丙型肝炎简介

丙型肝炎(HC)简介 1974年,人们发现输血后肝炎并非由HAV和HBV感染所致,因此许多学者做了大量的研究,但直到1989年美国Chiron公司Choo等率采用分子生物学技术成功地将HCV cDNA克隆成功,才使HC研究取得突破性进展。HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒。 一、HCV病毒分子结构 HCV为一单股、正链RNA病毒,其链长度为10000个核苷酸。该链可分为正5`末端、3`末端及位于两个末端之间的病毒编码开读框架(open reading frame, ORF)三部分。 链的5`末端,约有324到241核苷酸组成的区域,有时可形成小的末端发夹样的次级结构,含一个短的直接重复顺序。目前推测其在病毒复制过程中有重要的负调节作用。 3`末端由27-55个核苷酸组成,(不同的分离株,该区的核苷酸长度不一)。 在5`末端与3`末端之间,由9400年核苷酸组成一个大而连续的开读框架。编码3010或3011个氨基酸组成的一个大病毒多肽。从病毒编码框架的上游(5`端)到(3`端),编码不同蛋白质的基因依次为:核衣壳蛋的基因,包膜蛋的基因及非结构蛋的1~5基因。 5`末端里有高度的保守性,其在病毒的复制和保持病毒的性状方面起重要作用。3`末端在病毒的复制过程中可能也起一定的调节作用。单一的ORF称病毒多蛋白前体(Precursor polyprotein)这一大的病毒蛋白前体,但宿主基因和病毒基因编码的蛋白酸的一系列酶切修饰,形成不同大小和功能不一的病毒蛋白。这些病毒蛋白目前主要分两大类: (1)结构蛋白,位于5`末端,包括核心蛋白(C)、包膜蛋白(E1、E2/NS1),是参与组成病毒颗粒的蛋白质;(2)非结构蛋白,又称功能蛋白,包括NS2-NS5,是参与病毒复制和具有其他功能的蛋白质。HCV基因存在显著的变异,这一变异导致HCV不同的分离株间核苷酸序列和氨基酸序列存在不同程度的差别,以此将HCV分为若干个亚型。 应用HCV各型特异性CDNA探针,作印迹杂交分析,发现HCV基因型各地区不同。在美国主要为原型(即PT型Prot-otypt)占70%,而K1与K2型较少(10%),在日本K1型占77.7%,K2a占16.5%、K2b占5%,而PT型则甚少见。我国HCV基因型初步分析结果与日本相似,K1型占40.3%,K2a占20.9%,而K2bH占13.43%,K1型较多见, 并见同时存在两个基因型的混合感染。 目前至少有4种不同的HCV基因型命名系统,分别为okomoto系统、cha系统、kanaxawa系统和Simmonds系统。目前国际上多采用Simmonds系统来进行研究,即根据HCV基因组非编码区(5-NC)的变异情况,将HCV分为6种基因型和11种亚型,亚型分类为1a-c、2a-c、3a-b、4a、5a、6a。 不同的基因型及亚型致病性不一致,目前认为HCV1b型与重型肝炎和病情进行性发展有关,占总数的80%,在失代偿性肝硬变、原发性肝癌和肝移植术后复发的患者中也以1b型多见。 二、流行病学特征 丙型肝炎呈世界分布,但以发展中国家发生率较多。HCV主要经输血传播,输血后丙型肝炎发生率主要取决于供血员中HCV感染率的高低。不同的国家和地区供血员抗HCV检出率不一,美国和日本的供血员为1.2~1.4%,意大利为0.9%,法国为0.7%,德国为0.4%,英国0.3-0.7%,我国供血员中HCV检出率不同地区有较大差别,多在1.57-17.4%之间,也有个别报道高达50%以上。一般认为,职业供血员比业余感染率高,单采浆供血员比献全血感染率高,血清抗HBC阳性和ALT升高的供血员比抗HBC阴性和ALT水平正常的感染率高。 HCV也可以经血制品传播,如输血液制第Ⅷ因子(国外日、美、英报道发生率高达20%),其他如输注纤维蛋白原,人体白蛋白、丙种球蛋白和冷沉淀等制品。 其他肠道外置经传播,包括静脉注射毒品、性传播、日常接触传播,以及医源性传播。 三、丙型肝炎的发病机理及病理 HC病毒血症水平较低,感染后易慢性化,少发生重型,这些均区别于HB。 发病机理包括:①HCV直接致病作用。②免疫因素尤其是细胞免疫异常。这一方面十分类似HB,也是HC发病主要机理。 HCV感染为什么极易发生慢性化呢? 主要原因是与HCV基因变异有关。HCV与其它RNA病毒(如HIV)一样,复制时所参与的RNA聚合酸缺乏校对功能,加上RNA为适应环境和逃避宿主的免疫监视作用易发生突变,其次是肝细胞病毒抗原表达较弱,血清中和抗体产生水平较低,容易形成免疫 耐受。另外HCV感染可能存在泛嗜性,一些肝外组织可能成为HCV的贮存场所,不利于病毒的清除。 HCV感染与肝癌发生关系密切,但致癌的机理尚不清楚,目前研究发现其致癌机理与HBV不同(即不是通过将HCV基因合到肝细胞基因中),但HCV与HBV致癌有协同作用。 四、HC临床表现 潜伏期约为2~26周,平均7. 4周,家庭内散发的病人潜伏期为12周。 丙型肝炎临床表现为乙型有许多相似之处,但丙型肝炎常症状较轻微,临床表现为乏力、食欲低下、肝区不适。 发病后多以无黄疸型肝炎为主,化验检查的单项ALT升高,常常因症状较轻而漏诊。自限性者平均病程两个月,症状、体征逐渐消退。但多数患者容易慢性化,比率高达60~80%。慢性丙型肝炎的特点是血清ALT水平反复升高,尽管HCV血症持续存在,但抗HCV出现较晚。慢性化后大约经过10~30年不等,可进展为肝硬化(占20~40%)。此时表现为腹水形成,脾肿大等,门脉高压症一系列症状,少数人进一步发展成为肝癌(占感染者的3~5%)。 丙型肝炎黄疸较少见,即使有,也多较轻微,表现为瘀胆型肝炎和重型肝炎极其少见。发生重型化的原因多合并其它病毒感染,特别是重叠HBV感染。此外在免疫功能低下的患者或使用免疫抑制剂,可使肝损害加重,甚至进展为重型肝炎。 丙型肝炎存在多种肝外表现,如荨麻疹、结带性红斑、皮肤溃疡、膜性增殖性肾小球肾炎、骨关节病变等。感染HCV的患者,饮酒将使原有的肝损害进一步加重,病程进展亦大大加速。 五、HC治疗与预防 前面讲到,丙型肝炎慢性化程度很高,与肝硬化和原发性肝癌关系极为密切,这些均与HCV持续感染有关。因此,丙型肝炎抗病毒治疗是阻止病情发展的一个重要。目前,干扰素是治疗病型肝炎最有效的抗病毒药物。病毒唑是一促广谱抗RNA和DNA病毒药物,与干扰素联合应用可提高疗效。目前主张,一经确诊为丙型肝炎,即应选用抗病毒治疗,首选α-干扰素+病毒唑,α-干扰素用量为300万n-500万n肌注,Tiw, 病毒唑为每日1000-1200mg口服,疗程为6-12个月。 干扰素疗效的影响因素较多,包括:病人的年龄,病程的长短,有无肝硬化,干扰素的剂量、疗程、血清HCV-RNA水平及HCV-RNA的基因型别等。 一般地说:老人和儿童患者病程长的、已形成肝硬化的、干扰素剂量小的、疗程短的、HCV-RNA水平高的、HCV-RNA基因型为1-b型的等干扰素疗效就较差,反之则疗效提高。 IFN ADR主要有,类感冒样症状,如发热、头痛、肌肉酸痛、关节酸胀。严重的副作用有WBC降低,BPC减少,感或精神病症状。 鉴于干扰素治疗存在着疗效较差,(缓解率为60%左右,复发率高约50%),副作用大,价格昂贵等的缺点。因此,干扰素并非理想的治疗药物。国际、国内专家正在积极寻找更有效,更安全和价格低廉的新药,反义核酸技术,特异性细胞毒T细胞(cytotoxic T cell. CTL)免疫治疗是目前研究的焦点,可望取得突破,南昌市传染病院与北京生物技术研究所共同努力,已把特异性CTL免疫疗法治疗乙肝、丙肝应用于临床,为广大丙肝、乙肝患者的彻底根治,开辟了一条新的治疗途径。其他抗病毒药物如核苷酸类似物也是较有希望的抗病毒药物。我们坚信,随着科学技术的迅猛发展,丙型肝炎治疗难的问将成为历史。