中国药科大学 药物化学课件尤启东版本 8

第八章镇痛药Analgesics镇痛药麻醉性镇痛药呕吐,便秘成瘾性产生欣快幻觉耐受性,呼吸抑制《麻醉药管理条例》镇痛药镇痛作用强大,临床用于锐痛--严重的创伤、或烧伤及内脏痉挛和肿瘤引起的剧烈疼痛作用于CNS,选择性抑制或消除痛觉。减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影响意识镇痛药的作用机理激动中枢阿片受体阿片受体药物镇痛药的作用机理:烦躁不安，瞳孔散大，幻觉、兴奋，呼吸频率增快，血压增高；μ：介导镇痛、呼吸抑制、欣快感μ1：镇痛μ2：呼吸抑制作用，心率减慢，欣快感、依耐性Κ：镇痛镇痛药的起源公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病镇痛药的起源1803，药剂师Surturner从鸦片中分离到吗啡(Morpheus--Morphine,吗啡)1833工业化生产1968,确证吗啡的结构镇痛药物分类一.吗啡及其衍生物二.合成镇痛药三.内源性阿片样物质第一节吗啡及其衍生物MorphineanditsDerivatives一）吗啡的结构和性质6一）吗啡的结构和性质左旋吗啡1.五个环，五个手性中心2.I,II,IV共平面3.V，椅式，前方4.III，船式，后方IIIIVVIII理化性质针状无色结晶，难溶于水、苯、醚、氯仿；易溶于热乙醇；[]D=-130.9吗啡的酸碱两性碱性酸性经60多次试验，用酸水提取，经氨水沉淀得到；阿片中含量约9-15%吗啡的不稳定性光、金属离子、中性和碱性条件下促进氧化3-酚羟基(双吗啡)氧化N3双吗啡，毒性较大[O]/hv吗啡的不稳定性呋喃环开环PH<3阿扑吗啡H+阿朴吗啡兴奋呕吐中枢，起到催吐的作用治疗吞服毒物而不能施行洗胃术的病人。制剂要求PH3-5避光中性玻璃充氮和焦亚硫酸钠EDTA-Na吗啡的代谢很强的首过效应，硫酸和葡萄糖醛酸6:1，IA葡萄糖醛酸,A去甲吗啡，DA适应症治疗严重、急性和慢性疼痛最普遍的镇痛药10mg(im),T1/2=3hHCI/H2SO4副作用Mu(μ)受体激动剂,一次5-10mg,一天少于15mg;呕吐便秘产生欣快幻觉耐受性,依赖性呼吸抑制《麻醉药管理条例》理想的镇痛药治疗严重疼痛，但是没有便秘、产生欣快幻觉、耐受性、依赖性和呼吸抑制的副作用；选择性激动剂Mu(μ)：μ1：疼痛μ2：呼吸抑制、欣快感Kappa()：疼痛Delta():疼痛、呼吸抑制、欣快感吗啡的结构改造Molecularstriptease二)吗啡的衍生物-结构的限制关键药效基团必须保留受体结合模式必须是左旋体二)吗啡的衍生物-结构的扩展367817结构的修饰3-羟基的修饰烷基化活性和成瘾性均下降H=CH3可待因20%H=CH2CH3狄奥宁3可待因CH3O10%,O-脱甲基CYP2D6N-脱甲基弱的mu受体激动剂镇痛活性只有吗啡的20%用于治疗中等程度的疼痛止咳药口服3-羟基的修饰欣快感上升，HIV↑1898,BayerC环的修饰双键还原，活性增强H6=--C=O氢吗啡酮(8fold,)14-OH羟吗啡酮,(10fold,)614C蒂巴音E环的修饰3-5carbonsReceptorbindingmodel受体结合模式17-N取代基N的取代基的改变可从激动剂变为拮抗剂盐酸纳洛酮NaloxoneHydrochlorideHCIMu受体拮抗剂盐酸纳洛酮理化性质：白色粉末，左旋体[]D-170--181;临床用途：麻醉药过量解毒剂，吗啡类药物中毒的解毒剂。结构简化367817第二节合成镇痛药SyntheticAnalgesics合成镇痛药的分类1),吗啡喃类Morphinan2),苯并吗喃类Benzomorphane3),4-苯基哌啶类4-phenylpiperidine4),4-苯胺哌啶类anilidopiperdines5),二苯基庚酮Diphenylheptanone1),吗啡喃类Morphinan布托啡诺(Butorphanol)强的受体激动剂受体拮抗剂D双重激动剂-拮抗剂布托啡诺活性比吗啡强6倍呼吸抑制和成瘾性小于完全的mu受体激动剂副作用:镇静,呕吐…布托啡诺-OH,IAT1/2=3~4hr2)苯并吗喃类喷他佐辛Pentazocine镇痛新,TalwinIVIII喷他佐辛Pentazocine有旋光性，左旋体活性为右旋体的20倍易溶于氯仿,甲醇和乙醚喷他佐辛mu受体弱拮抗剂(1/30naloxone)kappa受体激动剂(1/6Morphine)镇痛效力为吗啡的1/3副作用小第一个用于临床的非麻醉镇痛药喷他佐辛烦躁不安,血压升高和心跳加快与吡苄明合用产生欣快感但减弱烦躁不安喷他佐辛的代谢T1/2=3~4hr口服剂量：注射剂量=2：1结和反应,IA-OH,-COOH,IA3),4-苯基哌啶类盐酸哌替啶,PethidineIVIIIII度冷丁盐酸哌替啶HydrochloridePethidine1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐哌替啶理化性质白色结晶，mp.186-190溶于水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚；哌替啶稳定性常温下稳定但易吸潮PH=4.5-5.5PH<4,酯键水解;加Na2CO3,游离碱,mp.30-31C，哌替啶代谢水解结合反应去甲基和结合反应由于首过效应，生物利用度低，50%，注射使用哌替啶临床用途典型的mu受体激动剂:活性只有吗啡的10%；产科的无痛分娩(childbirth,25mg)麻醉药，麻醉诱导中枢兴奋欣快症哌替啶的合成哌替啶的结构修饰1.N-引入大基团氟哌啶醇2.esteramide苯胺基哌啶类：镇痛活性最强4),4-苯胺哌啶类枸橼酸芬太尼4-苯胺哌啶N-苯基-N[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐枸橼酸芬太尼白色的结晶，溶解于水和甲醇mp.149-151°C枸橼酸芬太尼适应症mu激动剂，80吗啡，用于严重的疼痛麻醉药眩晕，恶心舒芬太尼治疗指数最高，安全性好；阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。GenericNameED50/mg·kg-1potencyLD50/mg·kg-1LD50/ED50哌替啶6.0129.04.8芬太尼0.0115503.177阿芬太尼0.04413747.51080舒芬太尼0.00071850017.925200卡芬太尼0.00034178003.410000瑞芬太尼Remifentanil96,Glaxo-WellcomeAμagonistRapidonsetPotency1000~2000*PethidineApain-killer,AnestheticinducerShorterdurationofaction10-45min5),二苯基庚酮Diphenylheptanone盐酸美沙酮Methadone盐酸美沙酮Methadone4,4-二苯基-6-二甲胺基-3-庚酮盐酸盐盐酸美沙酮Methadone美散痛，非那酮，阿米酮，芬那酮含有一个手性碳，左旋体活性是右旋体的20倍美沙酮的代谢脱甲基/CYP450/IA醇dehydrogenase/AT1/2=19hrOnceadaydosingisexpensive美沙酮的代谢美沙酮的代谢LAAM口服一次抑制戒断状态3天左旋乙酰美沙醇Levo-alpha-acetylmethadol口服起效慢75-100mgLAAM口服一次抑制戒断状态3天美沙酮临床用途mu受体激动剂口服和注射同样有效适用于创伤、手术和晚期癌症等所致的剧痛治疗吸毒成瘾者第三节阿片受体和阿片样物质OpiateReceptorsandOpiate-LikeSubstances阿片受体和内源性镇痛物1974亮氨酸脑啡肽H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH甲硫氨酸脑啡肽H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH内啡肽：共有20多种甲硫胺酸脑啡肽镇痛药与阿片受体平坦的芳环碱性中心烃基突出镇痛药与阿片受体镇痛药与阿片受体1平坦的芳环；2碱性中心，在生理条件下，形成阳离子；碱性中心和平坦的芳环在同一平面；3连接两部分的烃基突出与平面的前方；本章重点1、了解镇痛药物的发展；了解阿片受体和内源性的阿片样物质；熟悉镇痛药物的构效关系；2、熟悉可待因、海洛因、纳诺酮、布托啡诺、曲马朵的结构及临床用途；3、掌握镇痛药物的类型；掌握盐酸吗啡、盐酸哌替啶、枸橼酸芬太尼、盐酸美沙酮和喷他佐辛的结构、理化性质、体内代谢及临床用途；4、掌握哌替啶的合成方法。案例作为社区医院的药剂师小陈，25岁,肿瘤晚期，刚刚般到本社区为了控制疼痛，一直服用药物1(4mgq4-6h),社区医生建议他换用药物2.1,1和2的作用靶点各是什么?2,你认为换用药物2的优点是什么?3,你是否赞同社区医生的处方？为什么？4,ShouldyoubeworriedaboutthepossibilityofopioidaddictioninCB12Butorphanol