阿司匹林肠溶片与雷贝拉唑钠肠溶片存在配伍禁忌

  阿司匹林肠溶片与雷贝拉唑钠肠溶片存在配伍禁忌  心血管系统疾病是当今世界发病率最高，死亡人数最多的疾病。美国心脏协会（AmericanHeartAssociation，AHA）发布的统计数据明，每年全球死亡人数有超过31%死于心血管疾病１。血栓是诱发心血管疾病的因素主素，血栓是由不溶性纤维蛋白、聚集的血小板、积聚的白细胞和陷入的红细胞组成的。血栓会引起心梗、中风、肾衰等并发症。阿司匹林具有抗血栓的作用，价格便宜，应用广泛。临床数据表明，阿司匹林的使用能减少15%的血管性疾病致死和减少30%非致死性血管疾病2。阿司匹林（Aspirin）又叫乙酰水杨酸。早在公元前400年，希腊医生希波克拉底给孕妇服用柳叶煎茶来减轻分娩痛苦。到1853年，法国科学家从水杨苷中提取出水杨酸，但是对胃肠的刺激很大，1897年德国，拜耳公司的霍夫曼开发了并拥有人工合成水杨酸（或叫阿司匹林）的专利。到了1979年，美国FDA准许阿司匹林预防脑血栓再发而使用3。临床应用表明，阿司匹林除了有抗血栓作用，还发现它具有解热镇痛抗炎等作用。目前关于阿司匹林的作用机制主要有三种解说1.抑制环氧合酶（Cyclo-Qxygenas，COX）：COX主要有三种COX-1，COX-2，COX-3，这三环氧合酶对维持细胞内环境稳态至关重要，它们涉及前列腺素（PGs）合成、炎症的发生等生理过程。Vane等4-5发现COX的529位丝氨酸Ser残基上的羟基是阿司匹林的作用位点，阿司匹林使该残基乙酰化导致COX失活，进而阻碍花生四烯酸转化为血栓素（TXA2），减少血小板中的TXA2生成，抑制血小板聚集作用和抗血栓形成的作用。抑制COX引起前列腺素的合成受阻，发挥抗炎镇痛的疗效4.2.抑制核转录因子（NF－κB）：NF-kB参与调控着免疫应答和炎症发生，Yin等6研究发现阿司匹林可以有效的抑制核转录因子（NF－κB）。IKK复合体NF－κB信号通路的重要调控点，IKK能磷酸化IkBs蛋白家族，使得IkBs蛋白泛素化而被降解，暴露了NF－κB入核信号，因此NF－κB能进入细胞核，启动下游基因表达，参与细胞分化，增殖、凋亡和炎症反应等过程7-9。而IKK激酶是阿司匹林作用的靶点。结合IKK激酶，阻碍NF－κB信号，下调炎症反应。3.激活蛋白激酶（Adenosine5‘-monophosphate（AMP）-activatedproteinkinase，AMPK）：AMPK调控着体内糖代谢，胆固醇的合成与分解，调节血液脂肪的浓度，抗动脉粥样硬化等重要功能。尽管阿司匹林临床应用广泛，但是，还是有许多不良反应，主要有以下几种：1.胃肠道反应15-16：表现有恶心呕吐上腹部不适等，长期服用可诱发或加重溃疡，严重者发生糜烂性胃炎、溃疡出血神志穿孔，消化溃疡者禁用。2.凝血障碍17：小剂量抑制血小板聚集，长期使用科抑制凝血酶原合成引起凝血障碍，加重出血倾向。3.水杨酸反应（Aspirinpoisoning）18：剂量过大时恶心、呕吐、眩晕、耳鸣、视听力减退等水杨酸反应甚至出现过度呼吸、高热、酸碱平衡失调等中毒变现。4.变态反应19：偶有皮疹、血管神经性水肿和过敏性休克等，甚至可诱发哮喘发作称为“阿司匹林哮喘”。5.瑞夷综合征（Reye'ssyndrome）表现为肝功能不良合并脑病较少见但预后不良20-21。6.对肾功能影响偶见间质性肾炎、肾病综合征甚至肾衰20。阿司匹林作为一种非甾体抗炎药（NSAIDs），在发挥治疗的作用，对消化道损伤特别严重。71%的非甾体抗炎药的使用者均有不同程度的小肠损伤。质子泵抑制即H+/K+-ATP酶抑制剂，是治疗消化性溃疡、幽门螺杆菌感染、上消化道出血的重要药物26。目前，临床上常用的有奥美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑等拉唑类药物。这些药物在体内是无活性的，它们经肠道吸收后，迅速在细胞中聚集，因为本身是弱碱性，故它们能在酸性环境如胃分泌小管中与H+结合，质子化。质子化后进一步分解成次磺酰胺类药物。次磺酰胺的能与P型ATPase上的α-亚基上的半胱氨酸（Cys）形成二硫键。共价结合，使酶失活。抑制胃酸分泌27-29笔者在临床药物配伍过程发现，分别将1片100mg阿司匹肠溶片（厂家：德国拜耳）和1片20mg雷贝拉唑钠肠溶片（厂家：四川迪康）研碎，溶解在10mL50℃温开水中，放置1分钟后，发现溶液由淡黄色渐变深黄色最后变成黑色并且有黑色沉淀物形成，而两者单独放置却不会。而根据两者的化学式，并无活泼基团发生反应。推测是药物包装的材料之间发生反应。而生成了什么物质，改黑色沉淀是否有毒性等这些问题，需要借助更专业的物理化学手段分析，笔者在这里仅仅提供一个现象。根据现象建议在临床工作中给予留置胃肠管患者鼻饲以上两种药物时，最好不要同时溶解和同时胃肠管注入，以免发生不良反应以及沉淀物堵管的可能。参考文献[1]D.Mozaffarian；E.J.Benjamin；A.S.Go.etal.HeartDiseaseandStrokeStatistics—2016UpdateAReportFromtheAmericanHeartAssociation[J].Circulation.2016，133（4）：e38.[2]N.Raju；M.Sobieraj-Teague；J.Hirsh.etal.Effectofaspirinonmortalityintheprimarypreventionofcardiovasculardisease[J].AmericanJournalofMedicine.2011，124（7）：621.[3]P.J.Wheatley.X－Raystudyrevealsstructureofaspirin[J].Chem.eng.news.1965，43（21a）：50[4]J.R.Vane.InhibitionofprostaglandinsynthesisasamechanismofactionforAspirin-likedrugs[J].NatureNewBiology.1971，231（25）：232. -全文完-