特发性血小板减少性紫癜的治疗进展

特发性血小板减少性紫癜的治疗进展自身免疫性疾病特征：单核-巨噬系统破坏自身抗体覆盖的血小板导致血小板计数的降低发病率：12/10万人群.年诊断血小板减少（多次）脾不增大或轻度增大巨核细胞增多或正常下列具备一项：1、强的松有效；2、脾切除有效；3、血小板寿命缩短；4、PAIg增高；5、PAC3增多排除继发性血小板减少分类年龄：成人ITP和儿童ITP病程：慢性ITP和急性ITP治疗角度：初治、复发、严重型（急诊型）、难治性等类型疗效标准完全反应﹥10万/mL部分反应5-10万/mL无反应＜5万/mL一、成人ITP的治疗成人ITP主要为慢性ITP治疗应根据血小板计数和出血情况而定（一）初始特异性治疗目标：追求完全反应，使血小板计数正常。若不能，则达到安全血小板计数（＞30000/uL）1、观察：血小板计数高于4-5万/uL国外有人认为稳定高于3万/uL仍可观察注意：排除其他疾病如遗传性血小板减少症、脾亢、SLE等2、糖皮质激素血小板计数低于4万/uL的非急诊型病例首选。4周内约60%以上的病例达到完全反应，6周可达到90%复发率高，可发生在用药期、减量和停药后在国外，1420例随诊6月~5年的统计中29.5%持续完全反应，15%持续部分反应有人认为实际完全缓解率在5-10%之间糖皮质激素：氢化考的松、氟美松、强的松、甲基强的松龙、阿塞松、可的松剂量：大剂量冲击疗法、标准剂量、小剂量、其他标准用量强的松：1mg/kg.d，用6周，一般1-2周升至正常，若4-6周内仍低于5万/uL,采用其它甲基强的松龙：40mg/日，每4周用4天，共6疗程强的松：0.25mg/kg.d或0.5mg/kg.d,可达到同样效果糖皮质激素副作用柯兴氏面容、水钠潴留、高血压、糖尿病、骨质疏松、感染罕见的有股骨头坏死、肾上腺皮质功能减退症等2、脾切除cITP治疗最有效的方法。脾小的病例，复发可能性较高年轻、病程短、术前血小板＞4万/uL者预期效果较好血小板很低的患者，术前可给糖皮质激素或静脉丙球，但不主张输血小板预防出血手术死亡率：熟练外科医生接近零成人中术后感染罕见术后使用糖皮质激素与疗效无关系脾切除适应症：cITP糖皮质激素治疗无效或频繁反复发作或糖皮质激素依赖的无手术禁忌症的病人脾切除原则：完全、完整、副脾4、副脾切除5、脾放射治疗：不能耐受脾切除治疗的病人（二）严重型（急诊型）ITP的治疗血小板计数1万/uL以下（也有主张1.5万/uL以下）并有严重粘膜出血、存在中枢神经系统出血危险的病例。多为cITP突然加重，也有一些为aITP治疗目标首先应尽快使血小板上升到安全水平，然后考虑完全缓解或持续部分缓解1、输注血小板一般输注6~8单位，与静脉丙球合用效果更好，注意血液传播病毒的传染2、静脉丙球（IVIg）0.4g/kg.d,共5天；或1g/kg.d,2天1~2天后血小板可上升副作用少，发热，皮疹3、甲基强的松龙大剂量冲击疗法：1g/d,连用3天，其他快速作用糖皮质激素如氟美松等，3天后改用常规剂量大剂量糖皮质激素副作用大，不宜长时间使用一般与IVIg联合使用效果更好4、血浆置换有时有效，但使用很少。3000ml/d,共3~5天5、6-氨基乙酸可减少ITP病人急性严重出血的出血量（尿路出血禁用），5g/次，3-4次/日严重子宫出血病人可用安宫黄体酮、乙烯雌酚、丙睾等治疗5、脾切除术少数病人经上述治疗无效可采用脾切除术（三）中枢神经系统出血ITP治疗死亡的主要原因IVIg、血小板输注、大剂量糖皮质激素、脾切除若出血部位有颅手术适应症则可进行神经外科治疗（四）妊娠期和分娩后ITP的治疗导致血小板减少的原因：妊娠血小板减少症：远高于ITP先兆子痫引起的血小板减少：也高于ITP分娩期血小板减少的妇女中约2%为ITP,以前诊为ITP或血小板计数低于7.5万/uL的妊娠妇女可诊为ITP妊娠ITP治疗原则同非妊娠妇女血小板低于3-5万/uL病人初始治疗可选用强的松脾切除治疗应推迟IVIg使用可帮助推迟脾切除妊娠ITP关注焦点：新生儿发生血小板减少的危险性，约高达15%母亲血小板计数与新生儿并不相干母亲严重ITP总让人预测新生儿有血小板减少的危险分娩前用激素或IVIg,对胎儿血小板减少并无作用曾有人建议取胎儿血做血小板计数，低于5万/uL则做剖腹产，剖腹产新生儿中仍有脑出血发生新生儿做血小板计数，减少严重者可用糖皮质激素和IVIg治疗因分娩而发生脑出血的新生儿应积极治疗新生儿血小板减少在分娩后1~2天进一步降低，7天后稳定或开始回升（五）成人急性ITP的治疗参见儿童ITP和严重型ITP的治疗二、儿童ITP的治疗多为急性，慢性者占10~15%特征：暂时的，多为感染后发生，1-3周内发病大多为非特异性病毒或细菌感染发病率4/10万，高峰年龄2-5岁治疗与否，儿童aITP半年后的完全缓解率80-90%约半数病人4周内自发恢复（一）儿童aITP的治疗1、观察没有出血症状，血小板计数高于2万/uL和出血时间正常的病例在严密观察下不给特异性治疗必须治疗：（1）血小板计数低于2万/uL,或有粘膜出血或其他严重出血；（2）预防注射后、运动等特殊情况下血小板计数较高也需要治疗2、糖皮质激素强的松：1-2mg/kg.d,完全反应可达90%小剂量：0.25mg/kg.d疗效相同甲基强的松龙：10-20mg/kg.d,3天3、IVIg在需要血小板迅速提高的情况下使用典型病例2天后血小板计数可达5万/uL以上，3天后达正常IVIg治疗血小板升到5万/uL以上比用糖皮质激素治疗更快IVIg能否降低死亡率不详，有效性已充分肯定标准剂量0.4g/kg.d,5天；也可1g/kd.d,2天有报道半量也可达到同样疗效4、抗Rh(D)球蛋白几乎所有儿童aITP使用，25-78ug/kg.d,5天cITP患者每5周1次维持治疗没有脾切除患者更有效5、脾切除多数儿童aITP能完全恢复4岁以下儿童脾切除增加了严重感染的危险治疗诊断后6月-1年以后施行仅用于严重血小板减少并有严重出血的病例疗效好，1693例报道中178例脾切除，长期随访完全缓解率72%4岁下儿童尽量推迟脾切除严重感染死亡率不低于ITP出血的死亡率（二）儿童cITP的治疗约占10-15%治疗根据血小板计数和出血症状选用糖皮质激素、IVIg、抗Rh(D)球蛋白4岁以下儿童脾切除后感染并发症发生率极高6-8岁以上儿童脾切除后感染发病率比4岁以下儿童明显减少三、难治性ITP的治疗难治性ＩＴＰＧＥＯＲＧＥ等糖皮质激素和脾切除手术无效。年龄>10岁。无其它导致血小板减少疾病。血小板计数<50X109/L。ITP病程>3个月。年发病率ITP12/10万人难治性ITP 1/10万人评价治疗疗效困难无对照不宜脾切除或糖皮质激素治疗病例疗效标准不同1、硫唑嘌呤抗代谢类免疫抑制剂剂量 150mg/日OR1--2mg/kg.日疗程 9--12个月出现疗效反应3月以上 平均4个月疗效和副作用疗效 CR20% PR45%副作用 骨髓毒性发展恶性肿瘤比环磷酰胺少ITP病例中淋巴瘤，白血病，MDS胎儿畸形2、环磷酰胺典型烷化剂类免疫抑制剂剂量 1--2mg/kg日疗程 1--10个月以上，完全反应后再2--3个月疗效 完全反应28%，部分反应29%环磷酰胺副作用骨髓抑制，脱发，出血性膀胱炎胎儿畸形，生育障碍淋巴瘤，急性白血病，MDS，膀胱肿瘤AL见于总量>20g的病例，4例慢性ITP恶性淋巴瘤比正常对照高10倍比自身免疫性疾病组高5倍3、长春新碱依据 治疗淋巴增生性疾病有效，血小板升高方法：静脉推注,缓慢静滴,包被血小板剂量：长春新碱2mg/周，疗程3--6周疗效：差别大，CR16%，PR33%长春新碱,长春花碱,用药方法,疗效相似长春新碱类的副作用长春新碱 末梢神经炎,脱发,肠绞痛长春花碱 另外剂量相关性骨髓抑制继发性恶性疾病增加尚无报道4、秋水仙碱作用 同长春新碱类初剂量0.6mg,3--4次/日维持量0.6--1.2mg/日，疗程14--18个月疗效 Melo14例CR3例PR1例,需证实秋水仙碱副作用胃肠道 腹泻，呕吐，恶心粒细胞减少和神经炎少见常在环磷酰胺等前试用5、达那唑17-烷基化雄性激素剂量 早期400~800mg/日，以后50mg/日疗程 至少2个月，出现疗效6--8周疗效有争论，有效率26--62%难治性ITP，CR4%,PR50%,NR46%两种剂量疗效差别不清达那唑副作用头痛，恶心，皮疹，肝功能损害脂溢性皮炎30%，座疮20%女性多毛症嗓音改变，月经减少停经其他病病人血小板急性降低有报道优点维持PR并减少激素用量6、静注丙球（IVIG）封闭Fc受体，中和抗体剂量 400mg/kg.d,5d;1g/kg.d,2d成人ITP反应率80%,其中CR64%难治性ITP，CR3%，PR71%IVIG治疗ITP多数病例疗效暂时性儿童渐成常规，成人血小板严重降低副作用很少，多为输注反应血栓性并发症个例报道一般不传染HIV和肝炎7、血浆置换去除血小板自身抗体严重出血血小板严重降低病例目的为其他治疗争取时间血浆量2000~4000ml/1~2日难治性ITP，PR18%，无CR血浆置换+免疫吸附置换血浆经蛋白A柱去除自身抗体难治性ITPPR50%副作用较血浆置换多HIVHCVHBV的传染8、抗Rh(D)免疫球蛋白含红细胞同种抗体导致轻微溶血，转移 单核—巨噬系统之吞噬作用RhD－病人无反应，适用于RhD＋病例小剂量0.1mg IV,大剂量5日内4.5mg疗效出现比IVIG慢,1月内下降抗Rh(D)Ig疗效疗效与剂量和多次用药相关ITPCR9--24%,PR36-70%难治性ITPCR9%,PR27%,NR64%HB轻度下降(<2g),胆红素略升高CoombsT阳性（暂时）9、大剂量Vit.C机制不明剂量2g/d 2--12周副作用，少数胃部不适大剂量Vit.C疗效Brox11例 CR7例 PR2例另5个报道48例 CR2例 PR4例难治性ITP PR10% NR90%大多数作者认为无效10、小剂量联合化疗V.C.P.硫唑嘌呤.甲苄胼等三种以上报道少，方案疗程与疗效关系评价困难难治性ITPCR50%PR15~50%副作用骨髓抑制等用于可能危及生命的难治性病例本院使用方案V.C.P.硫唑嘌呤.高山尖杉碱疗程用药5~7天，休息2~3周7例中CR4例，NR3例副作用轻度骨髓抑制，脱发11、其他药物a-2b干扰素报道30多例,半数以上有效,仅1例难治性少数病例血小板下降,出血加重100~300万U/1~4日疗效出现在2~4周后本院3例合并乙肝,均CR其他药物环胞菌素A个例报道,1~4周血小板上升,停药复发剂量4~12mg/kg.日肾肝损害,消化道症状,继发恶性肿瘤其他药物氨苯砜5例老年性ITP药物依赖性上升2-氯脱氧腺苷无疗效反应抗Fc受体单抗尚无确切评价肝素治疗疗效有争论12、副脾切除脾切除术中发现副脾者15~20%难治性ITP中约10%有副脾不一定达到CR,但有直径小于2cm者切除后达到CR小结死亡率5%,本科随访8例,其中难治性6例,5例脑出血,1例心脏病缺少疗效好副作用小的方案根据年龄,出血,毒性,疗效,经济能力决定常在较长时间内使用多种方案四、临床实践中遇到的问题皮质激素用药时间：长期，半年-数年是否合适大剂量冲击疗法、适应症、时间过长皮质激素副作用、股骨头坏死、皮质功能减退脾栓塞脾片种植部分脾移植脾放射适应症化疗药物的适应症达那唑、环胞菌素的使用新药物疗效判断：血小板计数的正确性、是否合用皮质激素、是否仅选儿童aITP、标准的采用