中国药物研发新视点ppt课件

中国药物研发新视点 1982年1月毕业于中国药科大学，现任国家食品药品监督管理局南方医药经济研究所副所长 医药经济报总编 主任药师，执业药师 广东药学会常务理事 美国南加洲大学MBA（远程教育) 从事医药市场信息研究23年陶剑虹一、何谓药物创新?创造（Creative）:什么是创造?创造是指人类运用自己的脑力与体力生产人们所需要的前所未有的物质产品与精神产品的活动。发明（Invent）：发明与发现是有区别的。所谓发明：是人类运用自然规律或科学原理，提出的一项创造性的技术。大发明家：爱迪生影响人类的发明：电力、电灯、飞机、超市、流水线生产发现（Discover）:是自然界客观存在的物质或自然规律被人认识而已。我们说发现了哈雷彗星，不能说发明了哈雷彗星，因为彗星不是人为发明创造的，在人们认识它之前，就已经客观存在了千万年；我们说发明了电脑，不能说发现了电脑，因为电脑不是自然界客观存在的，而是人类创造出来的。弄清楚几个概念 熊彼特（Schumpeter）在二十世纪上半叶第一个对技术创新这种现象进行研究。他得出结论是：创造性的破坏（creative...他区别了发明与创新：发明是提出观念，而创新则将其商业化。因此，创新依靠企业家精神，依靠组织过程、经营、市场化等等药品产业的价值链呈金字塔型，从成本与利润的对比关系来看，从塔底往上分布是： 专利新药 仿制药 非专利药 特色原料药 大宗原料药我国的研究开发要素在49个国家中列32位，属于科技创新能力较弱的国家之一。看来，我国要实现从“专利大国”到“创新强国”的跨越，道路还很长。　　创新（Innovation）概念，是一个经济学概念。对于创新概念的理解一般有狭义理解和广义理解两个层次。狭义理解的创新概念：立足于把技术和经济结合起来，即：创新是一个从新思想的产生到产品设计、试制、生产、营销和市场化的一系列行动。　　随着人们对现代社会的科学、技术与经济发展、社会进步关系的研究的深入，产生了对于创新概念的广义理解。　　广义理解的创新概念：力求将科学、技术、教育等与经济融汇起来，即：创新表现为不同参与者和机构（包括企业、政府、大学、科研机构等）之间交互作用的网络。在这个网络中，任何一个结点都可能成为创新行为实现的特定空间。创新行为因而可以表现在技术、体制或知识等不同的侧面。　　创新的目的：是为社会提供新的产品或者将新的生产工艺应用到生产过程中去，这包括在技术上的发明创造和在商业上的实际应用。创新过程的重心是技术创新，技术创新需要其他方面的创新互相配合，例如组织创新、管理创新、体制创新等。创新的概念　　一谈起知识产权保护，人们可能就会想到新药。但新药的研制有两种思路：一种是独创某种新药，并不是做已有药品结构的改造，这就是自主创新。另一种即是模仿性创新。模仿性创新是指企业模仿率先创新者的创新构思和创新行为，吸收率先创新者成功的经验和失败的教训，购买或破译率先创新者的技术秘密，并在此基础上改进完善，进一步开发，在工艺设计、质量控制、成本控制、生产管理、市场营销等创新环节的中后期阶段投入主要力量，生产出在性能、质量、价格方面具有竞争力的产品，与其他企业包括率先创新企业进行竞争，以此确立自己的市场竞争地位，获取经济利益。模仿性创新是一种十分普通的创新行为。一项成功的率先创新总要引来许多后续的模仿跟进者，通常模仿跟进者的创新成果又会被进一步模仿。    在医药产业中，1975至1994年的20年间全世界新上市的1000多个新化学实体（NCE）的76％为模仿性创新，尤其是日本医药产业发展充分证明了模仿性创新的目的性强、投资少、周期短、成功率高等特点，充分证明模仿性创新作为新药研究十分成功的策略。模仿性创新是多数企业在发展初期或创新能力较弱时的合理选择。模仿性创新（me-too)仍是重要的新产品R＆D手段一句话，要及早大胆地仿制。由于专利权仅在获得批准的国家或地区有效，企业不必等仅在国外获得专利保护的药物保护期满后才开始考虑仿制工作，及早仿制并不会侵犯专利权，因为这类药物专利权在中国不受保护。研发人员可以利用这一特点，对这类药物做仿制开发工作，尤其对那些作用独特、化学结构新颖，或者与已知品种相比确有明显特点又为临床急需的药物，要积极仿制。       需要企业注意的是：在出口仿制药时，要摸清进口国家或地区是否有该药品的专利保护，专利保护是否期满，而且，要了解进口国家或地区是否有药品专利延长保护政策。例如：美国规定，在专利权授权后17年，FDA批准的药品专利保护期可以延长5年；欧共体规定，自1993年1月2日以来，药品专利在获得有关卫生部门的生产许可后，如果专利保护期剩余期限不足15年，可以延长5年；在日本，专利保护期限自申请日起20年后，可以再延长5年。企业了解这些医药专利延长保护制度，可避免出口经贸活动发生侵权诉讼。       企业在享用免费的期满专利时，勿忘在期满专利基础上做二次开发，争取形成新的医药专利，以获取更大的利润空间。例如，积极开发到期专利药品的新的适应症，形成新的医药用途专利；开发到期专利药品与其他药物联用产生协同作用或者降低联用药物毒副作用的药物组合物专利；利用新的辅料的出现开发具有优异性能的药物制剂专利，或者进行药物剂型改造，或将期满专利药制备成新的药物剂型。当然，对于那些在国外有专利保护而并未在中国寻求保护的药物化合物，我国企业并不需要等待其专利期满后再做二次开发，越早进行二次开发，越早拥有主动权。   我国目前基本处于最底层： 一部分是大宗原料药 另一部分则是仿制药处于高成本、低利润的产业阶段，还没有完成良好的产业升级　　印度已经进入了非专利药这个阶段，也即的仿制药阶段，特点是产品能进入海外市场的分销渠道，产品工艺和质量好，熟悉相关的市场规则和法律环境。印度进入国际市场是一种产品驱动型，没有国际市场就很难有所创新，不走向国际市场就还是停留在国内的低水平重复仿制上，而研发能力驱动国际化。目前印度就已经抢先中国一步在临床、数据处理上成为国外企业的外包基地了。　　日本的新药开发在上世纪80年代以前和中国现在的情况类似，以仿效制药为主，开发水平并不高。但后来主要是由于日本政府的大力扶持与导引，渐渐的形成了独立自主的研发能力，出现了武田、三共、住友等一批研发型企业。　　新药开发成就了日本制药企业的国际化。亮丙瑞林（leuprolide）是一个较为典型的例子。上世纪80年代，日本武田化学成功开发了具自主知识产权的九肽抗前列腺癌药。　　由于有这一新药在手，武田具备了与美国大型制药企业平等对话的资格。在与多家企业接纳后，武田最终选择了美国雅培（Abbott）制药作为合作伙伴。双方合作的方式是：武田和雅培成立一个股份为50：50的合资制药企业。武雅制药（TAPPharmaceutical）负责亮丙瑞林在美国的注册、生产和销售。由于产品的生产完全是利用雅培的生产设施完成的，武雅制药的固定资产实际上只有负责管理的办公室。事实上，武雅制药也开辟了美国虚拟制药的先河。这一模拟也可供重复建设严重、产能过剩的中国医药行业借鉴。借助于美国巨大的医药市场和创新药物的巨额利润，只用了短短十多年的时间，武雅制药现今已进入美国大中型医药企业之列。亮丙瑞林的传奇1、未在国内外上市销售的药品：　　（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；　　（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；　　（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；　　（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；　　（5）新的复方制剂；　　（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：　　（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；　　（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；　　（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；　　（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品的原料药或者制剂。对于本应处于21世纪科学前沿的制药行业来说，最为令人困惑的问题是：在研发领域缺乏建树。　“这就相当于雇用数千名艺术系的学生，对其工作进行了数十年的资助，希望有朝一日其中能够有人画出一幅蒙娜丽莎”。对新药研发的几种描述　　“研发需要的投入越来越大，公司要有足够大的规模才有能力提供各种技术，保持竞争优势。但规模大到了一定程度，研发业务的效率就会有降低的风险。你需要速度和创造力，而有些特大规模的公司不见得具备。”阿斯利康的发言人雷切尔说：　　“平均每个工作日要花掉1100万美元，药物研发真像在烧钱”“明天，谁来为新药研发埋单?”　　新药研发陷入了高投入低产出的怪圈，影响了全行业增长的步伐。制药业“钱”途岌岌可危？不再有唾手可得的胜利果实。发现愈来愈难、费用愈来愈高、时间愈来愈长、风险愈来愈大、来自仿制药的竞争愈来愈激烈以及降价的声音愈来愈强烈。“研发决定未来”“没有研究，只有研发”二、关注全球研发策略调整新动向制药企业生命周期导入　成长　成熟衰退期/从新开始生存　扩大规模　巩固转型衰落战略目标时间拜耳辉瑞GSK阶段默克安迈特惠氏礼来安进泰华Altana先灵葆雅BMS诺华罗氏先灵AGForestSeronoChiron现代新药开发，一条漫长的通路发现探索研究充分研究注册大量候选药物的合成项目组与化合物合成早期案例性研究候选化合物制剂开发动物安全性研究筛选健康志愿者研究I期候选药物测试3-10,000患者(III期)100-300患者研究(II期)临床数据分析R&D之路，谁能走到最后？临床前药理学临床前安全性数以百万计筛选药物想法药物11-15Years1-2产品发现探索研究充分研究I期015510临床药理学与安全性~100开发方法II期III期制药的研发是一个耗资巨大而高风险的过程5000个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物研制/临床前研究5-61-21-2I期临床试验II期III期注册总计31-212-155,000-10,00051138318802197519872000药物研发时间每个处方药的花费（百万美元）资料来源：PhRMA年报2003年新药平均研发时间升至14年DevelopmentTime(Years)TOTALDRUGDEVELOPMENTTIMEFROMSYNTHESISTOAPPROVAL临床开发淘汰率(90%)药物中断开发的原因 Attritioncurve时间价值模型 NPVatlaunch INCREASINGVALUEDiscoverytarget投入TargetselectionLaunchHitLeadIND/candidateNDAapprovalNDAfiled进入市场科研产品在不同阶段的价值产出美国制药工业研究开发费研究开发费(亿美元)占销售比率2004年全美制药工业研发投入达493亿美元。 新药物研发投入不断增加(单位：十亿美元) 十个最舍得在R&D上花钱的药企礼来公司在2004年史无前例地推出了7个新药，他的R&D投入接近销售额的19％。十大制药企业的研发投入平均占销售额15.9%前10位领先药企R＆D投入平均年增长率为11%180亿美元　　300亿美元1996年　　　2002年国际医药企业的科研投入费用 重磅炸弹产品数目增多，2004年销售额10亿美元以上的产品有54个，平均销售金额在上升。但新产品开发和上市速度减缓，高峰即将过去。 全新分子实体药物开发和上市速度减缓 1995-2004年FDA批准新分子实体数量新分子实体数量开始触底反弹 2004年全球销售额领先的十大治疗类别（单位：十亿美元）最畅销的十大类药物的市场份额占全球药品市场的33% 最畅销的十大药物类别R&D费用 30年间增长了6倍60年代为 1.3亿美元如今为 8～17亿美元研发时间 8年14年小结： 做临床的费用高达3～5亿美元 进入Ⅱ期临床时还有4/5的淘汰率 10个品种上市只有3个可以盈利　又有一个现象在强烈地提醒我们：跨国药企把研发中心移师中国，加速研发本土化进程。两年多来，继诺和诺德第一家(2002年1月）在中国（北京）设立开发中心后，跟着有阿斯利康、礼来、罗氏纷纷在上海浦东建立Ｒ＆Ｄ机构，ＧＳＫ在天津建立非处方药的研发中心、欧加农在南京建立自己的研发中心。全球研发策略调整新动向由于R&D的低效率，使得不少跨国公司调整研发策略　　2005年10月31日，全球最大的制药商辉瑞公司宣布，该公司在中国的世界级研发中心正式落户。辉瑞全球健康集团总裁凯伦·凯特告诉记者，在未来5年内，辉瑞公司将为该研发中心投资超过2亿元人民币。至此，辉瑞公司在中国的投资已经超过5亿美元。辉瑞：中国研发中心将与总部同步　　辉瑞中国董事长兼总经理安高博表示，这个研发中心将为全球的临床试验提供研发支持，并对潜在的新药进行研究。此外，该中心还将为辉瑞公司在中国及亚洲的其他运营部门提供支持和员工的技术培训。　　“这个研发中心的建成和当年辉瑞首在大连设厂的意义相比毫不逊色。中国不仅是我们的重要市场，中国已经开始体现其研发优势，将在辉瑞的全球研发中发挥重要作用。”安高博强调。　　调查结果表明，中国不仅是辉瑞公司的重要市场，同时还拥有众多才华横溢、出类拔萃的科技人才。在上海建立研发中心，不仅是对辉瑞公司拓展自身研发能力的投资，也是对中国知识型产业和基础设施的投资。　　基于此，安高博强调，辉瑞新建成的中国研发中心将是一个世界级的研发中心，和其他医药公司相比，辉瑞的这个中国研发中心将和辉瑞全球的研发更加紧密地结合在一起，并将同步采用美国总部的先进技术。在辉瑞的规划中，这个研发中心的运营，将有力地促进公司的新药在中国和世界范围内同步上市，安高博透露：“在2010年之前，我们还将向中国引进20种新药。”　　据范思科介绍，辉瑞中国研发中心将为全球临床试验提供研究设计、数据管理及生物统计分析支持。此外，该中心还将为辉瑞公司在中国及亚洲的其他运营部门提供支持，对员工进行临床试验管理规范(GCP)的技术培训。辉瑞中国研发中心落户而就在几个星期前，强生医疗也斥资2亿在北京兴建了一个学术交流中心，其中也包括一个研发中心项目。强生（中国）医疗器材有限公司董事总经理刘玉屏表示，目前强生的大部分医疗产品还是以进口为主，但强生公司未来会将国外公司的研发人员进驻到这个中心，实现产品的本土化研发和生产。而这样做的最大好处在于，能够大大降低医疗器材的生产成本。全球第四大制药公司瑞士诺华制药公司也表示，计划于2006年正式在中国开设一个大型研发中心，该中心可能设在上海或是北京。业内人士认为，对于这些跨国药业巨头们来说，在中国设立研发中心更大的意义在于节约其新药研发的临床试验的成本，同时加快新药在中国的上市速度。有数据表明，在中国进行临床试验的费用要比在欧美国家低30％左右。跨国药企：研发中心将移师中国阿斯利康　　超过３０％的员工专职从事研制工作。从２００３年开始，准备每年推出１５个候选新药，到２００５年公司新药研究成功比率会翻一番，达到２０％。　　阿斯利康２００１年投资２亿元，在无锡建设了占地近１０万平方米的生产基地，目前承担着公司在华８０％的药品生产。由于生产条件已经得到欧盟认可，目前其拳头产品洛赛克的冻干粉已经可以返销欧洲。无锡今后将有望成为亚洲药品制造基地。赛诺菲－安万特　　今年１０月在中国设立研发中心。 赛诺菲－安万特将我国锁定为其今后３～５年的战略发展市场。为保持该公司的健康快速发展，赛诺菲-安万特在积极地进行人员扩张，并即将在中国建立赛诺菲-安万特学院，对公司内部员工提供全面系统的技能培训，以快速提高员工的工作技能。    赛诺菲－安万特还表示，将积极涉足中国的中药研发领域，与我国共同开发中药，实现中药的现代化，帮助中药的出口。这也显示了赛诺菲－安万特对未来中国市场的重视与信心。葛兰素史克　　欧洲最大的制药企业（GlaxoSmithkline），在天津建立非处方药研发中心，这个研发中心不仅是为中美史克输送产品，同时计划3年内在全球推出20个OTC产品。国际欧加农　　　公司对南京欧加农的发展非常满意。去年南京欧加农实现销售额1500万欧元，增幅是31％，这在全球欧加农生产基地中是增长最快的。欧加农的产品在中国市场潜力巨大，总部已经计划给中国追加投资，最近就会定下来；同时欧加农每年销售额的20％会投入到研发当中，总部计划与中国的科研机构合作，筹备在中国建立研发中心。　2005年7月1日世界糖尿病治疗领域的主导企业——诺和诺德公司在北京中关村生命科学园举行了隆重的落户庆典活动。据悉，诺和诺德(中国)研究发展中心是第一个落户生命科学园的外资企业，也是跨国制药公司在中国设立的第一家致力于生物技术基础研究的研发中心，此举有助于促进北京生物技术和新医药产业的发展。在科技竞争日趋激烈的国际形式下，新技术、新产品的研发工作已经成为跨国公司的核心职能之一。作为致力于人类健康的世界最大生物制药企业之一，诺和诺德自1923年成立以来，一直非常重视生物科学的研发，运用国际最前沿的生物研究方法，不断推陈出新，迄今为止，世界上主要胰岛素制剂及最先进的胰岛素注射系统产品，如人类首次用于治疗糖尿病的胰岛素制剂、生物合成胰岛素制剂、数字式胰岛素电子注射笔、胰岛素类似物等，均首先出自诺和诺德。正因如此，诺和诺德成为在行业内拥有最为广泛的糖尿病治疗产品、拥有80多年领先优势的世界糖尿病治疗领域先驱。　　中国研发中心是诺和诺德公司在海外唯一的从事基础的研发中心。目前，中心拥有先进的研发设备、国际水准的科研环境以及国内外优秀的研究人员，以美国哈佛大学和纽约大学归国的两位博士作为学术带头人，带领研发中心人员运用最新的研究方法，进行多项重点课题研究。诺和诺德研发中心落户中关村生命科学园中国研发中心于2004年10月30日在上海浦东正式运营。中国研发中心是罗氏全球第５个研发中心，也是其第一次在发展中国家设置研发机构。    胡沫博士表示：“在中国设立研发中心是罗氏的一个重大战略选择。中国经济的良好态势、潜力巨大的市场、对知识产权的日益尊重、高层次研发人才的涌现、不断改善的投资环境，坚定了罗氏在中国长期发展的信心。”   罗氏中国研发中心首期投资１１００万美元，初期将有４０位科学家在该中心工作。该中心将主要致力于药物化学领域的研究，初期重点为基本化合物结构和重要化合物库的研究，并将与罗氏位于全球的其他四大研发中心的５０００名科学家协同合作，共享实验成果，开发高新药物。豪夫迈·罗氏公司三、全球药物研发大趋势世界医药市场的发展特征 全球药品市场持续高速增长2004年全球药品市场的复合年增长率为7.1％到2006年全球制药市场的增长–美国是主要的增长点GlobalGrowthto2006–DrivenbytheUS20012006其他ROW17%美国USA49%日本Japan15%欧洲前五名制药市场19%欧洲前五名制药市场17%日本10%其他ROW14%美国USA59%3900亿美元USD390billion6300亿美元USD630billion制药市场PharmaMarket处方药和非处方药(OTC)产品的市场规模十亿美元美国日本德国法国英国意大利中国巴西加拿大西班牙15058171711116.86.76.36.22000美国日本德国中国法国英国意大利加拿大西班牙巴西5858743313128272119182012预测* * 根据2001年美元兑人民币的名义货币汇率算出 资料来源：世界银行；波士顿咨询；eme；阿斯利康中国内部分析对于一个有着全球化目标的企业来说，中国市场的成功至关重要2010年发病率最高的疾病疾病谱的变化，造就医药市场新天地老年病富贵病高死亡率疾病生活质量下降早老性痴呆，帕金森病，黄斑变性，前列腺病高血脂，高血压，糖尿病，肥胖肿瘤，致命性感染精神疾病，绝经期疾病，勃起功能障碍重磅炸弹药物特点 年销售额超10亿元的品牌药 在产品开发和商业化过程中能够承担较低的实际风险、较为低廉的时间和金钱的投入而换取高额回报 完善的产品开发战略和专利保护体系 最畅销的十个品牌药物最畅销的十个药物的市场份额占全球药品市场的10.3% 排名 中文通用名 销售额 变化（%） 企业名称 适应证 1 阿伐他汀 108.62 18 辉瑞 高脂血症 2 辛伐他汀 51.97 4 默克 高脂血症 3 沙美特罗/氟替卡松丙酸酯 45.04 19  葛兰素史克 哮喘 4 氨氯地平 44.63 3 辉瑞 高血压 5 奥氮平 44.20 3 礼来 精神病 6 艾美拉唑 38.83 18 阿斯利康 溃疡，消化性溃疡 7 阿法依泊汀 35.89 -10 强生 贫血 8 舍曲林 33.61 8 辉瑞 抑郁症 9 文拉法辛 33.47 23.4 惠氏 抑郁症 10 氯吡格雷 33.27 35 施贵宝 心绞痛，心肌梗死提高新药研发成功率的策略与建议 重视知识产权：所选新药应为在其专利或行政保护期满前两年内可提出注册申请者，或研发非专利的通用名药物。 疗效确切并判断指标明确、不良反应较少、使用方法便于病人接受。 与现用的同类药品相比，其疗效与安全性均明显优于已上市者，并具有一定特点及开发前景，有利于形成研发企业的特色。 剂量小、附加值高；用药覆盖面广，易于产生显著经济效益。 所需原料与化学试剂国内均能自给，技术有一定难度，在市场经济的竞争中有利于自我保护。 企业决策者要避免一哄而上的重复仿制，以免浪费人力、财力与时间。　　根据国内临床用药需求决定开发新药时，选题要尽量符合下列要求： 例如日本三菱-东京制药株式会社研发的急性脑梗塞治疗药依达拉奉（Edaravone）已于2001年6月在日本上市，而我国竟有50多个单位重复仿制。如何避免此种现象，值得深思。未来新药研究与创新将向五大模式转变 创制新颖的分子结构类型--突破性新药研究开发； 创制“ｍe－ｔｏｏ”新药--模仿性新药研究开发； 已知药物的进一步研究开发--延伸性新药研究开发　（注重1.5次开发，用手性技术分离和提纯药物特定对映异构体,开发前体药物）； 现有药物的药剂学研究开发--发展制剂新产品； 现有药物的新用途研究—具新适应症药物的开发； 应用现代新技术对产品的生产工艺进行避专利工艺研究。新世纪生命质量改善药占主流   　　那么在21世纪头10年里，重磅级药品队伍又将发生什么样的变化？从事医药信息与开发工作的同行们均十分关注这一问题。　　综合国外医药刊物的报道，可以认为今后几年国外重点开发的新药（其中一些产品有望进入10亿美元级产品行列）包括：1.具有靶向治疗作用的新药（如专门用于治疗晚期乳癌、肺癌、前列腺癌和卵巢癌的单克隆抗体类新药，这类产品的特点是直接作用于肿瘤病灶而不影响健康组织）。2.抗银屑病的治疗新药。　　银屑病是一种顽固性皮肤疾病，全球各地银屑病患者数量众多，迄今为止尚无一种药物能有效治愈银屑病的各种症状。国外正在利用生物工程技术开发抗银新药（如作用于能使上皮细胞不断生长从而造成皮屑增多及皮损现象的基因的新药，据说在1～2年内这类生物工程抗银新药即将上市）。3.蛋白质/多肽类治疗新药。　　这类产品品种多达上百种，已上市的胰岛素类、生长激素、某些酶和降钙素之类均为蛋白质/多肽类产品。新开发的蛋白质/多肽类产品将侧重于可降低某些严重影响生活质量的疾病的新型治疗剂，如阿尔茨海默氏症（老年痴呆症）治疗药、帕金森氏病治疗药、骨质疏松治疗药、改善老年妇女生命质量的药物（如提高雌激素分泌量的药物，改善与更年期后症状有关的药物等）。据悉九十年代末至21世纪初国外已开发上市的蛋白质/多肽类新药已有35种之多，而目前正在开发中的蛋白质/多肽类新药多达100多种，其中不乏未来的重磅级产品，如环戊肽类新药Integrilin、戈瑞林、布瑞林、亮丙瑞林、Fuzeon（系由36个氨基酸组成的新型蛋白质类治疗药，可治疗HIV病毒引起的免疫缺损[艾滋病]症状），Fuzeon被科学家视为抗艾滋病新药开发的一个全新里程碑。它在21世纪极有可能成为第1只销售额突破10亿美元的蛋白质类新药。4.其它治疗新药，如杭糖尿病的新药、减肥新药和治疗精神分裂症的新药均有可能成为潜在的重磅级新药产品。在九十年代有不少上市新药令人意料之外地进入重磅药物排名榜，其中包括抗抑郁剂如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀与氯氮平、奥氮平等。　　随着医学界对某些难治疾病发病机理的阐明，今后包括多发性硬皮病、肥胖以及糖尿病等目前尚无理想治疗药的疾病都将有药可治。如法国科学家已开发出新型生物工程减肥药“勒胖停”（Leptin），它能直接作用于人体脂肪组织、加速脂肪的“燃烧”与分解，使人永远保持苗条体形。勒胖停仍在临床试验之中，一旦正式上市必将成为世界市场上的畅销产品从而夺走现有食欲抑制剂类减肥药（如芬氟拉明、西布曲明等）的大部分份额。再如抗ED症（男性勃起障碍症）新药正在加速开发之中，一些疗效优于“伟哥”的药物（如沃地那非等）已在去年上市，它们很有可能再次成为市场的热点产品。　　据美国一家医药咨询公司去年发表的“2010年的医药创新之门”一文中预测：在今后几年里，靶向治疗剂将在新药中占据极大份额。因为靶向治疗药物最大优点是专门对付体内病灶而不伤及正常（健康）组织从而可降低现有药物治疗的副作用发生率。罗氏公司前几年开发的抗乳癌新药Herceptin即为靶向治疗剂的典范。此药专门攻击乳癌细胞，对正常乳腺细胞则秋毫无犯。　　Herceptin的销售额肯定会突破10亿美元，因为乳癌在工业国家属于一种高发性疾病，据该报告预测：到2010年上市“靶向治疗剂”至少将有二十至三十种，它们每年能创造100亿美元以上的销售额。25年内制药行业研发项目增长3倍在第25届医药项目年会上有专家称，25年内医药行业的研究开发项目增加了3倍。1980年全球制药企业研究开发项目数为2500个，而现在有7504个。1983年为2896个，1993年为5493个。到1990年代后期，研究开发项目的增势开始趋缓。1985年前10位制药企业的研究开发项目数2005年前10位制药企业的研究开发项目数在研项目数居前的治疗类别在中国，每年大约260万人、每天大约有7000人死于心脑血管疾病。2004年11月12日，国务院公布的“中国居民健康与营养状况调查”结果显示我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8%，估计全国患病人数1.6亿多，与1991年相比，患病率上升31%，患病人数增加约7000多万人；我国成人血脂异常患病率为18.6%，估计全国血脂异常现患人数1.6亿。据IMS统计，2003年，心血管类药物在全球药品市场排名第一，市场份额为16.09%,市场规模为750亿美元。据南方医药经济研究所医院数据库估计，2003年我国心脑血管用药在中国药品市场排名第二，仅次于抗感染用药，市场份额为14.36%。心脑血管用药总体市场额为323亿元。复方丹参滴丸通心络步长脑心通地奥心血康速效救心丸舒血宁脉络宁珍菊降压片世界抗抑郁药市场概况 2002年全球重症抑郁病患者达8900万人。 2005年，抑郁症患病率在发达国家将上升到8%～10%。患病人数持续增多销售稳定增长医疗费用庞大 2000年全球畅销药品中抗抑郁药市场为134亿美元，抗抑郁药八大品种已突破百亿美元大关，占500个畅销药品金额的5.2%。 1999年-2003年，抗抑郁药每年稳居全球畅销药品类别排行榜第三位。 1999年-2003年，全球抗抑郁药市场年平均增长14%。 全球每年用于抑郁症医疗上的费用总计约为600亿美元。 美国每年因抑郁患者医疗所造成的经济损失达到437亿美元。中国抗抑郁药主要发现与结论总体市场医院市场重点品牌 市场不断扩容 我国2004年市场规模推测可达15.9亿元，比2003年增长30.5%。市场的发展速度高于全球抗抑郁药市场年均增长速度。 市场空间巨大 国内临床医生及病患者对抑郁症缺乏充分的认知，导致中国抑郁症的治疗率处于较低水平。假设所有抑郁患者都能接受正规治疗，抗抑郁药市场的规模将达到318.0亿元，是2004年市场规模的20倍。市场有庞大的发展空间。 国内用药市场特点渐与世界接轨 与欧美主要发达国家的抗抑郁药市场用药特点相似，SSRIs也逐渐成为我国医院抗抑郁药市场的主导品类。 近几年销售额保持稳定的增长，但受新一代产品的冲击，领导品牌的优势被逐步削弱。 上海、北京、广州是抗抑郁药较大的消费市场 上海、北京及广州是众多竞争者角逐的重点目标市场，2004年前三季度的市场规模分别为4882万、4579万及4413万元，远远高于其它14个城市。 市场优势相对集中 绝大部分城市市场集中度呈下降趋势，竞争形势日趋激烈。 南京、济南市场结构处于高度集中状态，90％以上的市场份额仍由少数几个品牌掌控。 百优解在重庆、杭州、哈尔滨的市场地位稳固，其它品牌尚未对其造成威胁，这有利于氟西汀的仿制药以价格优势进行市场跟进。 百优解 赛乐特 近几年崛起较快，已在众多市场取代了百优解的领导地位。 黛力新 在消化内科的延伸为其产品的市场发展注入强大的生命力。中国总体市场规模及市场走势单位：亿元+31.1%+30.5% 我国2003年抗抑郁药市场规模为12.2亿元，比2002年增长31.1％；2004年市场规模推测可达15.9亿元，比2003年增长30.5％。市场的发展速度是全球抗抑郁药市场年均增长速度（14％）的2倍以上。现有市场规模与理论市场容量差距15.9318.00.050.0100.0150.0200.0250.0300.0350.02004市场规模理论市场容量现状潜力医患教育单位：亿元 据西太区第六次精神卫生协调会会议资料显示，中国抑郁症的治疗率仅为5％，以此推算，假设100％的抑郁患者都能接受正规治疗，抗抑郁药市场的规模将达到318.0亿元，是2004年市场规模的20倍。全国医院市场主要品牌市场表现255351120210168227137841628111754360043553035625169138217077485327482010000200003000040000百优解赛乐特黛力新左洛复博乐欣2002年2003年2004年（推测）单位：万元 礼来公司的百优解（氟西汀）1995年进入中国市场，经过10年的市场培育和推广，百优解已成为抑郁药市场的领导品牌，2003年市场份额为22.6％，销售额达2.7亿元，推测2004年的销售额为3.0亿元，仍位居第一。 史克公司的赛乐特（帕罗西汀）近几年崛起较快，推测2004年的销售额为2.5亿元，市场份额逼近百优解，但近期FDA勒令其停产，预计该产品在中国的发展势头会受到阻滞。突破性创新修饰性创新模仿性创新Me-too药物创新是我国医药产业的发展源动力，me-too药物将是最好的选择药物创新的独特优势 历史悠久的中医药产业基础 疾病资源的多样性和丰富的临床病例是全世界绝无仅有的 “物美价廉”的科研人才以及在一些领域雄厚的科研基础 相对低廉的临床试验成本我国新药开发途径选择的思考Me-too药物目的性强、投资少、周期短、成功率高仿中有创，创中有创，仿创结合仿制模仿创制75～94年，1000多个NCE中76%属模仿Me-too药物是我国医药产业的中长期目标为什么研发“类似新药”2001年世界上最畅销的前100个重磅药的分子靶体只有43个。也就是说每2.5个畅销药中有1.5个是“类似新药”市场领先的重磅药往往是在第一代药上改良的第二甚至第三代药崭新生物靶体新药的研发是高风险和高收益“类似新药”的研发比较容易，成功的机率也高中国药业精于化学合成，新生物靶体研究很弱，因此更适合于研发“类似新药”　　今后5年，约有120个化合物（专利药物）面临专利保护期满(依那普利和氟西汀等)。　　2007年将有820亿美元的重磅炸弹药品将在全球第一大药品市场——美国失去专利保护。通过低价竞争，非专利药1年内获得原品牌药销售量（包装单位数）的45%，2年后获得50%，3年后获得60%的市场份额。　　专利期已过的药品在处方药品中的销售额比例由1994年的10%增加到了2000年的20～25%，大大高于世界整个制药工业的平均增长速度。非专利药面临一个巨大的发展机会2004年全球仿制药市场仅为410亿美元，其中，包括美国、加拿大、英国、法国、德国、意大利、西班牙和日本在内八国的仿制药销售总和为310亿美元，其余市场总计仅100亿美元。　　数据进一步指出，美国的仿制药市场占全球的54％。美国、德国和英国仿制药的使用比较普遍，从数量而言，达到50％～53％，而德国仿制药的普遍使用是近年医疗体制改革的成果；在日本，病人不喜欢使用仿制药，仿制药的利用率才16％，这还是日本近年努力的结果。2003年日本仿制药销售仅为3800亿日元，占日本整个药品销售72500亿日元的5.2％。日本使用仿制药少的原因，主要在于政府没有激励机制，没有参考价格制度，医生没有用通用名开处方的习惯，日本的用药文化就是相信品牌。在2004年，仿制药销售占全球药品销售的8％，而数量为23％。在过去5年中，仿制药的增长速度达到17％，远远超过商品名药物的销售增长速度。ＩＭＳ估计，到2009年，尽管可能有降价等因素影响，但是仿制药销售仍将增加10～15％，达到660～820亿美元。另外，对于仿制药市场的增长，不确定因素还包括生物仿制药问题，美国表示反对，而欧洲的态度相对比较积极。2005年发达国家非专利药市场中各国所占比重诺华将成为全球最大仿制药制造商　　２月２１日，诺华公司宣布，将出资56.5亿欧元（74亿美元）收购仿制药制造商赫素（Ｈｅｘａｌ）公司，并同时等待各国政府（包括美国和欧洲）对这一并购案的最终批准，收购有望在２００５年下半年完成。2003年十大仿制药商R&D支出（单位：百万美元）非专利名药 中国的非专利名药市场约为100亿美元规模，年增长在15%左右。目前中国的非专利名药物市场占药品市场的95% 预测2010年中国药品市场将达到400亿美元，其中非专利名药物市场将占90%。非专利名药注重1.5次开发　　日本的做法值得仿效。他们对专利进行仔细研究，将国外的新药加以改造修饰，成为自己的新药。　　例如，日本武田公司就曾将美国的奥美拉唑改造为兰索拉唑，两药主链相同而支链不同；　　日本三共药业将默沙东的辛伐他汀结构中含有的内酯环，改造为羟基酸，形成普伐他汀，使之成为水溶性药物，效果更好。　　这种方式既可缩短研发周期，投资较少，成功率又较高，也适合我国目前的研发状况。在专利到期前几年，a.改良原创药；b.改变药物释放系统；c.在专利到期的当年即转化为OTC；d.开发复方制剂。例如①先灵葆雅的氯雷他定2002年专利到期；其活性代谢物DCL的专利在2004年；DCL的使用方法专利要到2014年。例如②阿斯利康的洛赛克（奥美拉唑）2001年专利到期，该公司就推出左旋（s）奥美拉唑。（手性药物的合成和拆分也是创新）减少损失的策略　　制药企业为了弥补药品专利期满带来的损失，将专利到期的两种以上的药物组成复合药物，避免仿制药的竞争。不久前，辉瑞把降脂药立普妥和降压药络活喜结合成一种新药：Ｃａｄｕｅｔ，并获得ＦＤＡ的批准，此举旨在避开络活喜面临的专利到期问题。辉瑞的另一种药物西替立嗪Ｚｙｒｔｅｃ－Ｄ是一种复方制剂，含有缓解充血药伪麻黄素，于２００２年１月被ＦＤＡ批准，该复方的专利保护期延伸到２０１６年，而Ｚｙｒｔｅｃ的专利已于２００２年到期。还有最近欧盟批准了将罗氏的赫赛汀和安万特的泰索帝药物结合使用，治疗转移性乳腺癌等。做成复方制剂现代药物输送技术（DDT）给新药研发带来的机遇DDT药品全球市场销售额2005年700亿美元2002年461亿美元从改进剂型，如控释、透皮吸收制剂等着手美国药物释放技术的市场份额最成功DDT药产品举例 DDT药产品名 厂家 DDT 产品卖点 成功之处 硝苯地平 辉瑞 口服渗透泵剂 每日3次到每日1次 扩大市场容量增加产品份额1999年达到10亿美元 地尔硫卓 ELAN 缓释胶丸 每日3次到每日2次到每日1次 产品生命期延长2次 亮丙瑞林 武田 注射微球 每30、60或90天打1针 使用方便 两性霉素 三共 脂质体 毒性降低 明显地改变药物特性扩大用途新型制剂新分子实体药物释放系统片剂、胶囊栓剂、药条植入剂、渗透泵透皮贴片…新型制剂大有可为至上世纪90代末，美国新释药系统的销售额共达4000亿美元，普通制剂中的10%～15%已由新释药系统所取代原料药制剂患者90年代初仅为5亿美元醋酸地塞米松口腔粘贴片技术转让费1100万元上海医工院太太药业2003年，该品种销售额已达6000多万元实例新型剂型研发优势 开发新剂型创新产品的研发周期短，一般开发期只须半年至两年 投入相对较少，开发剂型所费不多，主要资金投入用于购买新的生产设备 风险小，因药品疗效早已得到确证，在药品成分不变的情况下改变剂型，不会产生新的不良反应 市场回报快四、中国药物研发存在的机会和挑战药物研发机构如何与制药企业合作？产品链研究开发生产销售/售后市场商业手段　　　　　　　　　　　　合作伙伴联合上市，获取销售渠道其它制药企业大专院校研究机构生物技术研究机构研究组织合同生产企业分销商合作报批合作开发无偿服务研发合作模式药物研发机构与制药企业的合作模式1、项目技术的一次性买断　　项目技术的一次性买断是目前研产合作模式中较常见的一种方式。研发机构在药物研发的一定阶段，多数在完成临床前研究、获得《药物临床研究批件》时，将项目技术一次性转让给企业，由企业负责后续的研发工作，直到获得生产批件。该种方式对企业来讲，风险小、选择空间大、后续的研发和市场的管理自主性强，但最大的问题是由于介入较晚，难以找到所谓的好品种，更谈不上什么“重磅炸弹”了。对于研发机构来说，也是一种较好的赢利模式，工作集中在临床前研究阶段，可使自己的技术优势得到充分发挥。但最大的困难是如何选择适当的品种，选择企业“青睐”的品种。因为对于研发机构来说，品种未能实现转让即意味着该项目研发的失败。这种松散的研产合作模式，优点是突出的，但缺点也是致命的，无论对新药研发药物研发机构如何与制药企业合作研发机构还是制药企业，短期的生存尚可，谋求较大的发展几乎不可能。2、项目技术转让与提成　　该种方式是在第一种方式基础上的发展。除技术转让以外，研发机构在品种未来的销售额或销售利润中按一定的比例提成。采取这种方式可能基于以下原因：第一，研发机构看好该项目的未来市场，希望得到比一次性转让更多的利润；第二，项目投入较大，一次性支付费用，企业难以承受；第三，企业可规避项目后续开发可能带来的风险。这种研发机构全程介入的合作模式，研产结合较密切，有利于产品的前期研发，但后期的问题较多，主要在提成方面。首先是拿到提成的周期较长，从产品的研发、申报、审评，到产品的生产、市场和销售需要长达2-3年的时间。这对一个小型的研发机构来说是不愿或不能期待的。其次是在提成的操作上难以把握，利润的提成更是难以明细。该模式的生存与发展有赖于行业的规范化尤其是企业的规范化。3、制药企业创建自主的研发机构　　拥有自主的研发机构，如研究中心或研究院所的制药企业，一般来说规模较大，也有一定的研发实力，在研产销的整合方面具有一定的优势。但现实情况是，该种模式下的研发机构往往缺少活力，具有的研发实力很难发挥出来。究其原因可能有如下几个方面：其一，体制不适应。研究机构的管理受生产或经营管理意识的影响较大，人力资源的管理不到位，分配政策的不合理等；其二，研发机构得不到足够的重视，研究人员的积极性受到影响；其三，研发费用较少，难以开展费用大而富创新的项目。该种模式常常是两败俱伤。4、制药企业并购研发机构制药企业不自创研发机构，在一定时期并购一个研发机构。这种并购往往是在看好研发机构品种的前提下实施，以保证企业获得眼前新品种和后续品种。在国外这种模式比较流行，而在国内较少。原因是这种并购需要企业有相当实力，包括财力和管理能力，目前情况下，一般企业难以达到，而被并购的研发机构还有认识上的误区，认为被并购是一种无能的表现，因而缺乏热情。这种模式是未来研产合作模式的发展趋势。5、制药企业的风险投资　　企业进行风险投资，往往是在项目处在所谓的“青苗”阶段。此时早期介入，抢先占有，可谓赢得先机。但实际效果不一定好，因为新药的研发周期长、风险大、可变因素多，加上管理上的不规范，项目的成功率低。这种松散的合作，夭折的情况非常多见。6、企业的先期投入　　不同于风险投资，这种模式可谓战略性合作模式。制药企业选择一个或多个研发机构，针对机构而不是针对具体项目进行先期投资，以换取对未来看好的项目的优先购买权等。对企业来讲似乎找到了一个药物研发平台，将来会有源源不断的项目可以选择。对研发机构来说，似乎找到了研发基金的源泉，可以不断地开发新项目。符合双方的利益，有利于双方的发展。但实际上我国目前实行的这种合作模式远远达不到双方的要求。原因是企业投入少，有时还同时投入几个研发机构，使得本来就不多的投入资金显得更少，远不能满足研发机构的的需求。随之而来的是研发机构可能同时与多个企业签约，亦使得本来就不多的新药研发项目，捉襟见肘，根本无法承诺所谓的的优先原则，多数情况下，这种合作是不了了之。7、研发机构与制药企业建立战略联盟　　这种联盟包括产品方面的交易和技术共享协议。产品交易为制药企业投资参与研发机构后选产品的开发，同时获得产品在某些领域的市场开发和生产权利。研发机构可以保留对最终产品更多的发言权，还可以和其他公司结成伙伴关系。技术共享协议是研发机构通过技术许可与企业达成一致，共享技术或技术平台带来的利益。该种合作模式具有较强的发展势头，尤其是在我国目前情况下，技术创新，如制药技术创新等在整个药物创新体系中占有很大比例，且这种创新能够在较短的时间内带来较大的社会和经济利益。8、CRO模式　　CRO是合同单位ContractResearchOrganization的简称，CRO的合作模式是一种通过合同形式向制药企业提供新药临床研究服务的专业公司。业务范围包括立项调研评价、临床研究、新药的报批事务，具有高可变性、多种服务和低成本等优点。　　它是基于新药研发高投入、高风险、周期长的特点，是医药单位适应社会分工越来越细的趋势，走联合协作、合作研究、共同发展道路的结果。利用CRO的模式可以大大降低药物研发的成本和风险。这种模式在我国尚处于初级阶段，且GMP改造的新药研发完成和实施及药品注册管理办法的不断改革和完善，它将会越来越受到青睐。预计到2010年外包业务将在企业研发预算中占有重要地位十亿美元来源：ReutersBusinessInsight,PharmaceuticalR&DOutsourcingStrategies,2002全球医药外包市场增长迅速来源：ReutersBusinessInsight,PharmaceuticalR&DOutsourcingStrategies,2002十亿美元十亿美元9、医药技术中介架接模式制药企业由于没有足够的资金前期投入新药的研发，或没有制订相应的新药研发发展战略，在企业发展到一定阶段，必须通过引进的方式购入品种，而新药研发机构通过前期的的开发积聚了一定量的品种等待转让。信息的不通畅和不对称性，使得医药技术中介的产生成为必然。医药技术不是普通的商品，单纯做医药中介很难赢利。目前的中介公司，都在采取各种方式介入新药技术研发的过程。这也使得国内的医药技术中介机构出现了鱼龙混杂、良莠不齐的状况。我国的医药技术市场呼唤专业化、规范化的医药技术中介，迫切需要懂管理、懂技术、高素质的人才加入医药技术中介机构。相信在不远的未来，医药技术中介嫁接研产的活动将会很快活跃起来。10、获得性技术平台模式在企业不具备或不适合建立自主的研发中心或研究院所，从医药技术市场购买品种又难以找到合适的品种，或对购入的品种在后续开发过程的环节难以把握时，制药企业可以建立一个获得性技术平台机构。该机构可由懂专业、责任心强的2~3人组成，根据企业发展战略和市场情况，从市场上努力获得适合自己企业生产的品种。该成员参与从立项到生产的全过程管理。采用这种“盯”项目的策略获得技术或品种的模式，对中小型制药企业不失为一种经济可行的办法。11、虚拟的经营模式虚拟经营是企业为了实现其规模扩张的目的，以协作方式将外部经营资源与本企业经营资源结合后进行的跨越空间的功能整合式经营。目前有两种方式正在流行：第一是虚拟研发和虚拟生产。一般由医药经营企业操作。医药经营企业凭借自己对医药终端市场的把握和对畅销品种的认识，选择有市场前景的项目与医药研究机构合作开发，然后再委托生产企业进行生产加工。第二种是虚拟生产和虚拟经营。一般由研发机构操作。研发机构掌握着在研品种的主动权，对一些市场看好的品种，研发机构可以委托生产企业加工，再由经营公司代理经营。这种模式可以解决研究机构苦于找不到具有良好产业化前景的科研项目问题，也可以解决生产企业生产过剩问题，还可以解决经营企业后续品种不足的问题，各方面的资源得到了充分的整合和利用。对促进医药产业的健康发展有着重要意义。但我国目前的医药政策和制度，如以生产为主体的药品市场准入制度等还在某些环节制约着这种模式的实际运行。12、TMO模式TMO是TrialsManagementOrgnization的缩写，称作研究管理公司或合同研究管理组织。严格讲它是一种中介公司，至少在履行着中介的义务。由于研究者与合同单位的关系复杂，管理与监督对双方都有一定困难，比如在专业技术的沟通上、项目的进度上、项目的价格、项目费用的控制上等。在这种情况下TMO行业正在逐渐兴起。根据我国的现实情况，TMO的业务不仅仅包括对合同的管理，还可以扩展到立项策划、研发流程、临床研究、生产加工以及后期的技术服务管理的各个研究环节。　　该种模式适合于某些投入较大、周期较长、技术复杂、市场空间大的项目或品种。随着专利制度对医药研发制约力度的逐渐增加和我国药品注册管理办法对新药保护制度的调整，适合该种管理模式的项目会越来越多，该种模式也会逐渐被认可和推崇。　　经营模式是企业的核心，企业的竞争实际上经营模式的竞争。一个企业选择什么样的模式是企业不可忽视、无法回避的战略问题。怎么办？并购生物前沿技术外包加速审批从市场上去找需求，做好充足的市场调研。　　从文献中检索热点领域，让市场来检验。　　从“重磅炸弹”药物专利即将期满的品种中去寻找。加强研发合作推动药物创新　　截至2004年底，阿斯利康共有31个项目处于临床前研究阶段、17个项目处于一期临床研究阶