肿瘤内科治疗ppt课件

肿瘤内科与综合治疗*内容简介一.肿瘤内科治疗的发展和现状1.肿瘤的发病情况2.内科治疗发展情况3.内科治疗水平及进展状况二.内科与综合治疗的原则和策略1.综合治疗2.细胞增殖动力学：分四小部分3.剂量强度4.根治性化疗5.克服耐药三.展望*肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤的发病情况：●癌症发病率逐年增加，近10年来更明显●WHO1998年估计：新发病例1000万/年死于癌症600-700万/年预计2020年新发病例1470万/年●我国（90年代初）新发病例160万/年，现有患者300万，死于癌症130万/年*肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗发展情况●1946年Gilman和Philips发氮芥治疗淋巴瘤为开端●1948年MTX（抗叶酸药）治疗白血病有效●1950年MTX成为治疗绒癌有效药物●1956年放线菌素D（ACTD）治疗肾母细胞瘤、绒癌有效●1957年合成CTX、5-Fu*肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗发展情况●1967年分离出ADM●1971年DDP临床应用，第2、3代铂类已上市●20世纪80年代后期NVB、PTX（紫杉醇）用于临床●20世纪80年代后期开发出5-HT3和G-CSF，使化疗的最大障碍—骨髓抑制及严重呕吐取得突破性进展，对推动肿瘤内科治疗起到重要的作用*肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤治疗的发展治愈率时间外科治疗放射治疗内科治疗1894乳腺根治术发现X线20%1920抗生素250KV移植性动物肿瘤1946支持治疗氮芥治疗淋巴瘤1955根治手术治愈绒癌33%1957微小转移灶60Co机1961直线加速器治愈白血病及晚期霍奇金病36%1970切除转移瘤放射增敏辅助化疗免疫治疗细胞杂交技术粒子治疗多药耐药 *肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤治疗的发展 治愈率时间外科治疗放射治疗内科治疗   41%1980保守手术快中子治疗生物治疗 整形手术应用CT设计单克隆抗体 剂量强度 AMBT 49%1985与其他治疗热疗初次化疗 方法结合解决耐药 三维放疗生化治疗 针对靶系统 反义核苷酸制剂 1990转移监测治疗反应 测定残存肿瘤*肿瘤内科治疗的发展和现状美国儿童肿瘤36年间5年生存率的提高1960年1996年所有部位28%70%骨关节20%64%神经母细胞瘤25%61%脑和其他神经系统35%60%肾母细胞瘤33%92%Hodgkin病52%92%急性淋巴细胞白血病4%78%急性粒细胞白血病3%28%非Hodgkin淋巴瘤18%69%*肿瘤内科治疗的发展和现状内科治疗的水平●内科治疗取得根治性疗效的肿瘤（治愈率>30%）淋巴瘤、睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤、某些儿童肿瘤、急性白血病●术后应用一定程度提高治愈率的肿瘤：乳腺癌、大肠癌、卵巢癌、软组织肉瘤●可以明显延长生存期（治愈率<30%）的晚期肿瘤：SCLC、NSCLC、大肠癌、胃癌、卵巢癌、头颈部癌●有一定疗效但未证明能延长生存期的肿瘤：肾癌、黑色素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌*肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗的水平1.     可以根治的肿瘤（治愈率＞30%）滋养叶细胞肿瘤睾丸肿瘤Burkitt淋巴瘤大细胞淋巴瘤霍奇金病儿童急性白血病横纹肌肉瘤神经母细胞瘤肾母细胞瘤2.      可延长生存时间（治愈率＜30%)急性粒细胞白血病成人急性淋巴细胞白血病小细胞肺癌胃癌骨肉瘤3.姑息疗效乳腺癌膀胱癌前列腺癌子宫内膜癌肾癌黑色素瘤头颈部癌多发性骨髓瘤慢性粒细胞白血病慢性淋巴细胞白血病*肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗的水平4.    综合治疗可提高疗效（1）术后放化疗乳腺癌睾丸肿瘤大肠癌软组织肿瘤（2）先化疗后手术骨肉瘤（各期）乳腺癌（Ⅲ期）肺癌（ⅢA期）卵巢癌（3）不能手术的病人先化疗后手术小细胞肺癌睾丸肿瘤卵巢癌（4）放化疗同时进行（尤文瘤模式）尤文瘤肺癌（5）化疗与BRM结合NHL胃癌子宫颈癌肺癌大肠癌*肿瘤内科治疗的发展和现状多种肿瘤化疗疗效进展状况●绒癌（轻中度）：单用MTX或联合ACTD治愈率90%；严重病例：>60%●儿童急淋；CR95%，治愈率50%●播散性HD：MOPPCR60-80%，治愈率40-50%；MOPP/ABVD交替使用无病生存率75%●NHL：CHOP方案无病生存率30-40%；M-BACOP等方案，无病生存率50-60%●Burkitt淋巴瘤：Ⅰ、Ⅱ期单用CTX即可治愈●急粒；DNR+Ara-C方案CR50%*肿瘤内科治疗的发展和现状多种肿瘤化疗疗效进展状况●睾丸癌：VBP方案CR50-70%●肾母细胞瘤：局部手术和/或放疗+ACTD治愈率80%●卵巢癌：ADM+DDP方案CR40%●成骨肉瘤：术后HD-MTX+ADM+DDP无病生存率50-70%●小细胞肺癌（局限期）：CR40-60%●乳腺癌（绝经前、根治术后）：CMF辅助化疗20年总生存率47%，单纯手术24%；Ⅱ、Ⅲ期术后辅助化疗（FAC方案）10年总生存率54%，单纯手术33%*内科与综合治疗原则和策略（一）综合治疗1、综合治疗定义2、综合治疗原则3、综合治疗模式*综合治疗定义 根据病人身体状况，肿瘤病理分类、侵犯范围（病期）和发展趋势有、合理应用现有治疗手段以期较大幅度提高治愈率，改善病人生活质量 它重视病人身体和疾病两方面 不排斥任何有效方法*综合治疗原则1、目的要明确，安排顺序要符合肿瘤细胞生物学规律2、安排要合理*综合治疗原则1、目的要明确，安排顺序要符合肿瘤细胞生物学规律肿瘤治疗失败的主要原因可有三方面： 局部治疗不彻底或不成功治疗后局部复发 远处播散 机体免疫功能低下，为复发创造条件*处理病人应首先明确以下三点(1)病人的机体状况特别是免疫、骨髓功能并将治疗过程归纳为：第一阶段尽可能除去肿瘤；第二阶段使病人体力各方面得到恢复，尤其是免疫和骨髓功能，以后视情况再进行强化治疗,治疗后还需不断提高病人免疫力*(2)、局限与播散 要抓住主要威胁或首先需解决的问题 局限而播散趋向较小的肿瘤： 如NSCLC—手术、放疗 播散趋向较大的肿瘤： 小细胞肺癌—化疗、手术、放疗*(3)、治疗的益处和负担 手术、放射、化疗、靶向治疗均有一定副作用 衡量增加一种治疗给病人带来的得失 根治性治疗—应尽可能保留器官 *2、安排要合理 要根据肿瘤类型、期别、生物学行为制定合理、有计划的综合治疗方案 NSCLC局部控制相对是主要问题，SCLC多数诊断时即为播散性，化疗为首选*个体化治疗原则 具体病人的预期寿命 病人对治疗的耐受性 期望的生存质量 病人的愿望 各种肿瘤的异质性 根据以上内容科学设计综合治疗方案*生存率与生存质量并重原则 病人预期寿命是否因治疗而延长 病人生存质量是否因治疗而改善 病人生活依赖性是否因治疗而改变 综合治疗实施应使病人生命得到延长、生存质量提高*综合治疗的模式放疗与化疗联合理由：相互补充，放疗用于局部处理，化疗用于全身某些药物可增加放疗敏感性，如5FU、DDP、HU放疗可减少肿瘤细胞数量，降低耐药性化疗敏感肿瘤，如恶性淋巴瘤，常在原巨大肿块部位复发，放疗可增加细胞毒作用*方式 先放疗后化疗：部分乳腺癌 先化疗后放疗：恶性淋巴瘤、小细胞肺癌 放化疗同时：尤文肉瘤、非小细胞肺癌、头颈肿瘤 交替进行：头颈部肿瘤*手术、放疗、化疗联合理由：减少局部复发机会—术后放疗缩小手术范围，增加手术切除机会—术前放疗，如头颈肿瘤降低远处转移—术后化疗提高晚期肿瘤的切除机会—术前化疗*方式：①术后放、化疗：乳腺癌、睾丸肿瘤、软组织肉瘤②术前化疗：骨肉瘤（各期）、乳腺癌（Ⅲ期）、肺癌（ⅢA期）、小细胞肺癌③术前放疗：肺鳞癌伴肺不张、肺门纵隔淋巴结肿大压迫支气管，放疗使支气管通畅再手术,直肠癌等④术中放疗：胰腺癌等消化道肿瘤*癌症多学科综合治疗研究趋向 加强细胞分子生物学预测和预后因素研究 采用循证医学研究，临床随机对照研究方法为基本有效证据方法 疗效统计学分析强调多中心合作、样本量、中位生存期分析等指标，并引入了病理学缓解的概念 各学科自身研究的深化为综合治疗增加了更多选择，手术、化疗、放疗*（二）细胞增殖动力学现已知细胞群中经常只有部分细胞处于增殖周期增殖周期又分为G1、S、G2、M期S期—对干扰核酸合成的药物较敏感M期—对长春碱类、鬼臼类敏感烷化剂、抗肿瘤抗生素、金属药对整个周期中细胞均有杀伤作用，此类药物称为周期非特异性药物（CCNSC）只作用于某一时期(如S、M期)的药物称为周期特异性药物（CCSC）G0期对各类药物均不敏感，是复发根源、化疗难题*（二）细胞增殖动力学两类药物特性比较▲CCNSC对癌细胞的作用较强而快，迅速杀死癌细胞CCSC作用较弱而慢，需一定时间才发挥杀伤作用▲CCNSC剂量反应曲线接近直线，杀伤力随剂量增加而增加，剂量增加一倍，杀伤癌细胞的能力可增加数倍或数十倍CCSC剂量反应曲线是一条渐进线，小剂量时类似于直线，达一定剂量后不再上升，出现平坡★CCNSC宜一次推注，CCSC则宜慢滴、肌注或口服*M(有丝分裂期）不育细胞G2G1G0（DNA合成后期）（DNA合成前期）（休眠期）S（DNA合成期）死亡细胞增殖周期*化疗药物对肿瘤细胞增殖周期的作用 A按对生物大分子的作用分类 （1）影响核酸（DNA，RNA）生物合成的药物 如MTX（抑制二氢叶酸还原酶，dTMP↓） （2）直接破坏DNA并阻止其复制的药物 如各种烷化剂，顺铂等 （3）干扰转录过程阻止RNA合成的药物 各种抗癌抗生素，如阿霉素等 （4）影响蛋白质合成的药物* B按对细胞周期的影响分类 细胞周期特异性药物（cellcyclenon-specificagents) 杀灭增殖细胞群中各期细胞 如氨甲蝶呤（甲氨蝶呤，MTX），长春新碱（V），顺铂（CDP）等 细胞周期非特异性药物（cellcyclespecificagents) 主要针对增殖周期中某一期 如环磷酰胺（CTX）,阿霉素（ADP），博来霉素等化疗药物对肿瘤细胞增殖周期的作用*（二）细胞增殖动力学细胞增殖动力学对化疗具有重要指导意义1.数量概念：机体肿瘤细胞数少时，化疗效果最好，化疗效果与细胞数成反比，一定剂量药物杀死一定比例肿瘤细胞。治疗开始时一个病人的瘤细胞数可有1010-1012（约10-1000g），能使细胞数减少2-3个对数级，就可达CR，CR时残存瘤细胞数仍可达109-1010（1-10g）。诱导阶段达CR，只是根治的第一步，继续强化治疗，使残存细胞数降低到106以下、机体免疫可消灭数量十分必要*（二）细胞增殖动力学2.每个化疗周期长短设计▲主张应包括几个细胞增殖周期▲增殖周期短或较短的肿瘤，如绒癌、急淋、Burkitt、SCLC、淋巴瘤、睾丸肿瘤，一般6-8周内给药3-4次较合理，一个增殖周期内反复给药2-3次，疗效明显增强▲周期时间短，肿瘤化疗大量杀伤肿瘤，正常细胞毒性不大，可达完全缓解、甚至治愈▲增殖周期与正常细胞相近，治疗很难避免毒性，疗效也较差*（二）细胞增殖动力学3.联合化疗应遵循以下原则：●选单药应用有效的药物●应包括两类以上作用机制不同的药物，常用CCNSC和CCSC配合●尽量选毒性不相重复的药物，提高正常细胞耐受性●药物数量多主张3-4个最好，太多并不提高疗效●序贯用药较合理CCNSC使G0期细胞进入增殖周期，有利CCSC发挥作用，CCSC杀灭敏感时相细胞的同时，阻止细胞从某一时相进入下一时相，导致细胞暂时性蓄积，如VCR阻滞细胞于M期*（二）细胞增殖动力学4.给药途径与治疗时限CCNSC瞬时浓度十分重要，迅速与细胞DNA结合起作用；CCSC多数则一定时间更重要，以抑制、阻断DNA合成肾母细胞瘤：手术、放疗后给6周期，疗效同12周期乳腺癌（腋窝LN1-3+）：术后CMF6疗程同12疗程HD：MOPP或MOPP/ABVD交替6-8周期足够★打破过去辅助化疗或巩固治疗需间断给药2年的规范，6周期足够杀灭敏感肿瘤细胞，不敏感的再多周期亦无用*（三.）剂量强度（doseintensity，DI）剂量强度：指一定时间内抗肿瘤药物的剂量，定义为每周药物按体表面积每平方米的剂量（mg/m2/w），而不计较给药途径是由于发现某些肿瘤疗效与化疗在单位时间内的剂量相关得出的，基础是剂量-反应曲线为线性关系：剂量愈高疗效愈大。只见于多数化疗敏感肿瘤：淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌、SCLC。但不敏感肿瘤如大肠癌、NSCLC，DI与疗效并无线性关系DI概念也是临床应用高剂量化疗的基础*（四.）根治性化疗肿瘤细胞数与化疗的关系●1个体细胞恶变后，经30次倍增，需数月至数年，细胞数达109可形成直径为1cm的肿块，达临床可诊断程度●不治疗，再倍增10次，细胞数1012、肿瘤重达1Kg，可致死●经治疗，细胞被杀灭99.999%，即5个对数杀灭，体内仍残存104细胞，但达临床CR●停止治疗加有利于肿瘤细胞生长的条件，继续增殖，超过109达临床复发*（四.）根治性化疗分2个阶段▲诱导缓解化疗，取得疗效，细胞数降至109以下，即CR▲CR后继续巩固化疗，继续杀灭肿瘤细胞直至全部杀灭，达真正治愈。亦有认为，根治性化疗大量杀灭瘤细胞，残存少量（106以下），可经生物治疗或自身免疫机制彻底清除而获治愈。*（五）克服耐药●肿瘤不同时期，特别是既往有无治疗明显影响疗效●发现多药耐药（MDR）现象、多药耐药基因（mdr-1，mdr-p）、p-糖蛋白，促使研究、寻找克服耐药的各种途径。●实验研究已发现很多改善耐药的药物，临床取得成功少●新作用机制药物对复发卵巢癌（紫杉类）、乳腺癌（紫杉类、新芳香化酶抑制剂）、大肠癌（Top-1抑制剂）有效●新的联合化疗方案对复发耐药肿瘤也有相当疗效。*常用化疗药物注意事项*顺铂（诺欣） 不良反应主要为消化道反应、肾脏毒性、骨髓抑制及听神经毒性。 必须用生理盐水稀释 使用时需配合水化利尿，使尿量保持在2000～3000毫升 化疗时采取有效止吐药物 应注意询问病人有无耳鸣，及时发现后停药观察*5-氟尿嘧啶 主要不良反应有骨髓抑制、消化道反应，严重者可有腹泻和粘膜炎。 静脉缓慢滴注4～8小时或遵医嘱，以维持血浆中有效浓度。 增敏治疗时亚叶酸钙（同奥）要在5-氟尿嘧啶前静脉滴注。 密切观察毒性反应。*奈达铂（奥先达、捷佰舒） 主要不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害、耳神经毒性及脱发等。*卡铂（波贝，伯尔定） 需用5%葡萄糖溶液稀释，若用生理盐水稀释可能会形成顺铂。*去氧氟尿苷 本药口服后吸收速，本药以原形及氟尿嘧啶等形式经尿液排出。 主要不良反应有骨髓抑制、消化道反应，严重者可有腹泻。 用本品时不宜饮酒或服阿司匹林药物，以减少消化道出血的可能。*卡培他滨 药物自身无细胞毒性，但可在肿瘤所在部位经胸苷磷酸酶作用下转化为具有细胞毒性的氟尿嘧啶而发挥作用，从而最大限度地降低氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。 常见不良反应为胃肠道反应和皮肤反应 餐后30分钟内用水吞服*培美曲塞（普来乐） 培美曲塞可抑制机体内还原性叶酸的生成，而叶酸缺乏可导致严重的不良反应补充叶酸和维生素B12可大大减少骨髓抑制和胃肠道不良反应。 用药前一天、当天、后一天口服地塞米松减少皮疹的发生。 加入生理盐水100毫升中稀释15分钟内滴完。*伊立替康 常见不良反应为胆碱能综合征、迟发性腹泻、骨髓抑制。 用药后24小时内的腹泻是胆碱能综合征所致用阿托品0.5毫克皮下注射治疗，24小时后的腹泻（迟发性腹泻）则必须住院治疗，主要采用补液和易蒙停治疗易蒙停首剂4毫克，然后每两小时2毫克，连续用药不得少于12小时，腹泻停止后12小时停药，但总服药不得超过48小时。*紫杉醇 为预防预防反应，应询问病人有无过敏史给药前与抗过敏药物 用药时给予心电监护注意有无过敏症状及生命体征变化给药10分钟内滴速应慢。 给药时间最好为3小时，使白细胞减少较轻。 给药禁止使用聚氯乙烯输液装置。 与顺铂合用，先用紫杉用顺铂否则会加重毒性反应。**多西他塞（艾素、多帕菲） 常见不良反应为严重的骨髓抑制和变态反应用药前给予预防用药。 可见水肿综合征，一种是血管水肿、另一种是液体潴留综合症，特点是进行性外周水肿或积液。应用皮质激素可使其发生率降低。 局部毒性大，避免外渗**吉西他滨 主要有骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹、气喘等不良反应。 加入生理盐水100毫升中稀释30分钟内滴完滴注时间过长可增加药物毒性。**奥沙利铂 神经毒性明显，表现为感觉迟钝，遇冷加重，禁忌用冷水漱口，不进冷食，避免接触凉水。 神经毒性的预防控制输注时间2～3小时做到“四禁”：禁止生理盐水、稀释禁止冷水漱口和冷食、禁止与碱性药物或溶液配伍输注、配置药液及输注时避免接触铝制品*长春瑞滨（NVB） 分口服剂型和静脉注射剂型 静脉注射剂型最好采用深静脉置管给药 用生理盐水稀释，并在短时间内静脉输入（10分钟）。注药后至少输注等量的生理盐水冲洗静脉 严防药液外渗，一旦外渗，局部冷敷并注射透明质酸酶 避免如何的眼球污染，因可以产生严重的刺激性和眼球溃疡。*表柔比星（EPI） 短时间内静脉输（10分钟）。注药后充分冲洗静脉 严重骨髓抑制及充血性心力衰竭者禁用；正在进行胸腔及纵膈放疗患者禁用。 使用本品1~48H,可能会出现红色或粉红色尿 严防静脉注射时药液外渗 预防性减轻该药心脏毒性的药物（奥诺先）在给药前使用*展望—提高内科治疗效果的策略1.      寻找新作用机制的新药：紫杉类、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂2.      发展已知药物高效低毒的衍生物3.      克服耐药基因（使mdr逆转）4.      增高剂量强度（Doseintensity，DI）5.      针对新的靶点：癌基因、抑癌基因、细胞增殖周期中的蛋白质等6.      改进给药途径提高局部药物浓度7.      通过生物反应调节剂重建病人的免疫功能8.      通过造血干细胞移植重建正常的骨髓功能9.      基因治疗10.  化疗增敏剂**