【2017年整理】不典型腺瘤样增生(AAH)

【2017年整理】不典型腺瘤样增生(AAH) 不典型腺瘤样增生(AAH) 高分辨CT对于AAH的检出具有独到的优势;AAH的影像学特点为呈类圆形小病灶,边界清楚,淡至中等密度均匀的毛玻璃或磨砂玻璃阴影,不遮蔽其下的肺实质,多数在5 mm以下;对于单个AAH建议定期随访,有怀疑可手术切除,如果肺癌患者合并有此类病灶,建议同期手术切除,但AAH切除范围宜小不宜大,术后需长期随访。 肺癌的发病率近年仍在增长中。2002年中国男性肿瘤发病率以肺癌为首位,占20.4%,女性中肺癌发病率仅次于胃癌,占14.8%。2005年有文献报告,中国肺癌的发病率居全球第四位,男女性发病率分别为42.4/10万和19/10万,实际发病数居全世界之首。 认识肺癌侵袭前期病变对临床研究有重要意义。肺癌中最多见的类型为鳞癌与腺癌。不论中国或北美,肺腺癌发病率均见上升,已列各类型首位,如上海市2002-2004年发生的肺癌中58.9%为腺癌,女性更甚,达86.1%。鳞状上皮不典型增生已被视为肺鳞癌的前期病变,世界卫生组织(WHO)提出,肺腺癌的前期病变为不典型腺瘤样增生(AAH)。肺腺癌多见于肺野周围,日渐普及的胸部CT提高了周围型肺部病灶的发现率,定期随访已经成为肺内小结节的常用诊断策略,这为提高侵袭前期肺腺癌的检出率提供了可能性。但是,目前无论是病理还是临床,对AAH的认识均有不足。为此,对近年来有关AAH的文献加以综述,以供同道们参考,并希望能引起临床、病理、科研工作者的注意。 AAH的定义 AAH常常于手术切除的肺癌标本中发现,其定义主要从病理学角度考虑。AAH指不和原发肺癌病灶相连的病灶,呈单排非侵袭性的不典型上皮细胞衬覆于肺泡壁,属于轻度到中度不典型细胞局限性增生,累及呼吸性细支气管时可导致外周肺泡的局灶性病变,一般?5 mm,并且无间质性炎症和纤维化改变。 早在1965年,迈耶(Meyer)和利褒(Liebow)等学者就提出了不典型肺泡增生或细支气管肺泡增生的概念。数十年来该病有很多同义词出现,包 括不典型肺泡立方状细胞增生、肺泡上皮增生、不典型肺泡增生、不典型细支气管肺泡细胞增生和细支气管肺泡细胞腺瘤。上世纪90年代初,有学者认为该病可能为肺腺癌的前驱病变,是腺瘤-细支气管肺泡癌-侵袭性腺癌发展过程中的初始阶段表现。1999年WHO肿瘤分类中将其定名为AAH。 AAH发生的相关因素 统计表明,不同标本AAH发生率不同:肺癌切除标本中的AAH发生率在9.3%~21.4%之间,因其他原因切除的肺标本中AAH的发生率为4.4%~9.6%。AAH的发生还与肺癌类型相关,腺癌中AAH的发生率为15.6%~35.5%,高于其他类型,鳞癌中发生率为3.0%~11.0%,大细胞癌中发生率为10.0%~25.0%,转移性肺癌中也可偶见AAH。女性AAH发病率高于男性。多发性肺癌中AAH发生多于单发性肺癌。有研究报告,AAH可能与既往恶性肿瘤史相关,如直肠癌、肝癌、乳腺癌、甲状腺癌、头颈部癌和恶性淋巴瘤。另外,AAH与吸烟史、家族肿瘤史相关性仍无定论,有待进一步研究。 AAH的大体及镜下病理表现 肺切面上有时可看到分散、柔软、苍白或黄色的AAH病灶,病变内肺泡间隙呈斑点状凹陷,常位于近胸膜处(图1)。AAH多见于肺周围,仅2%为中央型病变。51%的AAH位于上叶,下叶次之,占37%,右中叶比例明显较低,为11%。每例肺癌患者的AAH病灶多寡不等,约1~13处,平均3.5处,但这些AAH病灶均取自切除的肿瘤标本,很可能遗漏其他部位病灶,有统计过低之嫌。病灶较小,往往不大于5 mm,多数?3 mm,很少>10 mm。 镜下看,AAH是一种肺实质病变,常发生在中央肺泡接近呼吸性细支气 管处。AAH的组织学诊断为:?病变边缘清晰,为单层不典型上皮细胞,中心无萎陷或疤痕形成;?细胞浆丰富,细胞呈圆形或穹隆状,类似肺泡?型上皮细胞;?细胞核深染,核仁显著,不典型性不如腺癌明显;?肺泡隔上衬覆以不典型立方形或柱状细胞,肺泡隔可见轻度纤维增厚(图2)。需要指出的是,AAH不能由细胞学作出诊断。 AAH的分子生物学改变 P53基因的蛋白产物在增殖细胞和正常细胞的平衡调控中起重要作用,可作为恶性病变的生物标志物,C-erbB2为腺癌的前抗癌基因,两者的表达均可用免疫组化方法检测。有研究报告,肺癌中P53的中/重度阳性率、灶性/弱阳性率和阴性率分别为53%、35%和12%,而AAH病灶中阳性率较低,上述比率分别为28%、30%和42%。肺癌中C-erbB2细胞膜阳性率为65%(有 仅见胞浆强阳性率为12%,胞浆染色灶性/弱阳些病例同时显示胞浆阳性), 性率为17%,阴性率为6%,AAH病灶分别为7%、34%、25%和33%。这些结果提示,AAH与肺癌一样有恶性相关的某些遗传学改变,但发生率低,这也支持AAH为癌前病变。 KRAS基因突变,尤其是12密码子突变,在周围型肺癌中具有特异性,这与支气管原发性肺癌不同,提示周围型肺癌的发生有不同的通路。单独AAH的KRAS基因12密码子突变率为15%~50%,合并腺癌者约为22%~42%,细支气管肺泡癌(24%~33%)也高于AAH,提示周围型腺癌发展过程中KRAS基因12密码子突变可能为早期事件。 近来关于表皮生长因子受体(EGFR)的研究较多。日本的吉田(Yoshida)等报告,从AAH到浸润性腺癌中均有EGFR阳性表达,并呈递增趋势。他们 认为EGFR在AAH和腺癌的发展过程中均扮演重要角色,其表达提示促进AAH发展为腺癌;EGFR在终末呼吸单位型肺腺癌中有94%的阳性表达率,在AAH中阳性表达率为40%(2/5例)。 临床和影像学诊断 AAH无明显临床症状和体征,通过肺癌手术切除标本或胸部CT检查发现,组织学诊断为唯一确诊方法。AAH多见于肺腺癌,尤其是多发性腺癌,多发性腺癌者的影像学检查是发现“可疑”AAH的唯一方法。X线胸片较难发现AAH,胸部高分辨率CT显示为类圆形小病灶,边界清楚,密度淡-中等,呈均匀的毛玻璃或磨砂玻璃阴影(GGO),低度透光,不遮蔽其下的肺实质,大小多数在5 mm以下(图3)。GGO不是AAH的特殊影像学表现,GGO手术标本中30%为良性病变,10%~77%为AAH,50%为细支气管肺泡癌,10%~25%为侵袭性腺癌。若为肺癌,则除了GGO表现外还伴有其他肺癌特征,如毛刺、胸膜牵曳,其中可有实性颗粒,形态可呈花苞、桑葚、昆虫状。值得注意的是,多数AAH和肺癌同期发生(91.7%),少数为异期,这提示系列读片、手术时仔细探查具有重要意义。对于周围型肺腺癌,其他部位上的细结节应作为手术探查及术后随访的靶灶。 AAH的治疗及预后 AAH通常发现于肺癌手术切除标本中,加以切除有可能免于发生肺癌。肺腺癌手术前要详细地系列阅读胸部CT,除癌灶之外,应注意其他部位有无GGO或细结节。对于术中探查可及之处,鼓励作局部活检。AAH切除范围宜小不宜大,对探查不能及的GGO或细结节,应术后长期随访,动态观察变化。 日本的关(Seki)等报告了1例多发性腺癌,在3年零8个月内进行了2次手术,共切除了13处肿瘤样病变,其中10处为?A期原发性肺癌,3处为AAH。病理及分子生物学检查显示,第二次手术标本中,不论肺癌或AAH细胞,其不典型变均较第一次更为明显,第一次手术标本P53均为阴性,第二次手术标本则部分P53阳性,且癌胚抗原(CEA)均为阳性。其后2年零6个月该患者无复发。作者提出,该病例2次手术的病理、基因变化支持AAH为癌前病变之说,认为对多发性肺腺癌不要任意放弃手术,应在安全条件下(年龄、体质、并存病、心肺功能等允许)进行手术。 AAH的存在不影响肺癌手术预后。1997年铃木(Suzuki)等报告的1360例手术切除肺癌病例内,137例伴有AAH,未见AAH对各期肺癌的5年生存率有显著影响(见表)。野口(Noguchi)等报告,236例手术切除的肺部小腺癌(?2 cm)患者的5年生存率为74.6%。根据肿瘤生长模式进行组织学分类,发现A、B两型预后最佳(100%)。A型为局限性细支气管肺泡癌,孤立肺泡衬覆细胞生长,肺泡隔增厚;B型为除A型表现外还伴有瘤内肺泡萎陷造成的纤维灶。这些描述近似AAH,提示切除AAH有望避免病灶癌变。近年外科小切口手术以及胸腔镜手术的发展,减少了手术创伤。对于微创手术可及的近胸壁小病灶,经检查不能除外肺癌时,可据此决定治疗方法,对改善预后可能会有所裨益。至于非肺癌的孤立AAH是否应手术切除,目前虽无明确结论,但如患者伴有肺癌高危因素,不能除外癌症时,微创手术值得进行。 1.1.2 排除角膜接触镜的禁忌证 学习目标 掌握裂隙灯显微镜眼部常规检测程序和内容，能够使用裂隙灯显微镜进行常规眼部检查，排除角膜接触 镜的常见禁忌证。 第 2 楼 知识要求 一、裂隙灯显微镜眼部常规检测程序和内容 裂隙灯显微镜检查应该使用不同的照明强度和放大倍率从外向内进行，观察眼睛各部分组织，排除角膜 接触镜禁忌证。 1.裂隙灯检查从外向内基本检查流程 眼睑?睑缘?睫毛?泪器?泪膜?结膜?结膜囊?角膜?角巩膜缘?前房?前房角?虹膜?瞳孔?后房 ?晶状体。 2.裂隙灯检查顺序 先检查右眼，后检查左眼，并检查结果。要求如下: (1)眼外观 1)面对被检查者，观察是否双眼突出，是否有一眼突出，如诊为突眼性甲状腺肿或眼眶肿瘤，则需慎戴角膜接触镜。 2)观察眼位，评估被检查者向前平视时，视线指向是否一致，如诊为斜视或眼球震颤，则需考虑其对戴 角膜接触镜的影响。 3)观察眼睑形态和瞬目情况，评估双睑在静态和动态时是否对称，瞬目时眼睑是否关闭完全，严重的眼 睑关闭不全极易导致软镜脱水，不宜戴角膜接触镜。如瞬目迟缓(少于12次/min)也易发生眼干和软镜脱水。 此外还应注意睑裂大小，睑裂过小可使戴镜发生困难。 (2)眼睑 观察眼睑、睑缘及睫毛有无异常。如果检查时发现异常，不宜戴角膜接触镜，因一方面会引起不适，另 一方面也有可能加重原有疾病，所以均应嘱戴镜者治愈后再配戴角膜接触镜。 (3)泪器泪液 观察泪点、泪液、泪阜有无异常。如有异常，不宜戴角膜接触镜。 (4)球结膜 正常球结膜应为无色透明，其下的腺样层呈淡灰色。通过裂隙灯显微镜观察球结膜有无发红、有无炎 症。 (5)睑结膜 翻转上下眼睑，观察睑结膜的色泽、透明度，注意其下的血管和睑板腺。 (6)角膜 观察角膜直径、弯曲度、表面光滑度，注意有无角膜水肿、混浊、新生血管、瘢痕等。 (7)前房和房水 观察前房有无异常，观察前房深浅、房角宽窄，注意有无房角粘连，房水有无混浊。 (8)虹膜和瞳孔 观察虹膜的色泽、纹理，注意是否有虹膜色素异常现象。 (9)晶状体 观察晶状体的位置、形态、各部分透明度，注意晶状体前囊有无色素等沉着物。 第 3 楼 二、角膜接触镜的主要禁异证 1.眼部禁忌证 (1)各种原因引起的泪液质量不良，干眼症(或泪液分泌不足)，急、慢性泪囊炎，睑缘炎和重度沙眼， 麦粒肿，炎性霰粒肿，上睑下垂、睑内翻、倒睫等。 (2)角膜、结膜的急、慢性炎症，结膜结石，急、慢性色素膜炎，角膜溃疡，重度角膜血管翳。 (3)巩膜炎，浅层巩膜炎，严重的晶状体及玻璃体混浊，急、慢性青光眼。 (4)弱视，视神经及视路疾病导致的矫正视力不良。 (5)眼外伤史等。 2.全身禁忌证 (1)急、慢性副鼻窦炎。 (2)过敏性鼻炎发病期。 (3)、严重的糖尿病。 (4)正在使用皮质类固醇、阿托品类等对角膜接触镜有影响的药物。 (5)类风湿性关节炎等胶原性疾病。 (6)精神病。 (7)高血压、肾病等全身病症。 (8)过敏体质，震颤麻痹。 (9)妊娠时出现内分泌紊乱。 (10)其他全身系统性严重疾病。 3.个体条件禁忌证 1)老年、年幼或因残疾不能操作镜片。 2)个人卫生不良，及不依从配戴规则等。 3)职业禁忌，如潜水等。 4)心理上对接触镜不接受。 4.环境条件禁忌证 生活环境有灰尘及烟雾等严重污染，工作环境有酸碱及挥发性化学物质等。 第 4 技能要求 一、操作准备 1.检查者洗净双手。 2.将室内光线调暗。 3.使被检查者取舒适坐姿(可适当升降操作台)。 4.被检查者先把下颌放在下颌托上，调整眼睛的高度，使其外眦部与额托架纵杆黑色刻度线平齐。 5.被检查者前额顶住托架的前额横挡，睁眼向前注视目标或注视检查者的前额。 6.分别调节双眼目镜的焦距，可将光线投照于调焦棒或被检查者额部进行调节。 7.调整目镜间距，使检查者可以用双眼同时观察。 第 5 楼 二、操作步骤 步骤1 调整焦面 调节移动手柄控制观察系统与被检眼间的距离，调整焦面以求得清晰的观察效果。可令被检查者闭眼， 在其眼睑皮肤上调整显微镜焦距，然后调暗投照光线，再嘱其睁开双眼进行观察，这样可以避免大量强光直 接照射被检眼。 步骤2 设置放大倍率 调节放大倍率调节钮控制观察图像的放大倍率(通常为6~40倍)。 步骤3 选择滤光镜 毛面滤光镜可提供弥散投照光线，扩大观察视野;黄色滤光镜则可用来观察荧光素染色结果。 步骤4 选择光 (1)调节投照光束的宽窄。 (2)选择投照角度。 (3)控制投照亮度。 (4)无赤光用于观察微小新生血管，钴蓝光用于观察荧光素染色的结果和硬质镜片的配适。 第 6 楼 步骤5 全面检查眼部 在检查过程中，通常用左手调节仪器手柄，右手撑开或翻开被检眼的眼睑。按照从外向内的基本检查流 程进行眼部全面检查。 步骤6 眼睑的检查法 (1)在裂隙灯下用弥散投照法观察眼睑、睑缘、睫毛和睑板是否正常。让被检查者向下看时，检查者用 拇指轻轻向上牵引上睑可显示出上睑缘;让被检查者向上看时，检查者用拇指轻轻向下牵引下睑就可显示出 下睑缘。 (2)观察睑裂大小，皮肤松紧度，有无上睑下垂，有无水肿、潮红、溃疡、肿物、增生、变色、色素 痣、干燥等。 (3)观察有无睑缘充血、水肿、肥厚、缺损、畸形、内翻、外翻、皮肤松弛，睑缘处有无分泌物，睑缘 处有无裂伤、肿物等。 (4)观察是否秃睫和倒睫。 步骤7 观察眼位 观察眼位有无偏斜，嘱被检查者水平方向左右转动眼位，然后向右上、右下、左上、左下转动眼位，观 察在运动过程中眼位有无明显偏斜。 步骤8 泪器的检查 (1)泪膜的检查 用直接投照法观察泪膜是否完整，泪膜中有无杂质，泪膜的厚度及半月形泪线的高度，观察瞬目后泪膜 破裂时间。 (2)泪道的检查 在检查睑缘时可看到内眦部有一个小眼儿，这个小眼儿叫做泪小点，注意此处有无外翻、内转、闭塞、 分泌物等;压迫泪囊部的皮肤，看有无脓汁溢出，如有则是配戴角膜接触镜的绝对禁忌证。 第 7 步骤9 结膜的检查(见图1-17，彩图1) (1)主要通过直接投照法进行检查。结膜的检查顺序为下睑结膜和下穹窿部结膜、上睑结膜、上穹窿部结膜、球结膜和半月皱壁。 (2)检查下睑及下穹窿结膜时，用手指将下睑向下牵引，同时嘱被检查者尽量向上看，即可暴露下睑结 膜。如同时手指向眼球稍加压力即可暴露下穹窿部结膜。翻转上睑结膜时嘱被检查者向下看，检查者用一手 的食指放在上睑眉下凹处，拇指放在上睑缘中央，两个手指夹住此处的眼睑皮肤，将眼睑向前向下牵引，同 时食指轻轻下压，拇指将眼睑皮肤向上捻转，上睑即被翻开。如此时进一步向上牵引上睑并用拇指将翻转的 上睑缘固定在眼眶上缘，让被检查者尽量向下看，同时用另一手的拇指由下睑外面中央部睑缘下面轻轻向上 后推眼球，上穹窿部的结膜即可完全暴露。 (3)检查球结膜比较容易，用一手的拇指和食指在上下睑缘处稍向上及下方分开睑裂，让被检查者向各 方向转动眼球即可暴露各部分球结膜。如让其充分向颞侧看时，内部的半月皱壁和泪阜即可全部看到。 (4)检查睑结膜时，要注意结膜有无光泽，血管是否清晰、是否充血，有无结石、滤泡、乳头增生、瘢 痕、梗塞，注意异物常停留于上睑板下沟处。 (5)检查球结膜主要应注意查看结膜有无充血出血、贫血、色素增生，表面有 无异物、干燥、睑裂斑、 翼状胬肉、淋巴液蓄积。球结膜的充血常有两种，深层者为睫状充血或称角膜周边充血，浅层者为结膜充血 或称结膜周边充血。病变较重时常为混合充血(即结膜充血与睫状充血同时存在，见彩图2)。 第 8 楼 步骤10 角膜的检查 (1)角膜的一般检查 首先观察角膜的直径，垂直径约为10 mm，水平径约为11 mm。其次观察角膜弯曲度，如果发现角膜弯曲 度较大时，可嘱被检查者向下看，若角膜顶点将下睑中央部稍微顶起，并发现角膜变薄，即怀疑其有圆锥角 膜时，应嘱戴镜者做进一步检查(如角膜地形图等)以确诊。同时也应注意角膜是否呈球形、扁平形，角膜有 无薄翳、云翳、斑翳、白斑等。 (2)角膜染色法 最简单的方法是用润眼液或抗生素滴眼液将消毒的荧光素染色试纸尖端湿润，然后将试纸触及结膜囊， 令被检查者闭眼转动眼球后再睁眼，在裂隙灯显微镜下观察角膜是否被荧光素所染色，记录其染色的部位、 形态、深浅、面积等(见彩图3)。 第 9 楼 步骤11 记录观察结果 要将观察结果详细、规范地记录在被检查者的病历中，例如“裂隙灯眼前节检查正常”。有异常时需详 细记录异常情况，如“裂隙灯检查双眼上睑结膜轻度充血(，)、乳头增生(，)、滤泡(，)，余未见异常”。 三、注意事项 1.应本着从外向内、从右向左的原则全面检查眼睛各处，根据观察部位和观察目的，调整光线宽窄、光 线强度及放大倍率，必要时加覆滤光片进行观察。 2.应对戴镜者眼部进行全面检查，尽量不要遗漏。 3.角膜接触镜验配前检查、验配后复查时均需通过裂隙灯显微镜对眼睛进行全面检查。注意检查时一定 要拉开上睑观察上方球结膜，并翻转上下睑观察睑结膜。