新版GMP新理念及无菌药品技术分析

新版GMP新理念及无菌药品相关技术介绍上海市食品药品监督管理局认证审评中心张华年11月13日新版GMP新理念及无菌药品技术分析第1页新版GMP新理念介绍中国GMP历史1中国现行GMP介绍2中国GMP与国外GMP差距3中国GMP修订思绪和进展4新版GMP新理念介绍522新版GMP新理念及无菌药品技术分析第2页19981992198819841982中国医药工业企业制订了我国第一部行业性GMP国家医药管理局制订了我国第一部由政府部门颁布GMP卫生部颁布了我国第一部法定GMP卫生部修订了GMP国家药品监督管理局再次修订了GMP1.中国GMP历史33新版GMP新理念及无菌药品技术分析第3页2、中国现行GMP介绍98版GMP框架GMP通则GMP通则附录总则附录总则非无菌药品非无菌药品无菌药品无菌药品原料药原料药生物制品生物制品中药制剂中药制剂中药饮片中药饮片放射性药品放射性药品医用气体医用气体44新版GMP新理念及无菌药品技术分析第4页3、中国GMP与国外GMP差距中外GMP篇幅比较通则汉字字数无菌药品小计WHOGMP2.6万1.3万3.9万EUGMP1.77万1.3万~3.1万FDACGMP1.99万7万~9万中国GMP0.74万0.15万~1万上述表中数据足以说明，我国GMP在管理各个方面要求阐述不够详细，软件不足，显而易见55新版GMP新理念及无菌药品技术分析第5页3、中国GMP与国外GMP差距与药品注册和上市后监管联络不紧密过于标准缺乏系统性要求对于怎样确保药品生产连续稳定考虑不足对于国际GMP了解不够无菌药品生产厂房洁净度要求偏低98版GMP不足之处66新版GMP新理念及无菌药品技术分析第6页3、中国GMP与国外GMP差距无菌药品生产厂房洁净度要求偏低我国与WHO或欧美存在级别上差异国际上要求动态标准，而我国实施静态标准欧美新标准要求对层流操作台微粒进行连续监控；灌装间采取全层流或隔离操作箱我国用B级作为单向流/层流标准98GMP还不如WHO92标准77新版GMP新理念及无菌药品技术分析第7页4、中国GMP修订思绪和进展美国FDA在华设置办事处提醒我们，药品监管国际化已然成为我国药品监管现实需要与现实存在，满足于自我认可封闭式监管已落后于时代要求近些年来药害事件接连发生和药品生产安全隐患都暴露出了我国现行药品GMP已不能有效确保药品生产质量GMP修订必要性我国药品生产安全现实状况188新版GMP新理念及无菌药品技术分析第8页4、中国GMP修订思绪和进展2伴随全球经济一体化推进，药品监管法规和技术标准也必定会日趋全球统一，药品GMP也不例外4提升GMP标准有利于提升我国制药行业生产和质量管理水平，是改变我国制药行业落后面貌一个切入点，有利于推进我国医药行业更加快发展和久远发展3加入国际药品监管组织也需要我们提升GMP标准GMP修订必要性99新版GMP新理念及无菌药品技术分析第9页4、中国GMP修订思绪和进展(1)邵明立局长:把建立最严格质量安全标准和法规，作为深化食品药品安全整改基础性、战略性工程(2)力争落实科学监管理念(3)注意把握在科学性上反应当代药品生产科学技术水平和监管经验在可行性上掌握企业能够执行，监管有据可依在先进性上有利于药品安全有效和质量可控在系统性上表达内容相辅，完整严密在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面取得收益GMP修订指导思想1010新版GMP新理念及无菌药品技术分析第10页4、中国GMP修订思绪和进展尽可能到达国际标准满足我国药品生产质量管理现实需要适应国家药品发展战略提升药品生产企业国际竞争力确保公众用药安全结构严谨责权分明概念定义清楚语言平实易懂重视科学性强调指导性GMP修订标准1111新版GMP新理念及无菌药品技术分析第11页4、中国GMP修订思绪和进展借鉴国际监管经验大量引用和借鉴了国际上先进监管经验，因为它们是许多国家和地域药品监管经验教训结晶，也是人类共同财富，我们应该汲取和分享汲取药害事件教训制订出针对我国国情条款要求重视科学性明确药品生产企业能够采取经过验证替换方法，到达不低于本规范要求质量确保水平既到达勉励技术进步，又明确了方法多样性认可条件，力争防止教条机械，表达了科学发展观理念GMP修订采取详细办法1212新版GMP新理念及无菌药品技术分析第12页4、中国GMP修订思绪和进展重视法规协调匹配如GMP与《药品注册管理方法》、《药品召回管理方法》、药典、血浆检疫期管理要求等协调匹配吸纳国际标准标准是确保药品生产安全国际先进GMP标准中，凡不采纳将危及药品生产安全，就给予采纳，不然，就依国情决定是否采纳或采纳时加以变通GMP修订采取详细办法1313新版GMP新理念及无菌药品技术分析第13页4、中国GMP修订思绪和进展年国内外GMP标准对比调研回顾了我国实施GMP情况详细阐述了世界主要国家和国际组织GMP现实状况与特点对我国GMP修订指导思想、参考体系、GMP框架和详细内容提出了提议GMP修订准备1414新版GMP新理念及无菌药品技术分析第14页4、中国GMP修订思绪和进展日本欧盟美国FDAWHO参考体系选择自从ICH建立后，出台了许多政策，但仍与我们格式及内容不一致法规体系与我国不一样仿效欧盟与我国类似1515新版GMP新理念及无菌药品技术分析第15页4、中国GMP修订思绪和进展GMP基本要求无菌药品生物制品血液制品原料药中药制剂中药饮片放射性药品医用气体计算机系统原辅料和包装材料取样确认与验证参数放行药用辅料确定新版GMP框架1616新版GMP新理念及无菌药品技术分析第16页4、中国GMP修订思绪和进展GMP基本要求五个附录无菌药品生物制品中药制剂原料药血液制品（新增）修订重点GMP基本要求、无菌药品附录三个附录不修订中药饮片放射性药品医用气体主要修订内容1717新版GMP新理念及无菌药品技术分析第17页123454、中国GMP修订思绪和进展强调了指导性、可操作性和可检验性强调了执行GMP基础是老实守信强调了药品生产与药品注册及上市后监管联络重点细化了软件要求，填补了98版GMP不足强化了文件管理，增大了违规难度新版GMP主要特点1818新版GMP新理念及无菌药品技术分析第18页6789104、中国GMP修订思绪和进展继承了98版GMP，吸纳了当前监管经验突出了GMP把握基本标准，重视科学评定复杂多变情况吸纳了国际GMP先进标准，同时兼顾国情引入或明确了一些概念增加了术语一章，去掉了附则一章新版GMP主要特点1919新版GMP新理念及无菌药品技术分析第19页4、中国GMP修订思绪和进展既表达了我国药品生产特色与监管特色，也到达了当前国际水准在高度上与国际通行GMP水准相当大致相当于WHO和欧盟GMP标准在广度上满足了当前我国监管需要能够反应我国对化学药品、生物制品、血液制品、中药制剂、原料药等药品生产质量管理水平新版GMP技术水准评定2020新版GMP新理念及无菌药品技术分析第20页4、中国GMP修订思绪和进展12345新版GMP影响评定能够满足药品生产安全现实需要能够满足药品出口国际认可需要有利于加入PIC/S等国际组织无菌药品生产包括硬件改造非无菌药品生产基本不包括硬件改造2121新版GMP新理念及无菌药品技术分析第21页4、中国GMP修订思绪和进展新版GMP修订进展情况.9.9.23.12.7.?正式开启正式颁布第二次征求意见第一次征求意见2222新版GMP新理念及无菌药品技术分析第22页5、新版GMP新理念介绍实施GMP目标质量管理体系质量风险管理连续稳定连续改进与无菌药品相关新要求实施GMP应基于科学和风险2323新版GMP新理念及无菌药品技术分析第23页5、新版GMP新理念介绍实施GMP目标确保连续稳定地生产出合格药品适合用于预定用途符合注册同意要求和质量标准最大程度降低药品生产过程中风险污染交叉污染混同和差错2424新版GMP新理念及无菌药品技术分析第24页5、新版GMP新理念介绍质量管理体系质量责任明确详细企业责任人生产管理责任人质量管理责任人质量受权人质量管理要求全方面细与注册要求、药典、上市后监管要求联络紧密将安全性、有效性和质量可控监管要求落实一直2525新版GMP新理念及无菌药品技术分析第25页5、新版GMP新理念介绍质量风险管理定义在整个产品生命周期内，对药品质量风险评定、控制、沟通和审核系统过程质量风险管理标准应依据科学知识对质量风险进行评定，评定应与最终保护患者目标相关联质量风险管理过程深入程度、形式和文件，应与风险级别相适应2626新版GMP新理念及无菌药品技术分析第26页5、新版GMP新理念介绍质量风险管理质量风险管理适用范围可应用于药品质量不一样领域原料药制剂生物制品生物技术产品包括整个生命周期研发生产销售现场检验和资料提交/审核过程（包含药品、生物制品和生物技术产品原料、溶剂、辅料、包装和标签使用）2727新版GMP新理念及无菌药品技术分析第27页可能性高中低风险严重性风险=可能性x严重性5、新版GMP新理念介绍风险要素2828新版GMP新理念及无菌药品技术分析第28页风险及可检测性相关性风险=可能性X严重性R=PXS低可检测性高风险高可检测性低风险5、新版GMP新理念介绍2929新版GMP新理念及无菌药品技术分析第29页5、新版GMP新理念介绍开启质量风险管理程序风险识别风险分析风险评定风险减小风险接收质量风险过程结果/输出审核事件风险沟通风险管理工具风险评定风险控制风险审核不可接收经典质量风险管理程序图3030新版GMP新理念及无菌药品技术分析第30页5、新版GMP新理念介绍开发生产发运患者好风险管理能确保产品高质量识别并控制潜在质量问题风险评定风险控制经过:质量风险管理3131新版GMP新理念及无菌药品技术分析第31页5、新版GMP新理念介绍质量风险管理风险管理方法基本风险管理简易方法（流程图，检验表等）失败模式和影响分析（FMEA：FailureModeEffectsAnalysis）失败模式、影响及危害性分析（FMECA：FailureMode,EffectsandCriticalityAnalysis）故障树形图分析（FTA：FaultTreeAnalysis）危害分析和关键控制点（HACCP：HazardAnalysisandCriticalControlPoints）危害可操作性分析（HAZOP：HazardOperabilityAnalysis）基础危害分析（PHA：PreliminaryHazardAnalysis）风险排序和过滤辅助统计工具3232新版GMP新理念及无菌药品技术分析第32页5、新版GMP新理念介绍质量风险管理风险管理方法基本简化风险管理法流程图核查表绘制工艺图因果分析图（又称鱼骨图）3333新版GMP新理念及无菌药品技术分析第33页5、新版GMP新理念介绍质量风险管理风险管理方法失败模式和影响分析评定工艺可能失败模式及其对结果和/或产品性能可能影响总结主要失败模式造成这类失效原因失败可能影响一旦确定了失败模式，就能够用降低风险来消除、降低或控制潜在失败FMEA模式依赖于对产品和工艺了解3434新版GMP新理念及无菌药品技术分析第34页5、新版GMP新理念介绍质量风险管理风险管理方法失败模式和影响分析可能应用领域能够用FMEA将风险按优先次序进行排序，并用它监督风险控制活动有效性FMEA可用于设备和设施，也可用于分析生产操作及其对产品和工艺影响-能识别系统中微弱步骤/操作-FMEA输出/结果可作一个基础，指导、深入分析或资源调配3535新版GMP新理念及无菌药品技术分析第35页5、新版GMP新理念介绍连续稳定目标是确保产品质量连续稳定包括方面物料及其及生产商产品处方和工艺生产设备操作规程检验方法确定是否连续稳定伎俩连续保持验证状态连续稳定性考查产品质量回顾分析趋势分析对变更、偏差、超标结果处理3636新版GMP新理念及无菌药品技术分析第36页5、新版GMP新理念介绍确保产品质量与一致性控制总策略产品质量与一致性质量标准研发过程中确定产品完整特征实施GMP（适合厂房、经验证生产工艺和检验方法、原料检验、中控检测、稳定性考查等）参考ICHQ6A3737新版GMP新理念及无菌药品技术分析第37页5、新版GMP新理念介绍偏差处理偏差定义不符合指定要求指定要求包含标准操作规程工艺规程检验操作规程确认和验证稳定性考查等3838新版GMP新理念及无菌药品技术分析第38页5、新版GMP新理念介绍偏差处理常见方法依据质量风险分类管理轻微偏差重大偏差进行必要调查找到根本原因采取整改办法采取预防办法3939新版GMP新理念及无菌药品技术分析第39页5、新版GMP新理念介绍偏差处理偏差处理流程4040新版GMP新理念及无菌药品技术分析第40页5、新版GMP新理念介绍超标结果处理调查仪器试液、对照品和标准品检验方法操作环境人员操作取样4141新版GMP新理念及无菌药品技术分析第41页5、新版GMP新理念介绍连续改进自检产品质量回顾分析纠正办法和预防办法企业应建立纠正办法和预防办法系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检验结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防办法调查深度和形式应与风险级别相适应纠正办法和预防办法系统应能促进对产品和工艺了解，改进产品和工艺4242新版GMP新理念及无菌药品技术分析第42页5、新版GMP新理念介绍与无菌药品相关新要求无菌药品GMP管理基本标准洁净度级别标准无菌药品厂房、设备设计环境监测无菌操作更衣无菌生产操作培养基模拟灌装灭菌方法4343新版GMP新理念及无菌药品技术分析第43页5、新版GMP新理念介绍与无菌药品相关新要求无菌药品GMP管理基本标准为降低微生物、微粒和热原污染风险，无菌药品生产应有各种特殊要求这在很大程度上取决于生产人员技能、所接收培训及其工作态度质量确保极为主要，无菌药品生产必须严格按照精心制订并经验证方法及规程进行产品无菌或其它质量特征绝不能仅依赖于任何形式最终操作或成品检验4444新版GMP新理念及无菌药品技术分析第44页5、新版GMP新理念介绍WHOGMP美国209E美国习惯分类ISO/TC（209）EECGMP中国新版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD洁净度级别标准4545新版GMP新理念及无菌药品技术分析第45页5、新版GMP新理念介绍洁净度级别标准（新版GMP）A级区高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶区域及无菌装配或连接操作区域。通惯用单向流操作台（罩）来维护该区环境状态。单向流系统在其工作区必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证实单向流状态必须验证。在密闭隔离操作器或手套箱内，可使用较低风速。B级区指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处背景区域。C、D级区指生产无菌药品过程中主要程度较低洁净操作区。4646新版GMP新理念及无菌药品技术分析第46页5、新版GMP新理念介绍级别静态动态空气尘粒最大允许数/立方米≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级352020352020B级352029352900C级35290035029000D级35029000不作要求不作要求洁净度级别标准（新版GMP）各级别空气悬浮粒子标准4747新版GMP新理念及无菌药品技术分析第47页5、新版GMP新理念介绍洁净度级别标准（新版GMP）级别浮游菌cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小时接触碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－洁净区微生物监测动态标准4848新版GMP新理念及无菌药品技术分析第48页5、新版GMP新理念介绍MERCKMAS-100Millipore浮游菌采样仪4949新版GMP新理念及无菌药品技术分析第49页5、新版GMP新理念介绍与无菌药品相关新要求无菌药品厂房、设备设计最终目标是批次中每个产品都没有活微生物人是最大污染源无菌操作过程中任何干预或中止都可能增加污染风险，用于无菌生产设备设计应限制人员对无菌过程干预次数和复杂程度通常采取以下方法将人员与环境隔离限制人员接触无菌物品使其完全离开（操作）环境上述方法结合使用无菌药品各项生产操作所对应环境洁净度等级应产品特征、工艺和设备综合考虑后合理选择5050新版GMP新理念及无菌药品技术分析第50页5、新版GMP新理念介绍C级背景下局部A级高污染风险(1)产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险(2)产品配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等配制、灌装（或灌封）直接接触药品包装材料和器具最终清洗后处理D级轧盖灌装前物料准备产品配制和过滤（指浓配或采取密闭系统稀配）直接接触药品包装材料和器具最终清洗最终灭菌产品生产操作示例（新版GMP）5151新版GMP新理念及无菌药品技术分析第51页5、新版GMP新理念介绍非最终灭菌产品生产操作示例（新版GMP）B级背景下A级处于未完全密封状态下产品操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等灌装前无法除菌过滤药液或产品配制直接接触药品包装材料、器具灭菌后装配以及处于未完全密封状态下转运和存放无菌原料药粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封状态下产品置于完全密封容器内转运直接接触药品包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内转运和存放C级灌装前可除菌过滤药液或产品配制产品过滤D级直接接触药品包装材料、器具最终清洗、装配或包装、灭菌5252新版GMP新理念及无菌药品技术分析第52页关键操作区气流方向示例MMSCIP灭菌直接包材接触部100级10000级5、新版GMP新理念介绍5353新版GMP新理念及无菌药品技术分析第53页5、新版GMP新理念介绍MMSCIP灭菌直接包材接触部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”关键点操作者不能进入Grade”A”区域。关键操作区气流方向示例5454新版GMP新理念及无菌药品技术分析第54页5、新版GMP新理念介绍生产用隔离器5555新版GMP新理念及无菌药品技术分析第55页5、新版GMP新理念介绍生产用隔离器5656新版GMP新理念及无菌药品技术分析第56页5、新版GMP新理念介绍生产用隔离器5757新版GMP新理念及无菌药品技术分析第57页5、新版GMP新理念介绍与无菌药品相关新要求环境监测考虑以下方面洁净度级别空调净化系统验证中取得结果风险评定合理确定取样点位置污染风险分析每个位置与工艺关系对人流和物流有良好了解强调产品存在风险区域5858新版GMP新理念及无菌药品技术分析第58页5、新版GMP新理念介绍与无菌药品相关新要求无菌操作更衣无菌生产操作当无菌操作正在进行时，应尤其注意降低洁净区内各种活动。人员走动应有控制并十分小心，以防止猛烈活动散发过多微粒和微生物。5959新版GMP新理念及无菌药品技术分析第59页无菌更衣程序验证5、新版GMP新理念介绍6060新版GMP新理念及无菌药品技术分析第60页5、新版GMP新理念介绍与无菌药品相关新要求培养基模拟灌装应依据产品剂型、培养基选择性、澄清度、浓度和灭菌适用性来选择培养基应尽可能模拟常规无菌生产工艺，并包含全部对结果有影响关键生产工序应考虑正常生产中已出现过各种偏差及最差情况首次验证每班次需要连续进行3次合格试验应在要求时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺及人员有重大变更后重复进行培养基模拟试验通常按生产工艺每班次六个月进行1次，每次最少一批6161新版GMP新理念及无菌药品技术分析第61页5、新版GMP新理念介绍与无菌药品相关新要求培养基模拟灌装培养基模拟试验目标是不出现长菌，且遵照以下标准：灌装少于5000支时，不应检出污染品；灌装在5000至10000时：有1支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装试验2支污染需进行调查，并可即视作再验证理由灌装超出10000支时：1支污染需进行调查2支污染需进行调查，并可即视作再验证理由发生任何微生物污染时，均应进行调查6262新版GMP新理念及无菌药品技术分析第62页5、新版GMP新理念介绍与无菌药品相关新要求灭菌方法热力学灭菌湿热灭菌干热灭菌辐照灭菌环氧乙烷灭菌除菌过滤流通蒸汽处理不属于最终灭菌6363新版GMP新理念及无菌药品技术分析第63页5、新版GMP新理念介绍实施GMP应基于科学和风险任何GMP法规都不可能把药品生产方方面面细节要求都要求清楚对于法规没有明确要求，企业可基于科学和风险来判断可采纳恰当方式或方法因产品、工艺、厂房、设备、人员不一样，企业在每件事上详细做法都会有所不一样企业能够采取经过验证替换方法，到达本规范要求6464新版GMP新理念及无菌药品技术分析第64页6565新版GMP新理念及无菌药品技术分析第65页联络方式zhanghua@smda.gov.电话：021-638678506666新版GMP新理念及无菌药品技术分析第66页感激您关注新版GMP新理念及无菌药品技术分析第67页本资料起源当前文档修改密码：83628更多资料请访问.(....)6868新版GMP新理念及无菌药品技术分析第68页