维生素C与无水碳酸钠(4：1)工艺验证

验证编号:1305?429-00 林可霉素 工艺验证方案 起草人: 日期: 年 月 日 审核人: 日期: 年 月 日 批准人: 日期: 年 月 日 ×××生物化学药业有限公司 1 概述 ×××为公司申报的1类新药，在研发阶段，已对现行制备工艺进行了多次小试及中试，工艺稳定，各步中间体及成品质量符合规定。为满足规模生产能力，制备小型玻璃器皿放大为反应罐，中间体及粗品制备的生产场地由原料车间改为公司×××车间，精制、粉碎、混合包装在公司广州原料车间进行。×××车间的厂房设施、公用系统、关健设备均已进行了验证，原料车间空调净化系统、工艺用水系统已进行了再验证，×××酯精制层系统及其他关健设备均已进行了验证。 所用原辅材料、内包材均是由合格供应商提供的符合我公司质量的产品;公司的各级人员经过了相应意识和操作技能的培训。已建立了系统化的生产质量管理文件体系并经过培训和试运行。 公司已具备工艺验证条件，准备进行工艺验证，证明在现有厂房设施、生产设备、机构人员和各项#管理#和规程整体运行下，工艺稳定可靠。 本产品生产工艺及使用的设备见《盐酸林可霉素工艺规程》。验证批生产按现行生产质量程序正常进行。 2 验证目的 通过工艺验证的有效实施，证实盐酸林可霉素的工艺过程能始终如一的生产出符合质量标准的产品。 3 职责 原料车间 验证的组织实施; 生产工程部经理 负责工艺验证方案和报告的起草; QA 负责现场监控和取样; QC 负责按计划完成工艺验证方案中相关检验任务，确保检验 结论正确可靠; 质量部经理 负责工艺验证方案及报告的审核; 质量副总经理 负责工艺验证方案及报告的批准。 4 验证小组成员 验证小组成员及分工: 验证小组 姓 名 职 责 生产工程部 方案、报告起草，监督实施 生产工程部 负责设备的正常运行。仪器仪表校验 生产工程部 负责提供主要工艺参数，指定主操作员，起 草各种SOP，严格按照相关文件进行操作, 方案实施 质量部 负责对工艺参数进行确认，负责验证过程取 样。 质量部 负责验证过程检验工作。 质量部 方案、报告审核 质量副总 验证方案及报告的批准 4 验证工艺规程编码 《盐酸林可霉素工艺规程》 1108?005-00 5 验证批量 ×××盐酸林可霉素20kg ×××kg 6 工艺流程图(见下页) 7 原材料清单 名称 物料编码 质量标准 文件编码 2,氯乙醇质量标准 1101?021 03-027 林可霉素 ×××质量标准 1101?022 03-028 无水乙醇 ×××质量标准 1101?024 03-030 活性炭 异丙醇质量标准 1101?023 03-029 丙酮 吡啶质量标准 1101?049 04-047 注射用水 8 生产设备清单 序号 设备名称 型号 技术规格 数量 材质 生产厂家 反应罐50L 自制，广州重型机械厂 1 非标 2 不锈钢 反应罐 100L 自制，广州重型机械厂 2 非标 2 陶瓷 反应罐 150L 自制 3 非标 1 不锈钢 反应罐 100L 江苏常熟工业搪瓷厂 4 非标 2 陶瓷 反应罐 300L 江苏常熟工业搪瓷厂 5 非标 1 陶瓷 分液器 100L 自制 6 非标 1 不锈钢 氯化氢发生器 300L 江苏常熟工业搪瓷厂 7 非标 1 陶瓷 贮液罐 40L 自制 8 非标 3 不锈钢 高位罐 20L 自制 9 非标 1 不锈钢 高位罐 30L 自制 10 非标 2 不锈钢 抽滤器 30L 自制 11 非标 4 不锈钢 上海贝凯生物化工设备有限玻璃蒸馏器 20L 12 非标 1 不锈钢 公司 层析柱 13 ----- ----- 1 玻璃 蠕动泵 millipore 14 ----- ----- 1 ----- 序号 设备名称 型号 技术规格 数量 材质 生产厂家 平板过滤器 millipore 15 ----- ----- 1 PTFE 旋转蒸发仪 10L 巩义市予华仪器有限公司 16 R1002型 1 玻璃 旋涡振荡筛 3kg 江阴市瑰宝制药机械厂 17 ZS-200型 1 不锈钢 混合机 20kg 浙江江南制药机械有限公司 18 HD-25 1 不锈钢 9 关键工艺质量控制点 生产工艺 质量控制项目 监控频次 要求 投料量 1次/批 与配核料单相符 溶液 1次/批 应澄清 搅拌反应温度 随时 50,55? 活性炭脱色时间 1次/批 30min 溶解 搅拌速度 次/批 过滤器完整性试验 2次/批 投料量 1次/亚批 与配核料单相符 加料反应温度 1次/小时 0,5? 加料速度 2次/亚批 3,4小时滴完 搅拌反应温度 1次/小时 50?5? 精制 搅拌反应时间 1次/批 1小时 收集馏分的温度 2次/亚批 106,108? 收集馏分的压力 2次/亚批 58,62mmHg 收率 1次/批 75?5% 投料量 1次/批 与配核料单相符 加料反应温度 1次/小时 90?5? 加料速度 2次/批 3,4小时滴完 搅拌反应温度 1次/小时 125?5? 结晶 搅拌反应时间 1次/批 4小时 反应是否完全 1次/批 薄层层析，Rf,0.60?0.03 收集馏分的温度 2次/批 118~122? 收集馏分的压力 2次/批 1,3mmHg 生产工艺 质量控制项目 监控频次 要求 收率 1次/批 80?5% 投料量 1次/批 与配核料单相符 加料反应温度 1次/小时 100?5? 加料速度 1次/批 3,4小时滴完 搅拌反应温度 1次/2小时 100?5? 搅拌反应时间 1次/批 8小时 反应是否完全 1次/批 薄层层析，Rf=0.58?0.03 甩滤洗涤 回流时间 1次/批 1小时 析晶时间 1次/批 12小时 结晶次数 1次/批 2次 干燥温度 1次/批 60?5? 干燥真空度 1次/批 <-0.08MPa 收率 1次/批 65?5% 投料量 1次/批 与配核料单相符 搅拌反应时间 1次/批 16小时 干燥粉碎 反应是否完全 1次/批 薄层层析，反应产物的Rf=0 收率 1次/批 90?5% 投料量 1次/批 与配核料单相符 反应时间 1次/批 24小时 内包 反应是否完全 1次/批 薄层层析，反应产物的Rf=0.32?0.03 减压浓缩温度 1次/批 35?5? 收率 1次/批 55?5% 转运条件 1次/批 冷处存放8h以上，保温转运时限12h 外包 贮存时限 1次/批 冷处贮存不得过60天 装柱 1次/柱 装填均匀，洗脱液浸润充分，无气泡 上样 1次/柱 样品层均匀一致 记录填写 洗脱液位高度 3次/批 液面高于硅胶层15~20cm 洗脱速度 1次/30分钟 14~15L/H 生产工艺 质量控制项目 监控频次 要求 A值监测 在线监测 自动记录 1次/30分钟 A值平稳时，薄层点样看斑点特征 薄层鉴别 A值出峰波动时，薄层层析用对照品 1次/10分钟 鉴别 滤器完整性 2次/亚批 生产前、后泡点压力均大于滤膜规定 蒸发的真空度 1次/小时 <-0.06MPa 浓缩 水浴温度 1次/小时 35?5? 干燥 干燥真空压力 1次/小时 <-0.09MPa 干燥时间 1次/亚批 4小时 分散 1次/亚批 过100目筛 混合机转速 1次/亚批 30转/分钟(40Hz) 分散 混合时间 1次/亚批 5分钟 混合 工序时限 1次/批 不得过4小时 分装 内包密封情况 1次/批 密闭不漏气 物料平衡 1次/批 96.0-100.0, 印字内容 1次/批 完整、清晰、无误 外包装 工序时限 1次/批 不得过1小时 填写规范、准确及时、 记录填写 填写时间、内容 随时/班 真实、完整，按规定修改 10 验证执行的相关文件 文件名称 文件编码 《溶解岗位标准操作SOP》 1303?031 《精制岗位标准操作SOP》 1303?032 《干燥岗位标准操作SOP》 1303?033 《粉碎岗位标准操作SOP》 1303?034 《包装岗位标准操作SOP》 1303?035 《***岗位SOP》 1303?036 《***岗位SOP》 1303?037 《反应罐和管道清洁SOP》 1303?039 《×××酯中间体?制备所用设备及管路清洁SOP》 1304?083 文件名称 文件编码 《×××酯中间体?制备所用设备及管路清洁SOP》 1304?084 《×××酯中间体?制备所用设备及管路清洁SOP》 1304?085 《×××酯中间体?制备所用设备及管路清洁SOP》 1304?086 《×××酯中间体?制备所用设备及管路清洁SOP》 1304?087 《×××粗品制备所用设备及管路清洁SOP》 1304?088 《×××车间玻璃蒸馏器清洁SOP》 1304?092 《×××车间容器具清洁SOP》 1304?091 《硅胶层析系统清洁SOP》 1304?081 《SZX型旋转蒸发器清洁SOP》 1304?077 《漩涡震荡筛清洁SOP》 1304?017 《HD-25型多向运动混合机清洁SOP》 1304?093 《×××车间氯化氢气体发生器清洁SOP》 1304?090 《×××酯中间体?质量标准》 1104?007 《×××酯中间体?质量标准》 1104?008 《×××酯中间体?质量标准》 1104?009 《×××酯粗品质量标准》 1104?009 《×××酯精品质量标准》 1104?206 《×××酯质量标准》 1106?205 11 .生产过程参数确认(记录见附表1) 12 验证工序及内容 中间体?制备 主要工艺参数及设备参数 减压蒸馏收集馏分的温度、压力:80,84?/28,32mmHg。 搅拌反应时间:12小时; 验证项目(记录见附表2) , 生产过程和关键参数确认 验证方法:在生产过程中由QA全过程跟踪监控，按验证记录要求，独立 观察记录关键过程参数，工序操作结束后与工艺规程、批记录核对。 可接受标准:全过程按照规程执行，无错误和遗漏步骤;生产人员填写的与QA独立记录相符。 中间体?制备(记录见附表3) 主要工艺参数及设备参数 减压蒸馏收集馏分的温度、压力:106~108?/58,62mmHg。 加料反应温度:0~5?;速度:3,4小时滴加完，搅拌反应温度:50?5?，时间: 1小时; 验证项目(记录见附表3) , 生产过程和关键参数确认 验证方法:在生产过程中由QA全过程跟踪监控，按验证记录要求，独立 观察记录关键过程参数，工序操作结束后与工艺规程、批记录核对。 可接受标准:全过程按照规程执行，无错误和遗漏步骤;生产人员填写的与QA独立记录相符。 中间体?制备(记录见附表4) 主要工艺参数及设备参数 减压蒸馏收集馏分的温度、压力:118,122?/1,3mmHg。 反应温度:90?5?;搅拌反应温度125?5?，反应时间:4小时; 验证项目 反应是否完全，收集馏分的纯度。 , 反应是否完全 取样方法及频次:达到规定的搅拌时间后，用长玻璃取样管吸取反应液， 取样1ml。 检验方法:薄层层析法。硅胶GF薄层板，直接点样，展开剂:乙酸乙254 酯，碘蒸汽显色。 可接受标准:产物斑点明显深于杂质斑点，产物Rf=0.60?0.03。 , 收集馏分的纯度 取样方法及频次:用玻璃取样管分别吸取达到规定收集沸程的馏前液、馏 份液、残留液各1ml，于2ml西林瓶内密闭暂存。 检验方法:薄层层析法。在同一硅胶GF薄层板，分别直接点样约10254 μl，展开剂:乙酸乙酯，碘蒸汽显色。 可接受标准:馏份液产物斑点明显深于杂质斑点，产物Rf=0.60?0.03; 馏前液、残留液无产物对应斑点显色。 中间体?制备(记录见附表5) 主要工艺参数及设备参数 反应温度:100?5?，时间:8小时;回流温度:80?5?，时间:1小时;析晶温度:0,10?，时间:10小时;干燥条件:60?5?/<-0.08MPa。 验证项目 反应是否完全，按规定条件干燥后产物失重率，产品鉴别。 , 反应是否完全 取样方法及频次:达到规定的搅拌时间后，用长玻璃取样管吸取中间体? 反应液1ml 检验方法:薄层层析法。硅胶GF薄层板，直接点样，展开剂: 氯仿:254 甲醇(8:2)，紫外灯下观察。 可接受标准:中间体?反应液产物斑点明显深于杂质斑点，产物Rf=0.58 ?0.03。 , 产物干燥效果 取样方法及频次:用洁净干燥的不锈钢匙，从每个烘盘的四个角及中心取已达干燥时间的产物各约1g，混匀后。 检验方法:按干燥失重检查法操作，在60?5?/<-0.08MPa条件下干燥至 恒重。做2个平行。(QC检测) 可接受标准:已干燥产物依法检查的失重率?1%。 , 产物鉴别 取样方法及频次:用洁净干燥的不锈钢匙，从每个烘盘的四个角及中心取 已达干燥时间的产物各约1g，混匀后检测。(在产物干燥效果下取 样样品) 检验方法:按熔点检查法检查。 可接受标准:熔点应133-135?(熔解)。 中间体?制备(记录见附表6) 主要工艺参数及设备参数 反应温度:室温，氮气保护，反应时间:16小时; 60?5?/-0.08MPa减压蒸除溶剂，得残留物，继续抽真空放置5小时; 干燥条件:室温/<-0.08MPa。 验证项目 反应是否完全，按规定条件干燥后产物失重率，产品鉴别。 , 反应是否完全 取样方法及频次:达到规定的搅拌时间后，用长玻璃取样管吸取中间体V 反应液1ml;另利用中间体IV样品约10mg，用展开剂10ml溶解。 检验方法:薄层层析法。硅胶GF薄层板，中间体IV溶液、中间体V254 反应液各直接点样10ul，展开剂: 氯仿:甲醇(8.5:1.5)，紫外灯下 观察。 可接受标准:原料中间体IV的Rf,0.6?0.03，产物的Rf,0。 , 产物干燥效果 取样方法及频次:用洁净干燥的不锈钢匙，从每个烘盘的四个角及中心取 已达干燥时间的产物各约1g，混匀后检测。 检验方法:按干燥失重检查法操作，在25?5?/<-0.08MPa条件下干燥至 恒重。做2个平行。(QC检测) 可接受标准:已干燥产物依法检查的失重率?1%。 , 产物鉴别 取样方法及频次:用洁净干燥的不锈钢匙，从每个烘盘的四个角及中心取 已达干燥时间的产物各约1g，混匀后检测。(用产物干燥效果取样 样品，从中取一点) 检验方法:按熔点检查法检查。 可接受标准:熔点应符合规定285?(分解)。 蒸发干燥 主要工艺参数及设备参数 过滤条件:0.22μm聚四氟乙烯微孔滤膜，使用前、后检查滤膜完整性(起泡点); 浓缩条件:35?5?/<-0.06MPa，旋蒸蒸干溶剂; 干燥条件:35?5?/<-0.09MPa，4小时。 验证项目(记录见附表9) 组分液过滤效果(外观、微生物、纯度) 干燥效果(残留溶媒、干燥失重)，精品质量 , 药液过滤效果 取样方法及频次:在过滤过程的前段、中段、后段分别取过滤前液、过滤 后液，先用经灭菌后的微生物取样瓶取样品各150ml，然后用清洁取 样瓶各取10ml。将前段、中段、后段样品混合成混合样供检查。 检测方法:按微生物限度检查法中薄膜过滤法检查样品微生物限度，实验 条件:混合纤维素0.45μm膜、冲洗液量300ml、冲洗次数3次; 观察外观性状;并采用上工序规定组分色谱检测方法，检查纯 度。 可接收标准:过滤后溶液细菌、霉菌和酵母菌总数不得过5CFU/100ml; 过滤后外观澄清、无杂质;过滤后纯度与滤前比较，无显著差异。 , 干燥效果 取样方法及频次:在按工艺规定干燥完毕后，用洁净干燥的不锈钢匙，从 旋干瓶的中按下图分布取3个点各约5g精品，检测干燥失重、溶剂 残留。 主要工艺参数及设备参数 过100目筛，混合机转速30转/分(40HZ)，混合时间:5分钟， 双层塑料袋密闭包装，工序操作时限4小时。 验证项目(记录见附表10) 混合均匀性，成品质量 , 混合均匀性 取样方法及频次:混合完毕后，在出料分装过程中，取前段、中段、后段 的样品各取样各约30g，分别检测性状、含量、有关物质，剩余样品 混合后进行成品检验。 检验方法:按×××酯内控质量标准、检验操作规程进行检验。 可接受标准:各点性状、含量、有关物质符合规定，各点含量RSD应? 1%。 , 成品质量 取样方法及频次:在混合分装过程的前、中、后，各取样品30g，混合均 匀后检验。(同混合均匀性取样样品) 检验方法:按×××酯内控质量标准全检。 可接受标准:各项指标均应符合规定。 外包贴签 主要工艺参数及设备参数 装于铝罐内，贴产品标签，工序时限1小时。 验证项目(记录见附表11) , 标签印字内容 取样方法及频次:核对每张标签品名、规格、批号、生产日期、有效期是 否清晰、正确、完整，并留1张贴到批记录。 可接受标准:印字内容清晰、正确、完整。 成品质量(记录见附表12) 13 验证数据汇总分析 验证过程中相关活动必须详细真实记录，样品取样和检验需编号管理，要求及时正确标识清晰。取样注意按计划进行，避免样品的漏取和错标。 验证过程中形成的相关记录由验证小组指定人员负责收集整理，可以原件或复印件形式归入验证记录。 验证数据需由验证小组整理汇总、统计分析，分析结果记录需纳入验证记录。 14 偏差分析和评价建议 验证过程中的偏差和异常必须详细记录和说明，并经过调查分析评价和处理。 应对验证实施过程和数据分析结果，进行评价和建议，找出不足之处和改进措施。 15 验证总结论:验证实施完成后应得出符合、部分符合或不符合验证标准的结 论，判定验证对象是否可以投入正常使用。 16 再验证:根据验证结果确定系统再验证周期，并在验证报告中规定。 17 附表清单 附表1 工艺验证记录——全过程工艺参数确认 中间体I制备 附表2 工艺验证记录—— 附表3 工艺验证记录——中间体?制备 附表4 工艺验证记录——中间体?制备 附表5 工艺验证记录——中间体?制备 附表6 工艺验证记录——中间体?制备 附表7 工艺验证记录——粗品制备 附表8 工艺验证记录——精制(层析分离) 附表9 工艺验证记录——精制(层析分离)测试结果统计表 附表10 工艺验证记录——精制(蒸发干燥) 附表11 工艺验证记录——混合分包装 附表12 成品检验结果汇总表 附表1 工艺验证记录——全过程工艺参数确认 连续3批次确认结果 生产工艺 质量控制项目 要求 投料量 与配核料单相符 通入HCI气体的量 达到饱和 搅拌反应温度 常温 中间体I 搅拌反应时间 12小时 制备 收集馏分的温度 80,84? 收集馏分的压力 28,32mmHg 收率 55?5% 投料量 与配核料单相符 加料反应温度 0,5? 加料速度 3,4小时滴完 搅拌反应温度 50?5? 中间体II 制备 搅拌反应时间 1小时 收集馏分的温度 106,108? 收集馏分的压力 58,62mmHg 收率 75?5% 投料量 与配核料单相符 加料反应温度 90?5? 加料速度 3,4小时滴完 搅拌反应温度 125?5? 中间体III 搅拌反应时间 4小时 制备 反应是否完全 薄层层析，Rf,0.60?0.03 收集馏分的温度 118~122? 收集馏分的压力 1,3mmHg 收率 80?5% 附表1 工艺验证记录——全过程工艺参数确认 连续3批次确认结果 生产工艺 质量控制项目 要求 投料量 与配核料单相符 加料反应温度 100?5? 加料速度 3,4小时滴完 搅拌反应温度 100?5? 搅拌反应时间 8小时 反应是否完全 薄层层析，Rf=0.58?0.03 中间体IV 回流时间 1小时 制备 析晶时间 12小时 结晶次数 2次 干燥温度 60?5? 干燥真空度 <-0.08MPa 收率 65?5% 投料量 与配核料单相符 搅拌反应时间 16小时 中间体V 制备 反应是否完全 薄层层析，反应产物的Rf=0 收率 90?5% 投料量 与配核料单相符 反应时间 24小时 粗品 薄层层析，反应产物的 反应是否完全 制备 Rf=0.32?0.03 减压浓缩温度 35?5? 收率 55?5% 冷处存放8h以上， 粗品贮运 转运条件 保温转运时限12h 附表1 工艺验证记录——全过程工艺参数确认 连续3批次确认结果 生产工艺 质量控制项目 要求 贮存时限 冷处贮存不得过60天 装填均匀，洗脱液浸润充分， 装柱 无气泡 上样 样品层均匀一致 洗脱液位高度 液面高于硅胶层15~20cm 层析 洗脱速度 14~15L/H 分离 A值监测 自动记录 A值平稳时，薄层点样看斑 点特征 薄层鉴别 A值出峰波动时，薄层层析 用对照品鉴别 生产前、后泡点压力均大于 滤器完整性 滤膜规定 蒸发的真空度 <-0.06MPa 蒸发 干燥 水浴温度 35?5? 干燥真空压力 <-0.09MPa 干燥时间 4小时 分散 过100目筛 混合机转速 30转/分钟(40Hz) 分散 混合时间 5分钟 混合 工序时限 不得过4小时 分装 内包密封情况 密闭不漏气 物料平衡 96.0-100.0, 外包装 印字内容 完整、清晰、无误 附表1 工艺验证记录——全过程工艺参数确认 连续3批次确认结果 生产工艺 质量控制项目 要求 工序时限 不得过1小时 填写规范、准确及时、 记录填写 填写时间、内容 真实、完整，按规定修改 附表2 工艺验证记录——中间体I制备 生产品名 ×××酯中间体I 验证批次 、 、 验证批号 确认项目 可接收标准 记录结果 投料反应比 ×××:×××为1:0.45 通气反应时间 氯化氢饱和室温搅拌12小时 搅拌10分钟后静置30分钟 静置分离 分离下层溶液 氯化钙干燥 干燥8小时 抽滤效果 滤液应澄清 减压蒸馏 收集馏分80,84?/28,32mmHg 贴标签，注明品名、批号、数量、操作人、 容器标签 复核人、生产日期 收得中间体I数量 收率 50%,60% QA 记录时间 投料反应比 ×××:×××为1:0.45 通气反应时间 氯化氢饱和室温搅拌12小时 搅拌10分钟后静置30分钟 静置分离 分离下层溶液 氯化钙干燥 干燥8小时 抽滤效果 滤液应澄清 减压蒸馏 收集馏分80,84?/28,32mmHg 贴标签，注明品名、批号、数量、操作人、 容器标签 复核人、生产日期 验证批号 确认项目 可接收标准 记录结果 收得中间体I数量 收率 50%,60% QA 记录时间 投料反应比 ×××:×××为1:0.45 通气反应时间 氯化氢饱和室温搅拌12小时 搅拌10分钟后静置30分钟 静置分离 分离下层溶液 氯化钙干燥 干燥8小时 抽滤效果 滤液应澄清 减压蒸馏 收集馏分80,84?/28,32mmHg 贴标签，注明品名、批号、数量、操作人、 容器标签 复核人、生产日期 收得中间体I数量 收率 50%,60% QA 记录时间 偏差异常 工序结论 确认人 QA 确认日期 附表3 工艺验证记录——中间体?制备 生产品名 ×××酯中间体? 验证批次 、 、 验证批号 确认项目 可接收标准 记录结果 ×××:异丙醇:吡啶:石油醚 投料反应比 1.00:2.68:2.80:18:00 开启搅拌，冷却至0,5? 反应时间 3,4小时内滴加完×××石油醚溶液 滴加完后升温至50?5?搅拌反应1小时 蒸去溶剂 60?5?/<-0.08MPa减压蒸去溶剂 减压蒸馏 收集馏分106,108?/58,62mmHg 贴标签，注明品名、批号、数量、操作人、 容器标签 复核人、生产日期 收得中间体II数量 收率 70%,80% QA 记录时间 ×××:异丙醇:吡啶:石油醚 投料反应比 1.00:2.68:2.80:18:00 开启搅拌，冷却至0,5? 反应时间 3,4小时内滴加完×××石油醚溶液 滴加完后升温至50?5?搅拌反应1小时 蒸去溶剂 60?5?/<-0.08MPa减压蒸去溶剂 减压蒸馏 收集馏分106,108?/58,62mmHg 贴标签，注明品名、批号、数量、操作人、 容器标签 复核人、生产日期 收得中间体II数量 收率 70%,80% QA 记录时间 验证批号 确认项目 可接收标准 记录结果 ×××:异丙醇:吡啶:石油醚 投料反应比 1.00:2.68:2.80:18:00 开启搅拌，冷却至0,5? 反应时间 3,4小时内滴加完×××石油醚溶液 滴加完后升温至50?5?搅拌反应1小时 蒸去溶剂 60?5?/<-0.08MPa减压蒸去溶剂 减压蒸馏 收集馏分106,108?/58,62mmHg 贴标签，注明品名、批号、数量、操作人、 容器标签 复核人、生产日期 收得中间体II数量 收率 70%,80% QA 记录时间 偏差异常 工序结论 确认人 QA 确认日期 附表4 工艺验证记录——中间体?制备 生产品名 ×××酯中间体? 验证批次 、 、 一、取样记录 生产批号 样品名称 样品号 取样时间 取 样 量 取样人 备注 反应液 馏前液 馏份液 残留液 反应液 馏前液 馏份液 残留液 反应液 馏前液 馏份液 残留液 二、检测记录(附后) 三、验证结果确认 验证项目 可接收标准 验证批号 样品 检测结果 反应液 产物斑点明显深反应是否于杂质斑点，产物 反应液 完全 Rf=0.60?0.03。 反应液 馏前液 馏份液 残留液 馏分液产物斑点 馏前液 收集馏明显深于杂质斑点， 分的纯产物Rf=0.60?0.03; 馏份液 度 馏前液、残留液无残留液 产物对应斑点显色。 馏前液 馏份液 残留液 偏差异常 工序结论 确认人 确认日期 QA 附表5 工艺验证记录——中间体?制备 生产品名 ×××酯中间体? 验证批次 、 、 一、取样记录 生产批号 样品名称 样品号 取样时间 取 样 量 取样人 备注 中间体? 反应液 中间体? 中间体? 反应液 中间体? 中间体? 反应液 中间体? 二、检测记录(附后) 三、验证结果确认 验证项目 可接收标准 验证批号 样品 检测结果 中间体? 反应液 产物斑点明显深反应是否中间体? 于杂质斑点，产物 完全 反应液 Rf=0.58?0.03。 中间体? 反应液 中间体? 产物干燥已干燥产物依法 中间体? 效果 检查的失重率?1%。 中间体? 中间体? 熔点应133-135? 产物鉴别 中间体? (熔解) 中间体? 生产品名 ×××酯粗品 验证批次 、 、 一、取样记录 生产批号 样品名称 样品号 取样时间 取 样 量 取样人 备注 粗品反应液 中间体V 粗品 粗品反应液 粗品取 中间体V 样含正常粗品 粗品反应液 检测、稳 中间体V 定性样品 粗品 二、检测记录(附后) 三、验证结果确认 验证项目 可接收标准 验证批号 样品 检测结果 粗品反应液 中间体V 产物斑点明显深于杂 粗品反应液 反应是否质斑点，反应产物的Rf, 完全 0.32?0.03，中间体?的中间体V Rf,0。 粗品反应液 中间体V 粗品 按粗品质量标准检测，粗品纯度 粗品 (含量) 纯度不得低于85%。 粗品 粗品 冷藏8小时以上后，在粗品 粗品 保温转运时限12小时内 转运时限 粗品 温度能维持规定范围。 粗品 粗品 粗品在冷处保存60天粗品 稳定性 内能保持稳定，符合标准。 粗品 偏差异常 工序结论 确认人 QA 确认日期 二、取样记录(连续3个产品批的所有亚批)——精品全检 生产批号 样品名称 样品号 取样时间 取 样 量 取样人 备注 全检取样 二、检测记录(附后) 三、验证结果确认 验证项目 可接收标准 验证批号 检查项目 检查结果 细菌、霉菌和\ 滤前 滤后 酵母菌总数 混合样 外观 混合样 过滤后溶液细菌、纯度 混合样 霉菌和酵母菌总数细菌、霉菌和混合样 不得过5CFU/100ml 酵母菌总数 药液过滤过滤后外观澄清、 外观 混合样 效果 无杂质; 过滤后纯度与滤纯度 混合样 前比较，无显著差细菌、霉菌和混合样 异。 酵母菌总数 外观 混合样 纯度 混合样 附表12 成品检验结果汇总表 产品名称:×××酯 批号 检验项目 备注 性状 溶解度 鉴别1 鉴别2 鉴别3 鉴别4 晶型 氯化物 有关物质 甲醇、乙腈、二 氯甲烷和乙酸 乙酯 吡啶和二甲基 甲酰胺 干燥失重 含量测定 微生物限度检 查 汇总人: 日期: 复核人: 日期: