法莫替丁胃内漂浮型双层缓释片的研究
法莫替丁胃内漂浮型双层缓释片的研究 安徽医药AnhuiMedicaland0rmaceuticalJournal2010Apl;14(4)?393?
法莫替丁胃内漂浮型双层缓释片的研究
查贝贝,王成永,李晓亮
(1.安徽中医学院药学院,安徽合肥230001;2.合肥七星医药科技有限公司,安徽合肥230001)
摘要:目的研制法莫替丁胃内漂浮型双层缓释片并考察其体外释药行为.方法分别以湿法制粒的方法制备速释层和缓释
层,压制胃内漂浮型双层片,紫外分光光度法测定法莫替丁的释放度,并记录起漂时间和持续漂浮时间.结果法莫替丁胃内
漂浮型双层缓释片的释药曲线用Higuehi方程拟合,可维持24h持续释放,起漂时间<5min,持续漂浮时间>8h.结论研制
的法莫替丁胃内漂浮型双层缓释片制备工艺简单,质量稳定,释药速度平稳,达到设汁
.
关键词:法莫替丁;胃内漂浮型双层缓释片;正交试验;体外释药
Studyoffamotidinegastricretenting—floatingsustained-release doublelayertablets
ZHABei—bei.WANGCheng.yong.LIXiao—liang
(1.AnhuiUniversit)ofTraditionalChineseMedicine,HefeiAnhui,230001;2.HefeiSeven
StarMedicineTechnologkCo,Dd.,Hefei,Anhui230001) Abstract:AimTopreparefamotidinegastricretenting—floatingsustained—releasedoublelayertabletsandstudyitsinvitroreleasechar—
acteristics.MethodsTherapid—releaselayerandsustainedlayerwerepreparedbywetgranulationanditsreleasing—ratewasdetermined
bvUVandrecordthebeginningfloattimeandsustainingfloattime.ResultsThecumulativeru
greleasecurveofpreparedfamotidine
HBSsustained—releasebilayertabletswasconsistentwithHiguchiequation,maintainingreleasingfor24h,th
ebeginningfloattimeless
than5rainandthesustainingtimelongerthan8h.ConclusionsThetechnoloHofpreparationis
simpleandmeetsthedesigncriteria.
Itsqualityisstableandthereleaseratesaresustained Keywords:famotidine;gastricretenting—floatingsustained—releasedoublelayertablets;orthogonalexperimentdesign;invitrorelease
口服缓控释制剂具有使血药浓度平稳,避免峰谷现象,降
低给药频率,使用更方便等特点而越来越受到临床重视.
胃内漂浮型缓释制剂是根据流体动力学平衡控制系统
(Thehydronamicallybalancedcontrolleddrugdeliverysystem,
HBS)原理设计的新型口服缓控释制剂,是将一种或多种亲水
凝胶骨架材料,助漂剂等与药物混合后制成,实际上是一种不
崩解的亲水性凝胶骨架制剂.其主要剂型有片剂,胶囊和
微囊.当口服进入胃液后,表面水化形成凝胶,亲水胶体便开
始产生水化作用,体积膨胀,同时在表面形成一层水不透性胶
体屏障膜,防止骨架水化速度过快,并维持骨架的密度小于胃
物的密度(1.004,1.O1),而漂浮于胃液上,使其不受胃
排空的影响,该制剂能使尽可能多的药物以溶液状态到达吸
收部位而被吸收,提高生物利用度并延长药物作用时问J.
法莫替丁(Famotidine)是继西咪替丁和雷尼替丁后的第
三代具有特异性的组胺H,受体拮抗剂,临床研究表明,Fain
用于治疗消化性溃疡时的剂量以每天给药一次,每次40
mg.试验中我们根据HBS原理,采用双层压片技术,将法
莫替丁制成两种不同释放速度的颗粒,然后将两种颗粒经二
次压片压成胃内漂浮双层缓释片:
1仪器和试药
法莫替丁对照品(中国药品生物制品检定所,批号10305
—
0001),法莫替丁原料药(江苏兰健药业有限公司,批号: 0804003,含量99.4%),HPMC(英国Colorcon公司),MCC(淮 南山河辅料有限公司),乳糖(广东汕头市西陇化工厂),单硬 脂酸甘油酯(广东汕头市西陇化工厂),碳酸氢钠(上海化学 试剂有限公司)DP30多冲压片机(北京国药龙立制药机械有 限公司),UV—t700可见紫外分光光度计(日本岛津),ZRS.8G 型智能溶出仪(天津大学无线电厂).
2方法与结果
2.1速释层的制备按1:2:1称取法莫替丁,微晶纤维 素,乳糖过100筛,充分混匀,用适量的8%聚乙烯吡咯烷酮 K30乙醇溶液为粘合剂制软材,过20目筛制粒,45?烘干, 整粒,加适量硬脂酸镁混匀,制成速释颗粒.
2.2缓释层的处方设计,优化及制备HBS缓释层主要由亲 水骨架材料,发泡剂,助漂剂等组成.通过预实验,比较了 HPMC的E系列及K系列作为骨架材料对释放度的影响,发 现随着HPMC粘度的增加,药物的释放量显着减少,选择 HPMCK15M和HPMCE50混合使用作为骨架材料.同时加 入一定量的碳酸氢钠,产生的CO气体不仅被包裹于表面凝 胶层,而且在骨架内部形成一定的孑L道,利于内部的药物向外 扩散.十八醇等脂肪醇类可做助漂剂,但不宜与碱性物质配 伍,考虑到处方中需要加入碱性的发泡剂,因此本研究选用单 硬脂酸甘油醋作为助漂剂,试验表明,单硬脂酸甘油酯的主要 是调节片重的辅料,其用量对于制剂的漂浮及药物释放的影 响并不是很大,但用量过大会产生粘冲现象,将用量控制在 15%以内.不足部分以乳糖进行填充,并加入适量硬脂酸镁 作为润滑剂,压片压力控制在3,5kg/片.
现以HPMCK15M+HPMCE50用量(A),HPMCK15M/ HPMCE50(B),碳酸氢钠(C),压力(D)四因素做三水平的
L9(34)正交试验设计及结果(见表1,表2),以起漂时间及释 放度(2,6,12,24h)作为考察指标.
表1正交试验考察因素及水平
1
2
3
3O%
40%
50%
l:1
2:1
3:}
l5%
2O%
25%
2kg
4kg
7kg
?
394?安徽医药AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal2010Apl;14(4)
表2方差分析结果
综合试验结果可知,因素A是影响释放度的关键因素, 因素B也对释放度有的影响.因素D是影响起漂时间的关 键因素,压力过小,起漂时间快,但释放过快,压力过大,则起 漂时间长,且不稳定.因素c对实验影响较小,最终选择最 佳处方为A3B2C1D2,即HPMC50%(Kl5M:E50=2:1),
NaHCOl5%,压力4kg/片.
按优化后的处方,分别称取法莫替丁,HPMC,NaHC03及 乳糖过100筛,充分混匀,用适量的95%乙醇制软材,过2O目
筛制粒,45.C烘干,整粒,加适量硬脂酸镁混匀,制成缓释释 颗粒.
2.3HBS-双层缓释片的制备按速释层,缓释层的含药量 调节片重,使速释层中法莫替丁的含量为主药规格的15%, 缓释层中法莫替丁的含量为主药规格的85%,填入浅弧型冲 模压片,控制片剂硬度在3,5kg/片之间.
2.4工艺验证按上述方法制3批法莫替丁胃内漂浮型双 层缓释片,分别测定起漂时间,持续漂浮时间及释放度,结果 见表3,图1.由试验结果可见,3批样品的起漂时间,持续漂 浮时间均达到HBS制剂的要求,释放曲线基本相同,批间差 异较小,工艺重现性好.
释
放
度
.,
OO
8O
60
40
2O
0
时间(h)
图1三批样品体外释放曲线
表3三批样品起漂时间及持续漂浮时间考察结果 2.5释放度测定
2.5.1测定波长的选择取法莫替丁对照品溶液在波长 200—400nm范围内扫描,在266am波长处有最大吸收,各辅 料在266nm波长附近范围内均无吸收结合相关文献J,故选 择266nm波长为本品的最大吸收波长.
2.5.2
曲线的制备精密称取法莫替丁对照品6mg, 置100ml容量瓶中,加0.1tool?L盐酸使溶解,并稀释至 刻度,摇匀,分别精密量取1,2,3,4,5ml置10ml容量瓶中, 再分别加0.1tool?L盐酸稀释至刻度,摇匀,0.45m微孔 滤膜过滤,按紫外一可见分光光度法(《中国药典}2005年版 二部附录IVA),以相应溶剂为空白,于266nm'处测定吸光 度,以浓度为横坐标(X),吸光度纵坐标(1,),得线性回归方 程:Y=0.0341X+0.0111,r=0.9994. 2.5.3回收率试验分别取线性范围内高,中,低三种浓度 的法莫替丁溶液进行回收率测定,计算平均回收率为99.57% ?0.91%,RSD为0.95%.
2.5.4释放介质的选择本品是口服胃内漂浮型缓释制剂, 选择释放介质时应尽可能与胃内环境接近,以模拟片剂在胃 内的释放过程,故选择0.1tool?L盐酸900ml为释放介 质J,温度(37?0.5)?.
2.5.5转速的选择由于本文研制的是胃内漂浮型缓释片, 在释放介质中,片剂会漂浮在释放介质上,如采用桨法,会影 响药物释放度的均一性,所以本文选用转篮法,转速为100r .min一_81
2.5.6释放度测定方法体外释放度测定法(中国药典 2005年版二部附录XC),以0.1tool?L盐酸为释放介质, 转速为100r?rain,,温度为37??0.5?,依法操作,于0, 0.5,1,2,6,12,18,24h各取样5ml,立即经0.45m微孔滤 膜滤过,并同时补充相同体积,相同温度的释放介质.于266 nm波长处测定紫外吸光度(A),通过法莫替丁标准曲线,计 算不同时间点法莫替丁的累积释放百分率.
2.5.7释药行为分析取最佳处方法莫替丁胃内漂浮型双 层缓释片按照释放度测定方法进行试验,分别取0—1h及1 —
24h的释放百分率对时间,分别以零级方程,一级方程,
Higuchi方程做曲线拟合.
表40—1h段释放方程的拟合
3讨论
法莫替丁用于治疗消化性溃疡的疗效已经十分明确,但
其胃内漂浮型速释缓释双层片在国内尚未见报道,作者对该
剂型进行了研究,处方设计合理,制备工艺简单,为临床提供
一
个安全有效的新剂型.
无论在0,1h段还是在1—24h段,都可以用Higuchi方
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卡培他滨合成工艺改进
钟国琛,马祥
(1.山东大学药学院,山东济南250012;2.安徽中医学院药学院,安徽合肥230031) 摘要:目的分析比较卡培他滨的几种基本的合成路线.方法选择以1',2',3'一0一三乙酰基核糖为原料,经过缩合,酰
化,水解合成卡培他滨的路线,在合成2',3'一二乙酰一5'一脱氧一5一氟胞啶时用氢氧化钠替代碳酸氢钠中和.结果和结论
可以减少碱用量,并减少成盐量,后处理方便;并对卡培他滨合成中的温度和碱浓度进行了考察,选择合适了的工艺条件,总收
率达到68.1%.
关键词:核糖;胞苷;卡培他滨;工艺改进
ImprovedsynthesisofCapecitabine ZH0NGGuo.chenl1.MAXiang
(1.SchoolofPn,7noce,c.2Sciences,ShandongUniversity,Jinan,Shandon250012;
2.DepartmentofPharmacy,AnhuiUniversityofTraditionalMedicine,Hefei,Anhui230031
)
Abstract:AimToanalyzeandcomparedifferentsynthesesofcapecitabine.MethodsCapecit
abinewassynthesizedfrom1.2.3-tri—
O—acetyl一5一deoxy—D—ribofuranosideandtrimethylsilylated5-fiuorocytosineviacondensation,acylationandhyd
rolysis.Inthesynthesisof2
3"-diacetyl一5:deoxy一5一fluoro?cytidine,sodiumhydroxidewasusedinsteadofbakingsodatoinducetheconsumptio
nofalkaliandthe
productofsalt.Results&ConclusionsPropermethodwasselectedbystudyoftemperat
ureandalkaliconcentrationwithanoverallyield ofabout68.1%.
Keywords:ribose;cytidine;capecitabine;synthesisimprovement
卡培他滨(1)的化学名为5一脱氧.5一氟一N一[(戊氧基)羰
基]胞嘧啶核苷,是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5一氟脲
嘧啶(5-FU)前体药物.1998年9月获美国FDA批准,临床
用于治疗对紫杉醇(paelitaxe1)和多柔比星(adfiamycin)等药
物无效的晚期原发性或转移性乳腺癌,2003年4月以相同适
应症在日本上市.2001年FDA批准本品用于治疗转移性结
肠直肠癌J.卡培他滨还可与多种药物联合应用,有较好疗
效,例如伊立替康联合卡培他滨二线治疗进展期胃癌,疗效较
好,不良反应可耐受,且用药方便;拉帕替尼与卡培他滨的
联合可治疗转移性及非转移性乳腺癌.
据文献报道,主要有三类基本的合成路线:I,1,2,3-O一
三乙酰基核糖和5一氟胞嘧啶在无水四氯化锡作用下缩合,得
2,3.二一O一乙酰-5.脱氧-5一氟胞苷和氯甲酸正戊酯反应得2,
3?二一O一乙酰一5一脱氧-5-氟一N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核糖
最后与氢氧化钠反应得到(1).?,以D一核糖为原料经酰
化,缩合,脱保护基,异丙亚甲基化,碘代,催化加氢等10步反
应制得(I)'.?,以5一脱氧一5一氟尿苷为原料经酰化得2,
3一二苯甲酰基一5一脱氧一5.氟尿苷,再与三氯氧磷和氨水反应
得2,3一二苯甲酰基-5.脱氧一5一氟胞苷,再与三光气和戊醇反
应得2,3一二一O一苯甲酰基一5一脱氧一5一氟一N4-[(戊氧基)羰基]
胞嘧啶核苷,然后用甲醇钠甲醇溶液脱保护基得J,或是成 肟,还原,和氯甲酸正戊酯酰化,水解制得J.相比较而言, 路线?路线较长,收率较低,路线?反应中使用三光气,三光 气在储存过程中因湿,热等原因会缓慢分解,分解产生的光气 是剧毒化学品,在大规模工业生产中,毒性较大,路线偏长. 本文参照I路线方法改进其工艺,(I)的总收率(以1, 程来表征法莫替丁胃内漂浮型双层缓释片的释药过程. 法莫替丁具有明显的首过效应,将其制成胃内漂浮型双 层缓释片,缓释层采用亲水凝胶骨架缓释材料,速释层采用易 崩解辅料制备,使其具有良好的先速释后缓释的优点.由体 外释放度曲线斜率分析,0一lh段的斜率明显大于1h后的 斜率,可见0—1h内主要是双层片的速释层释药,Ih后则主 要是双层片的缓释层释药.速释层释药使药物较快地达到有 效浓度,发挥疗效;缓释层释药使有效血药浓度维持一定时 间,避免频繁服药的不便.
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