一种手性螺环吡唑啉酮化合物及制备方法

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112645958A(43)申请公布日2021.04.13(21)申请号202110058934.0(22)申请日2021.01.17(71)申请人北京工业大学地址100124北京市朝阳区平乐园100号(72)发明人赵洪武　汤喆　范晓祖　吴慧慧　张恒　毕晓帆　蔡璐羽　(74)专利代理机构北京思海天达知识产权代理有限公司11203代理人张立改(51)Int.Cl.C07D487/20(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称一种手性螺环吡唑啉酮化合物及制备方法(57)摘要一种手性螺环吡唑啉酮化合物及制备方法，属于化合物的制备技术领域。具体为以N,N’‑环状亚胺1,3‑偶极体和吡唑啉酮环外烯烃为反应物，并加入添加剂及溶剂，加热反应得到产物，结构式如下：此制备方法添加剂用量少，反应时间短，后处理简单，适用底物范围广，并且合成的绝大多数目标物具有较高的产率和非对映选择性。这是一种全新的高效合成具有潜在药用价值的手性螺环吡唑啉酮类化合物的方法。CN112645958ACN112645958A权　利　要　求　书1/2页1.一种手性螺环吡唑啉酮类化合物，所述手性螺环吡唑啉酮类化合物的结构式为：其中，R1为芳基、芳杂环基、链状烷基、环状烷基；R2为芳基、芳杂环基、链状烷基、环状烷基；R3为芳基、链状烷基、环状烷基；上述的芳基是指萘基、苯基或具有1～3个取代基的苯基，选自一取代苯基、二取代苯基、三取代苯基；上述苯基上的取代基选自：甲基、甲氧基、硝基、氟、氯、溴或三氟甲基中的一种或几种；上述的芳杂环基是指无取代的包含1～4个杂原子的五元环或六元杂环基，所述的杂原子选自N、S、O；优选为：吡啶基、呋喃基、哌啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基；上述的链状烷基优选自：甲基、乙基。上述的环状烷基优选自：环己基、环戊基。2.制备权利要求1所述的一种手性螺环吡唑啉酮类化合物的制备方法，其特征在于，反应过程包括向反应瓶中加入N,N’‑环状亚胺1,3‑偶极体、吡唑啉酮环外烯烃以及添加剂，再加入有机溶剂在室温至加热下进行反应，用TLC反应进程，反应结束后，粗产物通过简单的柱层析，洗脱剂选为体积比1:1～1:3的乙酸乙酯/石油醚混合溶液，即可得到目标产物。3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，所述N,N’‑环状亚胺1,3‑偶极体和吡唑啉酮环外烯烃的摩尔比为1:1.25。4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，有机溶剂为1,4‑环氧乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2‑二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、三氯甲烷、甲醇、乙醇、吡啶、N,N‑二甲基甲酰胺、六氟异丙醇中的一种或几种。5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的添加剂为1,5‑二氮杂双环[4.3.0]壬‑5‑烯、N,N‑二异丙基乙胺、三乙烯二胺、碳酸钠、乙酸、硬脂酸、苯甲酸、三氟乙酸、三氟甲烷磺酸锌、三甲基氯硅烷、三氟甲烷磺酸镁、三氟甲烷磺酸铜、醋酸铜、碘化铜、碘化亚铜、三氟甲磺酸中的一种或几种。6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，所述反应时间为2小时～48小时。7.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，所述添加剂的摩尔数为N,N’‑环状亚胺1,3‑偶极体摩尔量的5％～25％。8.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，N,N’‑环状亚胺1,3‑偶极体结构式如下所示：R1为芳基、芳杂环基、链状烷基、环状烷基；吡唑啉酮环外烯烃结构式如下所示：2CN112645958A权　利　要　求　书2/2页R2为芳基、芳杂环基、链状烷基、环状烷基；R3为芳基、链状烷基、环状烷基。3CN112645958A说　明　书1/8页一种手性螺环吡唑啉酮化合物及制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种手性螺环吡唑啉酮类化合物及制备方法，属于化合物的制备技术领域。背景技术[0002]手性螺环吡唑啉酮是一类优势的药物骨架结构，其空间结构和化学结构独特，具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、消炎和镇痛等生物活性。目前，文献方法大多采用有机小分子催化策略，利用吡唑啉酮的各类环加成反应，来实现结构复杂多样的手性螺环吡唑啉酮类化合物的立体选择性构建。然而，利用吡唑啉酮和各类1,3‑偶极体环加成反应，立体选择性地构建手性螺环吡唑啉酮的研究还没有报道。因此，通过选取吡唑啉酮和各类1,3‑偶极体为合成砌块，设计和发展新型高效的立体选择性环加成反应，不仅能够极大地丰富和拓展手性螺环吡唑啉酮有机合成方法学的研究，而且对于研制和开发手性螺环吡唑啉酮类化合物的药用价值具有十分重要的意义。[0003]N,N’‑环状亚胺1,3‑偶极体具有高稳定性和高反应活性，是一类重要的三原子有机合成子，可与烯烃、炔烃、共轭二烯烃等多种不饱和体系发生不同反应机制的环加成反应，广泛用于多种N,N’‑双环杂环化合物的高效简洁构建。该发明以N,N’‑环状亚胺1,3‑偶极体和吡唑啉酮环外烯烃作为反应底物，通过构建新型的高效简洁的[3+2]环加成反应，首次实现了新型的螺环吡唑啉酮的非对映体选择性合成。该反应具有操作简单、化学收率高和非对映体选择性高等特点。通过该有机合成方法获得的螺环吡唑啉酮类化合物，骨架结构新颖独特，化学结构类药性极强，具有潜在的生物活性和药用开发价值。发明内容[0004]本发明目的在于提供一种手性螺环吡唑啉酮类化合物的制备方法。[0005]为达到上述发明目的，本发明采取的技术方案是：[0006]一种手性螺环吡唑啉酮类化合物的制备方法，所述制备方法为：以N,N’‑环状亚胺1,3‑偶极体和吡唑啉酮环外烯烃为反应物，并加入添加剂，在极性为2～6的有机溶剂中，常温至加热反应得到产物手性螺环吡唑啉酮类化合物；优选所述N,N’‑环状亚胺1,3‑偶极体和吡唑啉酮环外烯烃的摩尔比为1:1.25；[0007]所述手性螺环吡唑啉酮类化合物的结构式为：[0008][0009]其中，R1为芳基、芳杂环基、链状烷基、环状烷基；R2为芳基、芳杂环基、链状烷基、环状烷基；R3为芳基、链状烷基、环状烷基。4CN112645958A说　明　书2/8页[0010]上述的芳基是指萘基、苯基或具有1～3个取代基的苯基。例如：一取代苯基、二取代苯基、三取代苯基。[0011]上述苯基上的取代基选自：甲基、甲氧基、硝基、氟、氯、溴或三氟甲基。[0012]上述的芳杂环基是指无取代的包含1～4个杂原子的五元环或六元杂环基，所述的杂原子选自N、S、O，例如：吡啶基、呋喃基、哌啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基。[0013]上述的链状烷基选自：甲基、乙基。[0014]上述的环状烷基选自：环己基、环戊基。[0015]上述技术方案中，所述有机溶剂为1,4‑环氧乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2‑二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、三氯甲烷、甲醇、乙醇、吡啶、N,N‑二甲基甲酰胺、六氟异丙醇等。[0016]上述技术方案中，所述的添加剂为1,5‑二氮杂双环[4.3.0]壬‑5‑烯、N,N‑二异丙基乙胺、三乙烯二胺、碳酸钠、乙酸、硬脂酸、苯甲酸、三氟乙酸、三氟甲烷磺酸锌、三甲基氯硅烷、三氟甲烷磺酸镁、三氟甲烷磺酸铜、醋酸铜、碘化铜、碘化亚铜、三氟甲磺酸等。[0017]上述技术方案中，所述反应时间为2小时～48小时。[0018]上述技术方案中，所述添加剂的用量为N,N’‑环状亚胺1,3‑偶极体摩尔量的5％～25％。[0019]上述技术方案中，反应过程包括向反应瓶中加入N,N’‑环状亚胺1,3‑偶极体、吡唑啉酮环外烯烃、以及添加剂，再加入有机溶剂在室温至加热下进行反应，用TLC检测反应进程，反应结束后，粗产物通过简单的柱层析(洗脱剂选为体积比1:1～1:3的乙酸乙酯/石油醚混合溶液)即可得到目标产物。[0020]本发明中，N,N’‑环状亚胺1,3‑偶极体的制备方法属于现有技术，其结构式如下所示：[0021]R1为芳基、芳杂环基、链状烷基、环状烷基。[0022]本发明中，吡唑啉酮环外烯烃的制备方法属于现有技术，其结构式如下所示：R2为芳基、芳杂环基、链状烷基、环状烷基；R3为芳基、链状烷基、环状烷基。[0023]本发明公开的反应过程如下所示：[0024][0025]由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：5CN112645958A说　明　书3/8页[0026]1.本发明首次提供了以N,N’‑环状亚胺1,3‑偶极体和吡唑啉酮环外烯烃为反应物，并加入添加剂制备手性螺环吡唑啉酮的方法；[0027]2.本发明所公开的制备方法操作简单，添加剂用量少，反应时间短。[0028]3.本发明所公开的制备方法中后处理简单，产率高，非对映体选择性高。[0029]4.发明所公开的方法适用底物范围广。[0030]5.发明所涉及的原料方便易得，无污染。[0031]6.本发明构建的螺环吡唑啉酮化合物类药性结构显著，具有潜在的生物活性及药用价值。具体实施方式[0032]下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明并不限于以下实施例。[0033]实施例1：[0034][0035]称取1a(17.4mg，0.1mmol)、2a(32.8mg，0.125mmol)以及苯甲酸(2.4mg，0.02mmol)溶于1mL甲苯，在110℃下搅拌2小时(用TLC检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1～1/2)即可得到目标产物3aa(40.1mg)，得率为92％。[0036]1目标物的表征及分析：白色固体，dr>20:1；H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83‑7.81(m,2H),7.46‑7.42(m,2H),7.33‑7.24(m,9H),7.17(d,J＝7.2Hz,2H),5.78(s,1H),4.43(s,1H),3.97‑3.91(m,1H),3.28‑3.21(m,1H),3.11‑2.91(m,2H),1.53(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.6,170.9,159.5,137.4,135.4,131.9,129.1,129.0,128.94,128.90,128.2,126.1,125.7,125.1,119.3,77.5,72.9,63.9,47.9,32.0,17.2ppm；HRMS+(ESI)m/z：C27H25N4O2[M+H]理论计算值437.1972,实测值437.1964。[0037]实施例2：[0038][0039]称取1b(19.2mg，0.1mmol)、2a(32.8mg，0.125mmol)以及苯甲酸(2.4mg，0.02mmol)溶于1mL甲苯，在110℃下搅拌2小时(用TLC检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1～1/2)即可得到目标产物3ba(32.0mg)，得率为71％。[0040]1目标物的表征及分析：白色固体，dr>20:1；H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83‑7.81(m,6CN112645958A说　明　书4/8页2H),7.46‑7.42(m,2H),7.33‑7.22(m,6H),7.16(d,J＝7.2Hz,2H),6.99(t,J＝8.6Hz,2H),5.77(s,1H),4.40(s,1H),3.96‑3.89(m,1H),3.25‑3.18(m,1H),3.12‑3.03(m,1H),3.00‑132.92(m,1H),1.53(s,3H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.6,170.7,162.9(d,J＝248Hz),159.4,137.4,135.3,129.0,128.9,128.3,127.9(d,J＝8Hz),127.6(d,J＝3Hz),125.8,125.0,119.2,116.1(d,J＝21Hz),77.0,72.9,63.8,47.8,31.9,17.1ppm；HRMS(ESI)m/z：+C27H24FN4O2[M+H]理论计算值455.1878,实测值455.1888。[0041]实施例3：[0042][0043]称取1c(20.4mg，0.1mmol)、2a(32.8mg，0.125mmol)以及苯甲酸(2.4mg，0.02mmol)溶于1mL甲苯，在110℃下搅拌2小时(用TLC检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1～1/2)即可得到目标产物3ca(36.7mg)，得率为79％。[0044]1目标物的表征及分析：白色固体，dr>20:1；H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84‑7.82(m,2H),7.45‑7.41(m,2H),7.31‑7.15(m,7H),6.84‑6.80(m,2H),6.75(s,1H),5.77(s,1H),4.40(s,1H),3.98‑3.91(m,1H),3.61(s,3H),3.28‑3.21(m,1H),3.12‑3.03(m,1H),2.99‑132.91(m,1H),1.55(s,3H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.5,170.9,159.8,137.5,135.4,133.3,130.0,129.0,128.2,125.7,125.0,119.2,118.2,114.8,111.2,77.4,72.9,63.8,+55.1,48.0,32.0,17.2ppm；HRMS(ESI)m/z：C28H27N4O3[M+H]理论计算值467.2078实测值467.2058。[0045]实施例4：[0046][0047]称取1d(20.8mg，0.1mmol)、2a(32.8mg，0.125mmol)以及苯甲酸(2.4mg，0.02mmol)溶于1mL甲苯，在110℃下搅拌2小时(用TLC检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1～1/2)即可得到目标产物3da(38.6mg)，得率为82％。[0048]1目标物的表征及分析：白色固体，dr>20:1；H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84‑7.82(m,2H),7.46‑7.42(m,2H),7.33‑7.25(m,6H),7.21‑7.15(m,4H),5.77(s,1H),4.40(s,1H),3.95‑3.89(m,1H),3.24‑3.17(m,1H),3.12‑3.03(m,1H),3.00‑2.92(m,1H)1.52(s,3H)ppm7CN112645958A说　明　书5/8页13；C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.6,170.7,159.3,137.3,135.2,135.0,130.4,129.2,129.0,128.9,128.3,127.5,125.8,125.0,119.2,76.8,72.8,63.9,47.9,31.9,17.1ppm；HRMS+(ESI)m/z：C27H24ClN4O2[M+H]理论计算值471.1582,实测值471.1561。[0049]实施例5：[0050][0051]称取1e(25.2mg，0.1mmol)、2a(32.8mg，0.125mmol)以及苯甲酸(2.4mg，0.02mmol)溶于1mL甲苯，在110℃下搅拌2小时(用TLC检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1～1/2)即可得到目标产物3ea(41.7mg)，得率为81％。[0052]1目标物的表征及分析：白色固体，dr>20:1；H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84‑7.82(m,2H),7.47‑7.42(m,4H),7.16‑7.13(m,4H),5.77(s,1H),4.38(s,1H),3.96‑3.89(m,1H),3.24‑3.17(m,1H),3.12‑3.03(m,1H),3.00‑2.91(m,1H),1.52(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.6,170.7,159.2,137.3,135.2,132.2,131.0,129.1,128.9,128.3,127.7,125.9,125.0,123.1,119.2,76.8,72.8,63.9,47.9,31.9,17.1ppm；HRMS(ESI)m/z：+C27H24BrN4O2[M+H]理论计算值515.1077,实测值515.1062。[0053]实施例6：[0054][0055]称取1a(17.4mg，0.1mmol)、2b(37.0mg，0.125mmol)以及苯甲酸(2.4mg，0.02mmol)溶于1mL甲苯，在110℃下搅拌2小时(用TLC检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1～1/2)即可得到目标产物3ab(43.9mg)，得率为93％。[0056]1目标物的表征及分析：白色固体，dr>20:1；H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83‑7.80(m,2H),7.46‑7.42(m,2H),7.30‑7.24(m,8H),7.12(d,J＝8.3Hz,2H),5.72(s,1H),4.44(s,1H),3.97‑3.90(m,1H),3.29‑3.22(m,1H),3.11‑2.91(m,2H),1.58(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ174.0,170.6,159.2,137.3,134.1,134.0,131.6,129.2,129.04,129.02,128.90,126.5,126.0,125.8,119.2,77.3,72.8,63.5,47.9,31.9,17.3ppm；HRMS+(ESI)m/z：C27H24ClN4O2[M+H]理论计算值471.1582,实测值471.1571。8CN112645958A说　明　书6/8页[0057]实施例7：[0058][0059]称取1a(17.4mg，0.1mmol)、2c(34.5mg，0.125mmol)以及苯甲酸(2.4mg，0.02mmol)溶于1mL甲苯，在110℃下搅拌2小时(用TLC检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1～1/2)即可得到目标产物3ac(34.7mg)，得率为77％。[0060]1目标物的表征及分析：白色固体，dr>20:1；H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83‑7.81(m,2H),7.45‑7.41(m,2H),7.30‑7.25(m,6H),7.08(dd,J＝23.4,8.1Hz,4H),5.75(s,1H),4.43(s,1H),3.96‑3.90(m,1H),3.26‑3.18(m,1H),3.12‑3.03(m,1H),2.98‑2.90(m,1H),2.3113(s,3H),1.57(s,3H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.1,170.9,159.7,138.0,137.5,132.2,131.9,129.5,129.01,128.98,128.90,126.1,125.7,124.9,119.3,77.3,73.0,+63.8,48.2,32.3,21.1,17.3ppm；HRMS(ESI)m/z：C28H27N4O2[M+H]理论计算值451.2129实测值451.2110。[0061]实施例8：[0062][0063]称取1a(17.4mg，0.1mmol)、2d(34.5mg，0.125mmol)以及苯甲酸(2.4mg，0.02mmol)溶于1mL甲苯，在110℃下搅拌2小时(用TLC检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1～1/2)即可得到目标产物3ad(40.3mg)，得率为90％。[0064]1目标物的表征及分析：白色固体，dr>20:1；H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82‑7.80(m,2H),7.46‑7.42(m,2H),7.30‑7.24(m,6H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),5.75(s,1H),4.43(s,1H),3.98‑3.91(m,1H),3.27‑133.13(m,1H),3.10‑2.91(m,2H),2.30(s,3H),1.56(s,3H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.5,170.9,159.6,138.6,137.4,135.2,131.9,129.04,129.01,128.95,128.8,126.1,125.8,125.6,122.1,119.4,77.4,77.3,72.9,63.9,48.0,32.1,21.5,17.2ppm；HRMS(ESI)+m/z：C28H26N4O2Na[M+Na]理论计算值473.1948,实测值473.1942。[0065]实施例9：9CN112645958A说　明　书7/8页[0066][0067]称取1a(17.4mg，0.1mmol)、2e(36.5mg，0.125mmol)以及苯甲酸(2.4mg，0.02mmol)溶于1mL甲苯，在110℃下搅拌2小时(用TLC检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1～1/2)即可得到目标产物3ae(33.5mg)，得率为72％。[0068]1目标物的表征及分析：白色固体，dr>20:1；H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88‑7.86(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.43‑7.39(m,2H),7.28‑7.19(m,7H),6.99(t,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),5.79(s,1H),4.36(s,1H),3.94‑3.87(m,1H),3.41(s,3H),3.28‑133.21(m,1H),3.01‑2.96(m,2H),1.36(s,3H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.8,172.2,159.0,156.2,138.0,132.1,129.4,128.9,128.8,126.5,126.2,125.0,124.20,124.17,120.4,118.5,109.8,78.0,71.9,60.8,54.9,46.7,31.3,17.0ppm；HRMS(ESI)m/z：+C28H26N4O3Na[M+Na]理论计算值489.1897,实测值489.1877。[0069]实施例10：[0070][0071]称取1d(20.8mg，0.1mmol)、2b(37.0mg，0.125mmol)以及苯甲酸(2.4mg，0.02mmol)溶于1mL甲苯，在110℃下搅拌2小时(用TLC检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1～1/2)即可得到目标产物3db(41.5mg)，得率为82％。[0072]1目标物的表征及分析：白色固体，dr>20:1；H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83‑7.81(m,2H),7.46‑7.42(m,2H),7.30‑7.25(m,5H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),5.70(s,1H),4.39(s,1H),3.95‑3.88(m,1H),3.25‑3.18(m,1H),3.10‑2.90(m,2H),1.57(s,133H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3):δ174.0,170.4,158.9,137.2,135.1,134.2,133.9,130.2,129.3,129.12,129.07,127.4,126.5,125.9,119.1,76.7,72.7,63.5,47.8,31.8,17.3ppm；+HRMS(ESI)m/z：C27H23Cl2N4O2[M+H]理论计算值505.1193,实测值505.1199。[0073]实施例11：10CN112645958A说　明　书8/8页[0074][0075]称取1e(17.4mg，0.1mmol)、2d(34.5mg，0.125mmol)以及苯甲酸(2.4mg，0.02mmol)溶于1mL甲苯，在110℃下搅拌2小时(用TLC检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1～1/2)即可得到目标产物3ed(40.9mg)，得率为78％。[0076]1目标物的表征及分析：白色固体，dr>20:1；H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,J＝7.7Hz,2H),7.46‑7.42(m,4H),7.26(d,J＝7.4Hz,1H),7.20‑7.13(m,3H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),6.97(s,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),5.72(s,1H),4.36(s,1H),3.95‑3.88(m,1H),3.23‑3.16(m,1H),3.11‑3.03(m,1H),2.99‑2.90(m,1H),2.29(s,3H),1.55(s,3H)ppm13；C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.5,170.7,159.3,138.6,137.3,135.1,131.0,129.0,128.8,127.7,125.9,125.6,123.1,122.1,119.3,119.1,76.8,72.8,64.0,47.9,32.0,21.5,+17.2ppm；HRMS(ESI)m/z：C28H26BrN4O2[M+H]理论计算值529.1234,实测值529.1252。[0077]以上结果可以看出，本发明公开的制备方法添加剂用量少，反应速度快，后处理简单，并且合成的绝大多数目标物具有较高的产率和非对映体选择性。11