿酸钠抗氧化的国内外研究肿瘤相关性贫血1肿瘤相关性白细胞减少2叶绿素衍生物的基础药理学研究3生血宁片基础药理学研究4目录5生血宁片临床研究瑞克生血宁片—科技领先的新一代抗贫血药国家中药二类新药（批准文号：国药准字Z20030088）国家医保独家品种（全国医保乙类225号）国家科技进步二等奖（证书号2004-J-234-2-05）国家火炬（项目编号2002EB021007）国家新药基金资助项目（号92-26-N）国家科技创新基金项目（项目代码00C26214510638）CCTV-10科技之光专栏介绍（见《血中送铁》光碟）通过国家兴奋剂测试中心检测（检测批号07143）叶绿素衍生物+铁叶绿酸钠运用X-衍射技术验证药效物质，采用指纹图谱和定量分析建立质量标准：每片(0.25克)中含:叶绿素衍生物30㎎;铁叶绿酸钠11㎎;fe结构发生了变化生血宁和血红素的结构非常的相似。生血宁的结构血红素结构采用人的克隆细胞Caco-2试管模型，模拟胃肠道消化吸收环境研究铁叶绿酸钠的吸收方式，检测不同食物种类对铁叶绿酸钠生物利用度的影响，比较铁叶绿酸钠、硫酸亚铁、血红素的生物利用度。结果显示：1、铁叶绿酸钠在胃肠道环境中具有很好的稳定性，且能以分子形式进入Caco-2细胞，与血红素具有相同的吸收模式。2、铁叶绿酸钠和血红素组铁的吸收显著高于FeSO4组。3、铁叶绿酸钠的吸收不受膳食种类影响，其生物利用度受钙的影响在三组中最小。实验动物均未发生皮肤光敏试验阳性反应，亦无全身过敏反应。全面系统的毒理学实验证实安全性高肿瘤相关性贫血1肿瘤相关性白细胞减少2叶绿素衍生物的基础药理学研究3生血宁片基础药理学研究4目录5生血宁片临床研究例数不良反应改善临床症候生血宁组315无明显不良反应生血宁改善心悸、眩晕症状明显优于琥珀酸亚铁组。P<0.01琥珀酸亚铁组120胃肠刺激通过对2001例缺铁性贫血（气血两虚症）患者IV期临床试验，结果表明：1、生血宁片大剂量治疗缺铁性贫血（气血两虚症）的显效率为62.7%，有效率为85.9%，改善中医征候的显效率为67.9%，有效率为92.6%；2、临床试验表明，生血宁片在改善缺铁性贫血（气血两虚症）患者的睡眠和增进食欲方面有较好疗效。生血宁片治疗前后外周血液三系情况对比治疗前后血象血红蛋白（g/L）白细胞数(*10/L)中性粒细胞数（*10/L）血小板（*10/L）网织红细胞（%）例数180180180180180治疗前平均值64.28±12.422.041±0.5180.821±0.29254.64±17.520.48±0.16治疗后平均值118.36±15.744.194±0.8242.256±0.651102.72±24.541.32±0.52P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001试验表明：生血宁片在治疗前后外周血液三系均有明显上升，经统计学处理有显著差异（P<0.001）。研究单位：协和医科大学、中国医学科学院血液研究所、浙江省医学科学研究所、浙江省中医药研究所、浙江医科大学、浙江省中医院。医学研究通讯，2003，32(12)：39-41●目的：评价生血宁片对放疗患者贫血的疗效●观察方法：随机同期对照观察●研究单位：天津市武警医学院附属肿瘤医院治疗方法（直线加速普通外照射治疗）普放伽玛刀及X刀治疗组对照组治疗剂量2Gy/f/d5f/w300-500CGY/次放射开始前1-2天口服生血宁（0.5g/tid）直至放射结束后2周不做特殊处理照射次数隔日照射一次隔日照射一次总剂量60-70Gy30-50Gy与放射前及放射结束后2周分别测血常规一次，观察血Hb、RBC、HCT变化。比较两组治疗后上述指标变化情况。统计学方法：采用t检验，显著性水平取α=0.05目的：观察生血宁片治疗恶性肿瘤化疗后外周血细胞减少的疗效。研究方法：前瞻性、随机、开放式、阳性药物对照研究单位：天津武警医学院附属医院生血宁片治疗肿瘤化疗所致血细胞减少的临床观察生血宁片治疗肿瘤相关性贫血及白细胞减少的临床研究《中国保健营养：临床医学学刊》2008年第11期武警医学院附属医院肿瘤科病种肺癌恶性非霍奇金淋巴瘤乳腺癌直肠癌治疗组对照组治疗方案TC(卡铂、紫杉醇)CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）TA（紫杉醇、阿霉素）卡培他滨联合奥沙利铂两组患者在第二周化疗开始时均使用利血生口服，每次一片，每天3次。化疗周期28天在第二周化疗开始时加入生血宁片PO.2片/次bid疗程为6周生血宁片治疗肿瘤化疗所致血细胞减少的临床观察生血宁片治疗肿瘤相关性贫血及白细胞减少的临床研究●治疗前后检测Hb、RBC、WBC值，观察比较治疗组以及对照组治疗肿瘤化疗所致血细胞减少的有效性和安全性。《中国保健营养：临床医学学刊》2008年第11期武警医学院附属医院肿瘤科生血宁片治疗肿瘤化疗所致血细胞减少的临床观察生血宁片治疗肿瘤相关性贫血及白细胞减少的临床研究《中国保健营养：临床医学学刊》2008年第11期武警医学院附属医院肿瘤科有效性：生血宁片能够显著提高肿瘤化疗所致的血细胞减少，治疗后，血红蛋白（Hb）、红细胞计数（RBC）、白细胞计数（WBC）均显著升高并达到正常值范围，且升高幅度显著高于对照组，因此从预防和治疗的角度出发，对于进行化疗的肿瘤患者，生血宁片可作为常规用药。安全性：治疗组与对照组均为发生与药物相关的不良反应和毒副作用。生血宁片治疗肿瘤化疗所致血细胞减少的临床观察生血宁片治疗肿瘤相关性贫血及白细胞减少的临床研究《中国保健营养：临床医学学刊》2008年第11期武警医学院附属医院肿瘤科生血宁片治疗肿瘤相关性贫血及白细胞减少的药理学基础保护和兴奋骨髓，拮抗骨髓抑制，增强骨髓代偿能力。平衡调节铁代谢，纠正铁代谢异常。促进造血功能，全面保护血象。清除自由基、抗氧化，协同放化疗减毒增效。急毒、长毒及三致实验证实安全性高。瑞克生血宁片—适合肿瘤相关性贫血和白细胞减少治疗要求的理想药物谢谢大家!