依达拉奉注射液资料05依达拉奉注射液资料05
主、辅料 重量(g)
依达拉奉 30.0
亚硫酸氢钠 20.0
L-半胱氨酸盐酸盐一水合物 10.0
0.5mol/L氢氧化钠溶液 调节至pH3.5~4.0
注射用水 加至20L
5.2.1 、前处理
5.2.1.1、 安瓿的处理:首先用水冲洗,再用2%氢氧化钠溶液(50~60?)浸泡(超声15分钟),刷洗至呈中性,用蒸馏水冲洗3次,注射用水冲洗2次。口朝下125?干燥1小时,备用;
5.2.1.2、 微孔滤膜的处理:取0.45µm的醋酸、硝酸纤维素混合酯膜,浸泡于注射
用水中1小时,...
依达拉奉注射液资料05
主、辅料 重量(g)
依达拉奉 30.0
亚硫酸氢钠 20.0
L-半胱氨酸盐酸盐一水合物 10.0
0.5mol/L氢氧化钠溶液 调节至pH3.5~4.0
注射用水 加至20L
5.2.1 、前处理
5.2.1.1、 安瓿的处理:首先用水冲洗,再用2%氢氧化钠溶液(50~60?)浸泡(超声15分钟),刷洗至呈中性,用蒸馏水冲洗3次,注射用水冲洗2次。口朝下125?干燥1小时,备用;
5.2.1.2、 微孔滤膜的处理:取0.45µm的醋酸、硝酸纤维素混合酯膜,浸泡于注射
用水中1小时,煮沸5分钟,重复3次,备用;
5.2.1.3、 乳胶管的处理:用水揉洗,然后加适量0.5~1.0%的氢氧化钠溶液煮沸,洗去碱水,加适量0.5~1.0%盐酸溶液,煮沸30分钟,蒸馏水洗至中性,注射用水煮沸,
备用;
5.2.1.4、 设备处理:制备过程中的设备和用具清洗、检验合格后,备用;
5.2.2 、配液、灌装:按处方量称取L-半胱氨酸盐酸盐一水合物置加有适量注射用
水的配液罐中溶解,加入0.1%的针用活性炭,搅拌30分钟,过滤除炭,称取处方量依
达拉奉加入上述滤液中,加热搅拌30分钟使依达拉奉完全溶解;另称取处方量亚硫酸氢
钠溶解后,加入0.1%的针用活性炭过滤除炭,滤液加入依达拉奉和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物溶液中,0.5mol/L氢氧化钠溶液调节至pH3.5~4.0,注射用水加至全量,0.45µm滤膜过滤。中间体检查pH、含量等合格后,灌装到安瓿中,熔封,115?热压灭菌30分钟,质量检查合格后包装,即得。
1
设备用具前处理
?
L-半胱氨酸盐酸盐一水 亚硫酸氢钠置配
合物置配液罐中搅拌溶解 液罐中搅拌溶解
? ?
0.1%针用活性碳过滤 0.1%针用活性碳过滤
?
加依达拉奉加热搅拌溶解
?
0.5mol/L氢氧化钠调节pH3.5~4.0 ?
注射用水加至全量
?
0.45µm
滤膜过滤 ?
中间体质量检查
?
?
灌装、熔封
? 热压灭菌
? 成品质量检查
包 装
2
5.4
5.4.1、 处方设计依据
5.4.1.1、被仿制品简介 本品是参照日本三菱东京制药株式会社商品名为ラジカッ
[1]ト注30mg 的上市产品进行研制的,ラジカット注30mg是依达拉奉的注射剂,规格为
[1]每支20ml中含依达拉奉30mg。日本厚生省批准的ラジカット注30mg处方组成为:每支20ml水溶液中含主药依达拉奉30mg,含添加物亚硫酸氢钠20mg以及L-半胱氨酸盐酸盐一水合物10mg。性状为无色澄明的水溶液注射剂,pH为3.0~4.5。注射剂于25?条件下保存36个月,结果产生了分解物P1及P2,但对其结构以及安全性研究,
没有
安全性方面的问题,结论是ラジカット注30mg有效期为3年(2)。
5.4.1.2 、主要问题及设计思路
5.4.1.2.1 、主要问题:(1)溶解性:对依达拉奉的理化性质研究
明其在水中难
溶,在乙醇、甲醇中易溶,因此需要解决依达拉奉的溶解问题;(2)易氧化性:依达拉奉的酮类结构易被氧化,原料药的影响因素实验也表明在加热下容易变色,合成研究中
也发现纯度越低越容易发生变色现象。
5.4.1.2.2、设计思路:日本ラジカット注30mg在处方中采用亚硫酸氢钠做抗氧剂,
以防止依达拉奉的氧化;采用L-半胱氨酸盐酸盐一水合物做助溶剂使依达拉奉溶解。
我们完全参照日本ラジカット注30mg的处方进行研制,以保证质量。
具体筛选过程如下。
5.4.2、 处方、工艺筛选过程
5.4.2.1、溶剂的选择:对于水不溶性药物,通常采用添加助溶剂或在注射剂上容许
使用的适宜的溶剂来使主药溶解。因依达拉奉易溶解于乙醇,因此对加助溶剂和醇性溶
剂两种工艺方式进行了比较研究。
5.4.2.1.1 添加助溶剂:称取依达拉奉300mg、亚硫酸氢钠200mg和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物100mg,加注射用水100ml,不断搅拌,观察其溶解时间。
结果:(1)在晾至室温的注射用水中搅拌至5小时完全溶解;(2)而在约80?的注射用水中约10分钟内主、辅料完全溶解,成为澄清溶液。加注射用水至200ml,用氢氧化钠溶液调节pH至3.5~4.0,仍为澄清溶液。
在注射剂及输液的实际生产上,为了防止注射用水长菌,注射用水必须在80?以上储存,使用过程中虽然温度有所降低,但仍然保持在60?以上的温度,因此采用热注射
用水可以较快地使主、辅料溶解。
3
5.4.2.1.2、醇性溶剂:称取亚硫酸氢钠200mg和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物100mg,加水适量使溶解;另称取依达拉奉300mg,加入乙醇6ml使溶解,在不断搅拌下将此乙
醇溶液加入上述水溶液中,水加至200ml,氢氧化钠溶液调节至pH3.5~4.0。结果可以得到澄明的溶液。
5.4.2.1.3 、结论:上述两种方法均可得到澄明的溶液,为了与日本ラジカット注
30mg仅用水的方法保持一致,选择仅用注射用水,搅拌一定时间的方式来溶解依达拉奉。
5.4.2.2活性炭的影响:称取依达拉奉300mg、亚硫酸氢钠200mg和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物100mg,加水200ml,搅拌使溶解后,调节至pH3.5~4.0,分成4份,按表-1加入不同量的针用活性炭,搅拌30分钟,过滤除炭,取滤液进行检查。
表5-1 活性炭对注射剂各项指标的影响
1 2 3 4 标 号
0 0.02% 0.1% 0.5% 活性炭量
性状 澄明溶液 澄明溶液 澄明溶液 澄明溶液
99.8 91.1 84.6 71.6 含量(%)
结论:因活性炭对主药吸附较严重,使含量大幅下降,因此工艺中主药不用活性炭
除热原,而将辅料单独过碳除热原。由于主药在精制过程中采用了活性炭脱色,因此只
要注意原料药的包装、储存条件,同样可以得到合格的注射剂。
5.4.3
5.4.3.1、处方、工艺:按确定的处方、工艺试制一批样品(100支)。
5.4.3.2、处方、工艺评价:对小试样品(批号:20010624)进行全面的质量评价。结果见表5-2,有关物质的色谱图见图1,2。
表5-2 小试样品的质量评价
项 目 评价结果
性状 无色澄明溶液
澄明度 符合
装量 符合规定
pH 3.81
有关物质(%) 0.26
含量(%) 99.9%
4
5.4.4
取一批小试样品(批号:20010624 ),分别进行高温、光照试验,以考察处方的稳
定性。
5.4.4.1、高温试验:将样品安瓿置于60?2?的恒温干燥箱中加热,分别于5、10天取样,对外观性状、pH、有关物质和含量进行检查,结果见表5-3,有关物质的色谱图见图3,4,5。
表5-3 高温试验结果
时间(天) 0 5 10
外观性状 无色澄明溶液 无色澄明溶液 无色澄明溶液
pH 3.81 3.81 3.88
有关物质 0.26 0.58 0.75 含量(%) 99.9 100.3 100.3
结果表明:随加热时间延长,外观、pH无变化;有关物质略有增加。
5.4.4.2、 高温试验:将样品安瓿置于40?2?的恒温干燥箱中加热,分别于5、10天取样,对外观性状、pH、有关物质和含量进行检查,结果见表5-3,有关物质的色谱图见图6,7。
表5-3 高温试验结果
时间(天) 0 5 10
外观性状 无色澄明溶液 无色澄明溶液 无色澄明溶液
pH 3.81 3.84 3.78
有关物质 0.26 0.26 0.27 含量(%) 99.9 100.9 100.8
结果表明:随加热时间延长,外观、pH无变化;有关物质无明显增加。
5.4.4.2光照试验:将样品安瓿暴露置于4500Lx照度的光照柜中放置,分别在5、10天取样,对外观性状、pH、有关物质和含量进行检查,结果见表5-4,有关物质的色谱图见图8,9。
表5-4 光照试验结果
时间(天) 0 5 10
外观性状 无色澄明溶液 无色澄明溶液 无色澄明溶液
pH 3.81 3.86 3.80
有关物质 0.26 0.23 0.26 含量(%) 99.9 100.6 100.0
5
结果表明:随光照时间延长,外观、pH无变化;有关物质无增加。
5.4.5通过以上的处方、工艺研究,表明该处方、工艺可以达到2000年版中国药典二部附录制剂通则?B项下的有关规定。
5.5
5.1按确定的处方、工艺试制三批本品,每批1000支。
5.1.1、 处方:
主、辅料 重量(g)
依达拉奉 30.0
亚硫酸氢钠 20.0
L-半胱氨酸盐酸盐一水合物 10.0
0.5mol/L氢氧化钠溶液 调节至pH3.5~4.0
注射用水 加至20L
5.1.2.1、 前处理
(1)安瓿的处理:首先用水冲洗,再用2%氢氧化钠溶液(50~60?)浸泡(超声15分钟),刷洗至呈中性,用蒸馏水冲洗3次,注射用水冲洗2次。口朝下125?干燥1小时,备用;
(2) 微孔滤膜的处理:取0.45µm的醋酸、硝酸纤维素混合酯膜,浸泡于注射用水
中1小时,煮沸5分钟,重复3次,备用;
(3) 乳胶管的处理:用水揉洗,然后加适量0.5~1.0%的氢氧化钠溶液煮沸,洗去碱水,加适量0.5~1.0%盐酸溶液,煮沸30分钟,蒸馏水洗至中性,注射用水煮沸,
备用;
(4) 设备处理:制备过程中的设备和用具清洗、检验合格后,备用;
5.1.2.2、 配液、灌装
按处方量称取L-半胱氨酸盐酸盐一水合物置加有适量注射用水的配液罐中溶解,加
入0.1%的针用活性炭,搅拌30分钟,过滤除炭,称取处方量依达拉奉加入上述滤液中,
加热搅拌30分钟使依达拉奉完全溶解;另称取处方量亚硫酸氢钠溶解后,加入0.1%的针用活性炭过滤除炭,滤液加入依达拉奉和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物溶液中,
6
0.5mol/L氢氧化钠溶液调节至pH3.5~4.0,注射用水加至全量,0.45µm滤膜过滤。中间体检查pH、含量等合格后,灌装到安瓿中,熔封,115?热压灭菌30分钟,质量检查合格后包装,即得。
5.5.2对三批中试的样品进行全面的质量评价,结果见表5-5。
表5-5 三批样品的处方、质量检查结果
批号 20010709 20010711 20010713
外观性状 无色澄明溶液 无色澄明溶液 无色澄明溶液
澄明度 符合规定 符合规定 符合规定
pH 3.45 3.50 3.53 有关物质(%) 0.27 0.24 0.25
热原 符合规定 符合规定 符合规定
无菌 符合规定 符合规定 符合规定
含量(%) 100.7 100.5 100.2
5.5.3
证明本品的处方、工艺可行,成品符合2000年版中国药典二部附录注射剂通则的有
关规定和制定的质量标准。
5.6
辅 料 处方中作用
亚硫酸氢钠 抗氧剂,具有消耗空气中氧气,防止主药氧化的作用 L-半胱氨酸盐酸盐一
助溶剂,具有增加主药溶解性的作用
水合物
注射用水 溶剂,具有溶解主药及添加剂的作用
5.7
原、辅料 来源 质量标准
依达拉奉 自制(批号:20010629 ) 依达拉奉申报资料8 亚硫酸氢钠 广州试剂公司 2000版二部药典标准 L-半胱氨酸盐酸
北京健力药业有限公司 日本味之素标准92版 盐一水合物
7
文献
1. Radicut Injection 说明书
2. Radicut Injection日本厚生省公开资料
8
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