α甲胺基苯丙酮合成工艺与机理

一：α-甲氨基苯丙酮盐酸盐的简介：中文名：α-甲氨基苯丙酮盐酸盐(阿尔法-甲氨基苯丙酮盐酸盐)英文名:1-Propanone,2-(methylamino)-1-phenyl-,hydrochloride(1:1)别名:1-Propanone,2-(methylamino)-1-phenyl-,hydrochloride1-Propanone,2-(methylamino)-1-phenyl-,hydrochloride,dl-Ephedronehydrochloride2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-onehydrochloride(1:1)分子式:CHClNO1014分子量:199.67726CAS号：49656-78-2α-甲氨基苯丙酮盐酸盐（简称MAK）。a-甲胺基苯丙酮盐酸盐就是2-甲胺基苯丙酮盐酸盐(2-甲氨基苯丙酮盐酸盐)就是邻甲胺基苯丙酮盐酸盐。价格：2500元/公斤性质描述:白色或类白色结晶性粉。用途:抗抑郁药氟西汀中间体。二：α-甲氨基苯丙酮盐酸盐的合成工艺：以α-溴代苯丙酮为原料进行甲胺化反应。在5000ml的三口烧瓶中，加入90ml甲苯溶液和α-溴代苯丙酮400克.将烧瓶装上搅拌，温度计，升温到80-85度。在烧瓶另一口装恒压滴液漏斗，恒压滴液漏斗装10%甲胺水溶液960ml.（其中40%溶液100ml加100ml水得10%甲胺水，甲胺化反应中，改用甲胺水代替甲胺盐或甲胺气体，使反应温度降低，条件温和。），水浴温度恒温，在80-85℃，开动搅拌，搅拌速度控制为90-100转/分，缓慢滴加甲胺，温度控制在80度，时间大约90分钟。甲胺加入后，在恒压滴液漏斗装用450克碱配置的15%的溶液(450g+水2550ml)，烧碱不要放多了。安装好装上回流装置。升温加热回流，温度开始在85度，随甲胺减少，温度提高到88度，加毕反应24小时，停止加热，冷至零下15。然后加入氢氧化钠溶液180毫升，搅拌静置过夜。刚开始溶液是浑浊的白色的。后来有像油状的东西沉淀了，用玻璃棒刮一下烧杯壁，有油状物产生就搅拌，上层溶液是黄黄的，下边有油状的东西了。溴代苯丙酮与甲胺溶液再有机溶剂甲苯里发生了SN2亲核取代反应，如果产物很少或基本没有，可能是甲胺水溶液自身碱性不足，也可能是你甲胺水溶液加的当量不够多，如果你不加其他碱的话，你得甲胺水溶液需要两倍量。也可以考虑加点强一点的碱，如氢氧化钠等，一般我们都是在碱性条件下反应。有人问为什么不是先加氢氧化钠溶液再加甲胺溶液呢？先加氢氧化钠溶液可以去除杂质又可以防止HBr冒出来，多好啊。其实我告诉你先加氢氧化钠会增大OH-离子浓度，与后加入的甲胺形成亲核竞争，有可能形成羟基取代的副产物。其次，甲胺应该是过量的吧，与HBr生成甲胺氢溴酸盐，所以不用担心HBr逸出的问题。反应完毕，加氢氧化钠生成溴化钠，可以游离出甲胺，方便蒸馏回收甲胺。有人也认为甲胺与氢氧化钠应该是同时加，随着反应进行，甲胺浓度减少必须加入一定量的碱才能使与溴代苯丙酮完全反应。反应结束后分出水层，用甲苯洗涤萃取水相两次，合并甲苯层有机相，用温水洗涤甲苯层4次。无水硫酸钠干燥，抽滤一次，得α-甲胺基苯丙酮的甲苯溶液。有机相α-甲胺基苯丙酮的甲苯溶液中滴加36%盐酸调PH到2，搅拌72小时过夜。分出水相，下面的那层。减压蒸馏得糖浆状（浓缩温度一般为80度到85度，温度过高会导致出现焦油状的液体，副产品增加，主产品产量很低）。加奈烷振摇除杂，用奈烷洗涤一下，加热一下，然后加入一些低极性的溶剂,比如乙醚什么的,或者冷却静置一夜，抽滤或过滤，滤出粉末固体物即为α-甲胺基苯丙酮的盐酸盐（α-甲氨基苯丙酮不稳定，成品成盐酸盐，用丙酮来析出晶体是很关键的。有的时候是像红糖状一样的晶体，有的是时候发黄的晶体，有的时候是白色的晶体，无论哪种都没有关系）。如果买不到要求的溶剂，只能买到四氢呋喃，做出来的东西（α-甲氨基苯丙酮盐酸盐）都是红色的，想要做出白色的粉末，必须要除一道杂质，这就需要用到丙酮。每生产一次，我们整个车间会全速运转，满屋子都摆着40cm×60cm的不锈钢托盘，刚刚生产出来的α-甲氨基苯丙酮盐酸盐由于是湿的，必须在托盘里放阴凉处晾干。如果收率不高，原因可能是α-甲胺基酮本身不是很稳定，而且在酸、碱或加热的情况下，羰基比较容易烯醇化，使得发生了副反应。溴代这个基本上不是很难，难点不在氨化上，加了酸成盐之后，最好有个真空度够强的机子用旋转蒸发仪来扩大蒸发的面积，再低温蒸发就能避免聚合。母液减压蒸馏，再加奈烷静置一夜，抽滤或过滤，滤出粉末固体物。合并两次粉末固体约50克。加盐酸后溶液也分成两层，蒸发后就拿下来是棕褐色（有的看着也比较黑）很粘的，如果产生的是棕褐色糖浆状物，就加入甲醇盐酸溶液，充分震荡，旋转蒸发，除去大部分甲醇，冷却析出结晶。冷却后凝固了，等干了就不粘了，里面就有块壮。加奈烷就融化了，这是正常的。后面我们选用KBH4，在甲醇溶液中将溴代苯丙酮的羰基进行还原，再在甲氨水溶液中进行反应。经过分离纯化得到了混合麻黄碱，收率如果不高，原因可能是：KBH4的还原性活性还不够强，得到的溴代物有可能水解。由于傅克反应和溴代反应均以苯为溶剂，如果甲胺化也用苯为溶剂，三步反应可采用“一锅合成法”，省去了许多分离步骤，也可避免刺激性的化合物2-溴-1-苯基-1-丙酮外泄。甲胺水溶液比甲胺气体使用方便，价格较便宜，是符合工业化要求的选择。甲胺反应中每取代一个溴原子，必有一分子HBr生成，消耗一分子甲胺，需用碱(缚酸剂)释放甲胺，以便反应继续进行。甲胺本身是碱，可作为缚酸剂，但比用NaOH作缚酸剂的平均收率要低。氢氧化钠作为缚酸剂。加快甲胺化反应，减少副反应发生。在制备2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的过程中，体系呈碱性，所以反应中存在着2-溴-1-苯基-1-丙酮的水解和甲胺化的竞争，而2-溴-1-苯基-1-丙酮的溴原子受羟基的活化，反应性较强，局部碱性稍大，便会导致水解程度上升。因此应控制甲胺水溶液和Na0H水溶液的加入速度，加快搅拌速率，使局部和体系的碱性不致于迅速上升。TLC显示，如果技术qq2681708947将甲胺水溶液及NaH0溶液滴加完毕，2-溴-1-苯基-1-丙酮的水解程度比在30min滴完要大许多。但缚酸剂NaOH的碱性比甲胺要强，会不会导致2-溴-1-苯基-1-丙酮水解程度上升。其实，在搅拌速度较快且Na0H滴加速率较慢情况下，如果搅拌速度和Na0II滴加速度配合适当，应该不会使化合物2-溴-1-苯基-1-丙酮的水解率上升。