【doc】新方法合成溴氰虫酰胺

【doc】新方法合成溴氰虫酰胺 新方法合成溴氰虫酰胺 第ll卷第1期 2012年2月 现代农药 ModernA~rochemicals v01.11No.1 Feb.2012 新方?/口成溴氰虫酰胺 杨桂秋,张宇,杨辉斌,吴鸿飞,于海波,李斌 (1.沈阳化工大学,沈阳110142;2.沈阳化工研究院有限公司新农药创制与开发国家重点实验室,沈阳110021) 摘要:3.溴.1.(3.氯一2一吡啶基)一4,5一二氢一l吡唑一5一甲酸(M-4)与酰卤化试剂反应可同时将吡唑 啉环氧化为吡唑环制得3-溴一1-(3一氯-2一吡啶基).1吡唑一5一甲酰氯中间体(M.5),该酰氯与取代苯 胺无缚酸剂存在下制得溴氰虫酰胺.该路线缩短了反应,减少了氧化剂的使用. 关键词:溴氰虫酰胺;合成;方法 中图分类号:TQ453.299文献标识码:Adoi:10.3969~.issn.1671—5284.2012.01.005 NewMethodforSynthesizingCyantraniliprole YANGGui.qiu,ZHANGYu,YANGHui.bin2,WUHong.fei,YUHai-bo,LIBin (1.ShenyangUniversityofChemicalTechnology,Shenyang110142,China;2.StateKeyLab oratoryoftheDiscovery andDevelopmentofNovelPesticide,ShenyangResearchInstituteofChemicalIndustryCo., Ltd.,Shenyang110021, China) Abstract:Theintermediate3-bromo一1-(3一chloropyridin-2一 y1)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylicacid(M.4) reactedwithhalogenationreagents,simultaneouslythepyrazolineringoxidizedtopyrazoler ing,togettheintermediate 3-bromo-1一(3-chloropyridin一2一y1)一1H-pyrazole一5一carbonylchloride(M-5).UsingM-5reactedwithsubstituted anthranilamidewithoutacidscavengers,cyantraniliprolewasprovidedinhighyield.Thisme thodsimplifiedthereaction steps,andreducedtheuseofoxidant. Keywords:cyantraniliprole;synthesis;method 溴氰虫酰胺(cyantraniliprole)是美国杜邦公 司开发的第二代鱼尼丁受体激活剂类杀虫剂,实验 代号DPX—HGW86.该产品可有效防治鳞翅目, 半翅目和鞘翅目昆虫,预计2012年上市【lJo 有关溴氰虫酰胺的合成路线主要有二条:路线 一 由嚼嗪酮与甲胺开环得到溴氰虫酰胺.该方法反 应时间短,操作简单,而中间体嚼嗪酮由吡唑羧酸 与苯胺酸或者吡唑酰氯与靛红酸酐制得,操作相对 繁琐,反应时间较长. 反应式如下LlJ: + ? I HN 路线二是由吡唑羧酸与邻氨基苯甲酰胺在甲 基磺酰氯,缚酸剂存在下反应生成溴氰虫酰胺. 反应式如下[]: COOH+ Nl HN O 收稿日期:2011—10—24;修回日期:2011—11—16 作者简介:杨桂秋(197o__),女,辽宁盘锦市人,副教授,从事药物化学及有机中间体 的合成工作.E—mail:yangguiqiu@gmail.tom 2012年2月杨桂秋,等:新方法合成溴氰虫酰胺 关键中间体吡唑羧酸的合成可由路线一经吡 啶肼与马来酸二乙酯合环制得吡唑啉酮中间体,再 经溴化,氧化,水解制得.或由路线二经吡啶肼与 2一溴一4.氯.4.羰基丁酸乙酯合环制得吡唑啉酮中间 体,再经溴化,氧化,水解制得吡唑羧酸中问体. 路线一[5]. H: a c ., 鲁aa , 一 aa 路线二【6】. 《一吕=,\一uOo CH3CN 一 a , a? N N oH ,厂弋I a 册 .? a . 本课题组在研究现有文献的基础上,通过不 断探索,发现了一条制备溴氰虫酰胺的新路线, 路线如下所示.本文将对该方法进行简单介绍及 讨论. cCI 一 c, 辩 一一 所 . a a M.5 CN . {{, Nit,OM.6 回流 OHN,O ' BrCl 1实验部分 1.1仪器和试剂 x4型显微熔点仪(巩义市英峪予华仪器厂), Mercury300(Varian)核磁共振仪(溶剂为CDC13, TMS为内标). 主要试剂:2,3.二氯吡啶(工业品,98%),马 来酸二乙酯(工业品,98%),三溴氧磷(工业品, 99%1,其他试剂为市售分析纯或化学纯. 1.2溴氰虫酰胺的制备 参考文献]方法制得2一氨基.3一甲基一5一氰基苯甲 酰甲胺(M.6). 1.2.13.氯一2一肼基吡啶(M.1)的合成 在1000mL反应瓶中依次加入2,3一二氯吡啶(74 g,500mmo1),50%水合肼(250g,2.5mo1)和300mL 二氧六环,回流温度下搅拌20h.反应液冷却过夜, 有白色晶体析出,过滤,干燥后得固体66g,收率92%. HNMR(300MHz,CDCI3)6:8.11-8.09(d,1H), 7.49—7.46(d,1H),6.67?6.63(q,1H),6.23(s,1H),3.90(s,2H). 1.2.21一(3.氯一2.吡啶基)一3一吡唑烷酮一5.甲酸乙酯 fM.21的合成 在1000mL反应瓶内加入300mL无水乙醇和 乙醇钠(16.97g,0.249mo1),3一氯一2一肼基吡啶 (30.47g,98%,0.21mo1),混合物加热回流5min, 滴加马来酸二乙酯(36.0g,0_31mo1).继续加热回 流10min.待冷却到65?后将反应混合物用冰乙酸 (45.36g,0.42too1)中和.混合物用300mL水稀释, 冷至室温,有固体析出.过滤收集固体,用3×50mL 40%乙醇水溶液洗涤.干燥后得1.(3.氯.2.吡啶 基.3一吡唑烷酮一5一甲酸乙酯橙色固体31.03g,HPLC 归一含量94%『分析条件:色谱柱为ZORBAX EclipseXDB—C8150rnnl×4.6mln,5gm,流动 相为乙腈):水)=70:30】,收率52%. . .. 现代农药第n卷第l期 HNMR(300MHz,DMSO)6:8.28-8.26(q,1H),7.95-7.19 (q'In),7.23-7.19(q,1H),4.86_4.81(q'1I-I),4.23-4.16(q,2H), 2.96-2.87(q,ln),2.39—2.33(q'1,1.25—1.20(t,3n). 1.2.33.溴.1.(3.氯.2一吡啶基).4,5一二氢.1H-~LL唑一5. 甲酸乙酯(M-3)的合成 在500mL反应瓶内加入200mL乙腈,1一(3. 氯.2.吡啶基.3.吡唑烷酮.5.甲酸乙酯(21.28g, 94%,74.17mmo1)和三溴氧磷(14.88g,51.92 mmo1).加热回流2h,蒸馏除去150mL溶剂.将 上述浓缩反应混合物加到碳酸氢钠(10.56g,155.7 mmo1)和40mL水形成的混合物中,搅拌20min 至不再有气体逸出.混合物用100mL二氯甲烷稀 释,然后搅拌50min.再用二氯甲烷3×200mL萃 取.有机相水洗,无水硫酸镁干燥后利用旋转蒸发 仪浓缩,得3.溴.1.(3.氯.2.毗啶基).4,5.二氢.1H-g~ 唑.5.甲酸乙酯琥珀色油状物25.73g,HPLC归一含 量93%(分析条件同1.2.2),收率97%. HNMR(300MHz,CDCI3)6:8.09.8.07(q,ln),7.68.7.65 (q'lIa),6.89-6.85(q'1H),5.29—5.22(q,ln),4.22-4.15(q,2H), 3.50?3.4O(q,in),3.29—3.20(q'lI-I),1.22—1.17an). I.2.43.溴.1.(3.氯.2.吡啶基).4,5.二氢.1H-@唑.5. 甲酸(M-4)的合成 在500mL的反应瓶中,依次加入3.溴1.(3.氯一2一 吡啶基).4,5.二氢.1H-@唑.5.甲酸乙酯(20g,93%, 55.92mmo1),100mL乙醇,滴加氢氧化钠水溶液 (2.34g,58.50mmol溶于100mL水中),室温搅拌2 h后,减压下蒸出反应液中的乙醇.将30mL乙酸 乙酯加入到反应液中萃取分液,保留水相,用盐酸 调至pH为3,再用3×100mL乙酸乙酯萃取,合并 有机相,有机相经100mL饱和食盐水洗,无水硫酸 镁干燥,减压下蒸干溶剂,得3一溴.1.(3.氯一2.吡啶 基)_4,5.二氢.1吡唑.5.甲酸淡黄色固体l6.67g, HPLC归一含量94%(分析条件同1.2.2),收率92%. HNMR(300MHz,CDC13)6:9.37(brs,1H),8.10(dd, 1H),7.75(dd,1H),6.95(dd,1H),5.18(dd,1H),3.79(dd,1H), 3.42(dd,1H). 1.2.53.溴.1.(3.氯.2.吡啶基).1吡唑.5.甲酰氯 (M-S)的合成 在500mL的反应瓶中,依次加入3.溴.1.(3.氯.2一 吡啶基)_4,5.二氢.1H-@唑.5.甲酸(12g,94%,37.04 mmo1),150mL甲苯,二氯亚砜(22.04g,185.20 mmo1),室温搅拌10min后,缓慢加热至回流,产生 的氯化氢气体用水吸收得到副产盐酸『该盐酸可用于 制备3.溴.1一(3一氯.2.吡啶基)-4,5.二氢一1H-P~唑.5一甲酸 的中和步骤中1.加热回流1h后,减压下蒸干溶剂, 得到红褐色油l1.88g,归一含量98%(分析条件:岛 津气相色谱仪,色谱柱为5%OV一101涂于 ChromosorbWAW—DMCS,2M不锈钢柱,柱温 50~C,检测温度200?,汽化温度200~C),收率98%. HNMR(300MHz,CDC13)8:8.51(dd,1H),7.94(d,1H), 7.48(dd,1H),7.30(s,1H).MS:(m/z)319(M),284(M一co. 1.2.63.溴-N.(2.甲基一4.氰基.6一(甲氨酰基)苯基).1一 (3.氯.2.吡啶基).1吡唑.5.甲酰胺(溴氰虫酰胺) 的合成 在250mL的反应瓶中,依次加入2.氨基.3.甲 基.5一氰基苯甲酰甲胺(M.68.13g,94%,40.39 mmo1),70mL乙腈,3.溴.1.(3.氯.2.吡啶基).1吡 唑.5.甲酰氯(13.22g,98%,40.39mmo1),室温搅 拌10min后,缓慢加热至回流,加热回流1h后, 将反应液倾入饱和碳酸氢钠溶液中,过滤析出的固 体,乙腈重结晶得白色固体17.81g,HPLC归一含 量96%,收率80%. HNMR(300MHz,CDC13)6:10.08(brs,1H),8.45(dd, 1H),7.84(dd,1H)7.37(dd,1H),7.18-7.21(m,2H),7.14(s, 1H),6.3000rs,1H),2.93(d,3H),2.16(s,3H). 2结果与讨论 本课题组所发现的制备溴氰虫酰胺的新方法 中,将3.溴.1.(3.氯.2.吡啶基).4,5.二氢一lH.吡唑.5. 甲酸(M.4)与酰卤化试剂反应,在酰氯化反应的同 时将吡唑啉环氧化为吡唑环制得3.溴一1.(3.氯一2一吡 啶基).1H.吡唑.5一甲酰氯中间体(M.5),再由M.5 与取代苯胺(M.6)在无缚酸剂存在下高收率地制 得溴氰虫酰胺.该条工艺路线步骤短,收率高,不 仅避免了单独的氧化反应,简化了反应步骤,而且 减少了对环境的污染,增加了反应的安全性. 参考文献 [1】LahmGP,SelbyTP,StevensonTM.ArthropodicidalAnthranila- mides:WO,2003015519A1【P].2003—02—27. 【2]LahmGP,MccannSF,PatelKM,eta1.Me~odforControlling ParticularInsectPestsbyApplyingAnthranilamideCompounds:WO, 2003015518AI【P].2003—02—27. [3]HallRG,Loiseleur0,PabbaJ,eta1.NovelInsecticides:WO, 2009010260A2[P].2009—01—22. (下转第29页) 2012年2月刘振邦,等:热贮,冷贮及黄原胶对农药水乳剂粒度分布的影响29 3结论与讨论 粒径的大小和分布是农药水乳剂的重要指标. 热贮后粒度分布变化较大,易出现沉降分层等现 象,从微观的角度来说【9J,水乳剂经热贮后体系粒 度分布会发生变化,粒度分布越宽,体系越不稳定, 易导致产品分层.确切地说,这种粒度分布受温度 影响发生的变化,是表面活性剂对油粒的乳化分散 作用受温度影响的直观反映.因此加工水乳剂时, 选择适宜的表面活性剂,增加其乳化分散能力的温 度区间,使之在较宽的温度范围内仍可保持良好的 乳化能力和粒度分布,从而提高产品的物理稳定 性,这一点尤为重要. 水乳剂经热,冷贮后粒度分布发生不同程度的 变化,其中热贮后体系的粒径和跨距都会变大,冷 贮后则基本无变化.这在加入不同含量黄原胶的水 乳剂中也得到了验证.基本热力学证明,任何体系 若任其自行发展,都自发地趋向改变自己的状况, 努力达到最小自由能状态.我们知道,水乳剂是热力 学不稳定的两相体系,在通常情况下两相体系趋于最 大程度分离,所以一旦停止剪切,已分散的液滴开始 絮凝,粒子慢慢增大.热贮升温导致水乳剂中的油相 小油滴相互碰撞,逐渐增大,导致粒径和分布都会比 常温的变大.至于冷贮,一般来说只要乳化剂种类和 用量选择得当,且添加合适的防冻剂,冷贮不易出现 问题.这也是有的试验在初筛时可以只考虑热贮稳定 性的原因,本试验也对此进行了验证. 值得注意的是,体系中加入黄原胶热,冷贮后, 两种水乳剂的粒径呈现先增大后减小的变化趋势, 跨距呈现先减小后增大的变化趋势,且贮存前后粒 度分布与粘度水平表现最好时黄原胶的含量并不 相同,常温时黄原胶的最优含量为0.075%,热,冷 贮后则为0.1%.笔者认为,随着黄原胶含量的提高, 粘度相应增大,而热,冷贮后体系的粘度也会增大, 由此导致水乳剂内"粒子簇"的二次聚集受到的阻 力变大,从而影响体系的粒度分布水平.目前对于 体系内部各种相互作用因素之间的机理研究得还 不是很清楚,尚缺乏公认的解释,各种方法,理论 还需要在长期的实践中进一步探索,验证. 本试验研究结果可以对水乳剂的研制开发提 供一定的借鉴.从另一个角度来说,本次试验的两 种对象都是水乳剂,但热,冷贮及黄原胶对二者影 响却不尽相同,说明水乳剂的粒径大小和分布变化 与多种因素有关,所用溶剂,乳化剂及原药种类和 用量等的不同都可能对其产生影响.不足的是,本 实验只研究了恒温热,冷贮,黄原胶及恒温热,冷 贮与黄原胶协同作用对两种农药水乳剂粒度分布 的影响,研究结果还不足以代表所有水乳剂粒度分 布的变化规律,其他种类的水乳剂经恒,变温热, 冷贮及恒,变温热,冷贮与黄原胶协同作用下粒度 分布会产生何种变化,还需要进一步研究. 参考文献 [1】沈晋良.农药加工与管理[M】.北京:中国农业出版社,2002:143 — 145. 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