细胞内的基因突变

第八节基因突变突变(mutution)（1）染色体畸变（2）基因突变突变：指遗传物质发生可以遗传的变异。（一）基因突变的概念基因组DNA分子中碱基对组成或排列顺序发生改变。点突变突变基因、野生型基因一、概述基因突变是指基因的核苷酸顺序、种类和数目发生改变，仅仅涉及DNA分子中的单个碱基改变又称为点突变(pointmutation);涉及多个碱基的还有缺失，重复和插入。*（二）基因突变的特征 可逆性 多向性 稀有性 有害性和有利性青霉素生产:1943年从一个发霉的甜瓜上分离出的原始青霉菌株,青霉素产量是20U/ml。1972年经人工多次采用X线和紫外线照射处理,培育出了青霉素产量达60000U/ml的高产菌株。(三)突变发生的时期1.体细胞2.生殖细胞3.胚胎细胞体细胞遗传病流产、畸胎或死胎突变如果发生在生殖细胞的形成过程中，就形成生殖细胞突变(germcellmutation)。当突变的细胞形成合子的时候，这种突变就可以来传递给下一代。在这种突变中，如果突变的基因是隐性的，则其效应可以在后代中被正常的等为基因掩盖；而突变基因是显性的情况则刚好相反。突变如果发生在体细胞中，称为体细胞突变(somaticmutation)，突变的细胞只能在体细胞中传递，因此，体细胞突变不能传给下一代。突变发生在减数分裂的不同时期，例如精原（卵原）母细胞、初级性母细胞、或者次级性母细胞，其产生突变的生殖细胞的数目是不同的。生殖细胞突变的频率比体细胞突变的频率高，主要是因为生殖细胞在减数分裂时对外界具有较高的敏感性。诱发突变(inducedmutation)是指由于人为的物理因素和化学因素导致的突变，导致突变的因素称为诱变剂(mutagen)。自发突变(spontaneousmutation)是指由于自然界中诱变剂的作用，或者由于偶然的复制、转录、修复时的碱基错配所产生的突变称为自发突变。（四）诱发突变和自发突变突变热点(hotspotsofmutation)：指DNA分子的某些部位的突变频率大大高于平均数，这些部位称为突变热点。突变的部位并不是完全随机分布的。虽然理论上来说，DNA分子的每一个碱基都可以发生突变，但是实际上并非如此，因为有突变热点的存在，说明突变的部位并不是完全随机分布的。*二、基因突变的诱因(一)物理诱变1.电离辐射高速带电粒子:α粒子、β粒子短波长电磁波:X线、60Coγ射线2004年10月28日今日说法“射线之祸”2.紫外线辐射嘧啶二聚体(二)化学因素　甲醛、氮介、烷化剂、亚硝酸盐、亚硝酸及苯并芘等。(三)生物因素　病毒、真菌及细菌毒素等。三、基因突变的类型及分子机制碱基替换移码突变动态突变一个碱基被另外一个碱基取代造成的突变称为碱基置换，包括转换与颠换。转换(transition)：凡是一个嘌呤被另一个嘌呤所取代，或者一个嘧啶被另一个嘧啶所取代的置换。颠换(transversion)：一个嘌呤被另一个嘧啶所取代，或者一个嘧啶被另一个嘌呤所取代的置换突变。（一）碱基置换TCAG转换颠换*由此可以产生4种不同的转换和8种不同的颠换。但是自然界中的突变，转换多于颠换。碱基突变会导致蛋白质一级结构中氨基酸组成的改变而影响蛋白质和酶的生物活性及其功能。1.碱基类似物引起的碱基替换5-溴尿嘧啶(Bu)是一种与胸腺嘧啶(T)结构类似的化合物，故被叫做碱基类似物。复制中Bu掺入ATABu复制ATGBuGCABu(酮式)(烯醇式)(酮式)复制2.亚硝酸盐引起的碱基替换亚硝酸盐进入人体后可发生亚硝化反应,生成强致癌的亚硝胺(NA)。GC复制GCAUATAUGU亚硝氨亚硝酸盐复制若人体一次性摄入200～500mg的亚硝酸盐,10min就会出现中毒症状(呕吐、腹痛、紫绀、呼吸困难等),超过3g立即毙命。1994年，联合国粮农组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)规定，每日允许摄入的亚硝酸盐量为0.2mg/kg体重。1999年,美国卫生基金会和国家癌症研究所在《食品杀手防腐剂》中报告,全世界每年有500多万癌症患者,其中30％是食品中的防腐剂所致。同义突变错义突变无义突变终止密码突变抑制基因突变3.碱基替代的效应由于密码子具有兼并性，因此，单个碱基置换后，使mRNA上改变后的密码子与改变前的密码子所编码的氨基酸一样，肽链中出现同一氨基酸。（1）同义突变UAUGCCAAAUUGAAACCA酪丙赖亮赖脯UAUGCCAAGUUGAAACCA酪丙赖亮赖脯正常突变后指DNA分子中核苷酸置换后改变了mRNA上的遗传密码，从而导致合成的多肽链中的一个氨基酸被另一个氨基酸所取代。（2）错义突变…UAUGCCGAAUUGAAACCA酪丙谷亮赖脯…UAUGCCGUAUUGAAACCA酪丙缬亮赖脯正常突变后当单个碱基置换导致出现终止密码子（UAG、UAA、UGA）时，多肽链将提前终止合成，所产生的蛋白质（或者酶）大都失去活性，或者丧失正常功能，此种突变称为无义突变。（3）无义突变当DNA分子中的一个终止密码发生突变，成为编码氨基酸的密码子的时候，多肽链的合成将继续进行下去，肽链的延长直至遇到下一个终止密码子方才停止，因而形成了延长的异常肽链，这种突变称为终止密码突变，也叫做延长突变。（4）终止密码突变基因内部不同位置的不同碱基发生了两次突变，其中一次突变的效应抑制了另一次突变的遗传效应。（5）抑制基因突变（二）移码突变移码突变：指DNA链上插入或缺失一个或多个碱基（不是三连体密码子及其倍数），在读码时，由于原来的密码子移位，导致插入或者丢失的碱基部位以后的编码都发生改变，结果出的氨基酸的顺序也发生相应的改变。移码突变造成的肽链延长或者缩短，取决于移码后终止密码子推后或者提前出现。*UAUGCCAAAUUGAAACCA酪丙赖亮赖脯GUAUGCCAAAUUGAAACCA缬半胱谷异亮谷苏正常突变后整码突变DNA链的密码子之间插入或者丢失一个或者几个密码子，这合成的肽链增加或者减少一个或者几个氨基酸，但是插入或丢失部位前后的氨基酸顺序不变。这种突变也称为密码子插入或丢失。AACGACGCGGCGACCCGA赖冬赖精丙苏精AACGACCGGGCGACCCGA赖冬精苏精AAA第2密码与第3密码子间插入AAA第4密码子丢失丢失*(三)动态突变指基因组中的某些微卫星DNA或短串联重复序列(STR)在靠近基因或位于基因序列之中时,其重复次数在一代代地传递过程中不断增加的现象。脆性X染色体综合征*患者Xq27.3内(CGG)n重复数为60～200个。*重症患者(CGG)n拷贝数最多可达2000个。*正常人(CGG)n拷贝数为6～54个。四、基因突变的效应(一)不产生有害效应(二)产生遗传多态现象(三)引起肿瘤(四)引起遗传病中性突变指在同一位点上两种或两种以上的等位基因在群体中同时和经常存在,每种类型的频率较高,频率最低的变异型超过1％。如：血清蛋白类型、ABO血型、HLA类型及各种同工酶型等都是基因突变形成的。有少数情况下，基因突变还可产生有利于机体生存的积极效应。这些无害或有利的突变是生物多样性与进化发展的重要源泉。编码结构蛋白的基因突变可产生分子病，如血红蛋白病；编码酶的基因突变，导致酶功能异常，导致代谢紊乱，产生遗传性酶病。目前认为与癌症发生直接相关的基因有癌基因（oncogene）及抑癌基因（tumorsuppressorgenes）。基因突变一方面可使原癌基因激活另一方面可使抑癌基因缺失或失活，这两方面的变化都可导致细胞的恶性转化。镰形细胞贫血病Hb：2条α链,141个氨基酸/α2条β链,146个氨基酸/β正常:β6位谷氨酸患者:β6位缬氨酸蛋白质HbAHbS氨基酸谷氨酸缬氨酸RNAGAAGUADNAGAAGTACTTCAT突变镰形细胞贫血病的发病机制苯丙氨酸酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸多巴醌黑色素苯丙酮酸蛋白质苯乳酸苯乙酸①苯丙氨酸羟化酶;②酪氨酸酶;③尿黑酸氧化酶五、基因损伤的修复修复方式切除修复重组修复直接修复SOS修复错配修复DNA损伤是经常发生的细胞具有多重、复杂的DNA损伤修复系统许多损伤类型具有多种修复途径一个修复途径可以修复多种损伤类型（一）切除修复（excisionrepair）DNA经UV照射后发生损伤，在下一轮复制前，体内的酶将包括二聚体在内的一段单链切除，重新合成一段单链予以修复。与光修复相比，不依赖于光的存在，在黑暗中也能进行，所以又被称为暗修复(darkrepair)。修复系统组成:核酸内切酶、核酸外切酶、DNA聚合酶和DNA连接酶胸腺嘧啶二聚体的形成受损伤的DNA链核酸内切酶DNA聚合酶核酸外切酶DNA连接酶5’3’9岁女患者13岁女患者着色性干皮病着色性干皮病（xrodermapigmentosa）是一种发生在暴露部位的色素变化，萎缩，角化及癌变的遗传性疾病，属常染色体隐性遗传病。在某些家族中，显示性联遗传。表现暴露部位发生针头至1mm以上大小的淡暗棕色斑和皮肤干燥，日晒后可发生急性晒伤样或较持久的红斑，雀斑可相互融合成不规则的色素沉着斑。也可发生角化棘皮瘤，可自行消退，疣状角化可发生恶变。避免日晒，不宜室外工作。可用2－5%二氧化钛霜外用，肿瘤及早切除。（二）重组修复(recombinationrepair)复制后修复含二聚体的DNA仍可复制，新链在二聚体部位留有缺口；完整的母链与有缺口的子链重组（交换）缺口通过DNA聚合酶的作用，以对侧子链为将切去的母链修补起来；由DNA连接酶将缺刻(nick)连接起来，完成修复。Bloom综合征(Bloomsyndrome,BS)临床表现:免疫功能缺陷,日光敏感性面部红斑,30岁前易患各种肿瘤。即“面部红斑侏儒综合征”。为常染色体隐性遗传。在检查染色体时常见断裂和重新排列。临床特点为皮肤对光敏感，手部与四肢可见毛细血管扩张性红斑，脑小，出生体重低，发育不良。　　布卢姆综合征是一种典型的“染色体断裂综合征”。一个隐性的BLM基因突变导致遗传性的染色体断裂和重排，通过在双链DNA.710突变可能打破过度异常维修频率使整个生命的体细胞突变获得大量增加。（三）直接修复（directrepair）不需要DNA聚合酶参与 例：胸腺嘧啶二聚体的修复胸腺嘧啶二聚体的光修复在蓝色光条件下，有一种光激活酶可以将TT二聚体切开，使DNA结构恢复正常。紫外线灭菌必须在黑暗中进行光修复就是直接修复（四）SOS修复DNA受到严重损伤、细胞处于危急状态时所诱导的一种DNA修复方式修复结果只是能维持基因组的完整性，提高细胞的生成率，但留下的错误较多故又称为错误倾向修复，使细胞有较高的突变率（五）错配修复（mismatchrepair）DNA合成过程中常发生碱基配对错误识别错配碱基切除错误碱基补入正确碱基封闭DNA链切口错配修复系统由许多酶组成，包括DNA聚合酶基因突变是指基因的核苷酸顺序、种类和数目发生改变，仅仅涉及DNA分子中的单个碱基改变又称为点突变(pointmutation);涉及多个碱基的还有缺失，重复和插入。*突变如果发生在生殖细胞的形成过程中，就形成生殖细胞突变(germcellmutation)。当突变的细胞形成合子的时候，这种突变就可以来传递给下一代。在这种突变中，如果突变的基因是隐性的，则其效应可以在后代中被正常的等为基因掩盖；而突变基因是显性的情况则刚好相反。突变如果发生在体细胞中，称为体细胞突变(somaticmutation)，突变的细胞只能在体细胞中传递，因此，体细胞突变不能传给下一代。突变发生在减数分裂的不同时期，例如精原（卵原）母细胞、初级性母细胞、或者次级性母细胞，其产生突变的生殖细胞的数目是不同的。生殖细胞突变的频率比体细胞突变的频率高，主要是因为生殖细胞在减数分裂时对外界具有较高的敏感性。虽然理论上来说，DNA分子的每一个碱基都可以发生突变，但是实际上并非如此，因为有突变热点的存在，说明突变的部位并不是完全随机分布的。**由此可以产生4种不同的转换和8种不同的颠换。但是自然界中的突变，转换多于颠换。碱基突变会导致蛋白质一级结构中氨基酸组成的改变而影响蛋白质和酶的生物活性及其功能。移码突变造成的肽链延长或者缩短，取决于移码后终止密码子推后或者提前出现。**如：血清蛋白类型、ABO血型、HLA类型及各种同工酶型等都是基因突变形成的。有少数情况下，基因突变还可产生有利于机体生存的积极效应。这些无害或有利的突变是生物多样性与进化发展的重要源泉。编码结构蛋白的基因突变可产生分子病，如血红蛋白病；编码酶的基因突变，导致酶功能异常，导致代谢紊乱，产生遗传性酶病。目前认为与癌症发生直接相关的基因有癌基因（oncogene）及抑癌基因（tumorsuppressorgenes）。基因突变一方面可使原癌基因激活另一方面可使抑癌基因缺失或失活，这两方面的变化都可导致细胞的恶性转化。DNA损伤是经常发生的细胞具有多重、复杂的DNA损伤修复系统许多损伤类型具有多种修复途径一个修复途径可以修复多种损伤类型着色性干皮病（xrodermapigmentosa）是一种发生在暴露部位的色素变化，萎缩，角化及癌变的遗传性疾病，属常染色体隐性遗传病。在某些家族中，显示性联遗传。表现暴露部位发生针头至1mm以上大小的淡暗棕色斑和皮肤干燥，日晒后可发生急性晒伤样或较持久的红斑，雀斑可相互融合成不规则的色素沉着斑。也可发生角化棘皮瘤，可自行消退，疣状角化可发生恶变。避免日晒，不宜室外工作。可用2－5%二氧化钛霜外用，肿瘤及早切除。即“面部红斑侏儒综合征”。为常染色体隐性遗传。在检查染色体时常见断裂和重新排列。临床特点为皮肤对光敏感，手部与四肢可见毛细血管扩张性红斑，脑小，出生体重低，发育不良。　　布卢姆综合征是一种典型的“染色体断裂综合征”。一个隐性的BLM基因突变导致遗传性的染色体断裂和重排，通过在双链DNA.710突变可能打破过度异常维修频率使整个生命的体细胞突变获得大量增加。