密固达PPT课件

*新一代双磷酸盐－密固达依从性疗效安全性*主要内容密固达的化学结构与作用机制密固达的疗效密固达的安全性骨质疏松治疗的依从性密固达与口服双磷酸盐的对比密固达的给药方法及注意事项*主要内容密固达的化学结构与作用机制密固达的疗效密固达的安全性骨质疏松治疗的依从性密固达与口服双磷酸盐的对比密固达的给药方法及注意事项*双膦酸药物作用机制与骨面结合释放以及细胞的吸收BPBPBPBPBoneBPBPBPBPBPBPBP在骨吸收活跃的部位浓集BoneBone丧失骨吸收能力BPBPBPBPBP=bisphosphonatesCourtesyofProfessorM.Rogers.双膦酸盐药物疗效强弱取决于药物对破骨细胞FPP合成酶抑制作用强弱药物与骨组织表面结合力强弱*NancollasGHetal.Bone.2006;38:617-627密固达(唑来膦酸)独特的双氮结构与骨组织结合更强*密固达(唑来膦酸)独特的双氮结构与骨组织结合更强独特结构使药物与羟磷灰石结合更稳定*NancollasGH,etal.Bone.2006;38:617-627.体外研究：密固达(唑来膦酸)与骨组织羟基膦灰石结合力更强0124氯曲膦酸依替膦酸利塞膦酸伊班膦酸阿仑膦酸唑来膦酸3羟磷灰石吸附力指数(L/molx106)*DunfordJE,etal.JPharmacolExpTher.2001;296:235-242.体外研究：密固达(唑来膦酸)强效抑制破骨细胞FPP合成酶0.25FPP合成酶IC50(µM)0.000.050.100.150.20FPP合成酶：法尼基焦磷酸合成酶，是破骨细胞结构蛋白形成所必需的酶FPP合成酶受到抑制，则破骨细胞将无法进行骨吸收，最终凋亡IC50是使50%FPP合成酶受到抑制所需要的药物剂量，IC50越低则代表药物的作用越强。帕米膦酸利塞膦酸伊班膦酸阿仑膦酸唑来膦酸*NancollasGH,etal.Bone.2006;38:617-627.DunfordJE,etal.JPharmacolExpTher.2001;296:235-242.与羟基磷灰石的结合力101243与羟基磷灰石的结合力(L/molx106)氯曲依替利塞伊班阿仑唑来阿仑伊班利塞唑来IC50(mM)0.00.10.20.30.40.5rhFPP合成酶2密固达(唑来膦酸)独特结构带来的关键药理学特性体外研究：骨表面的强结合力更强的结合率持久的药物疗效低脱离率体外研究：强大的抗骨吸收作用更强的FPP合成酶抑制作用，FPP合成酶是破骨细胞结构蛋白形成所必需的酶，受到抑制，使破骨细胞凋亡更低的用药剂量*主要内容密固达的化学结构与作用机制密固达的疗效密固达的安全性骨质疏松治疗的依从性密固达与口服双磷酸盐的对比密固达的给药方法及注意事项*研究目的：观察唑来膦酸5毫克治疗降低绝经后骨质疏松患者骨折风险的疗效为期3年，随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究27个国家，239各研究中心的7736名女性入组治疗方法：每年一次静脉输注唑来膦酸5毫克或安慰剂基础补充钙剂1000–1500mg/d;维生素D400–1200IU/d研究结论：密固达一年一次给药可以有效降低各关键部位（椎体、非椎体、髋部）骨折风险，同时提升骨密度BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.密固达（唑来膦酸）HORIZON-PFT关键骨折临床研究*Valuesabovebarsare3-yearcumulativeeventratesbasedonKaplan-Meierestimates.*P=.0024;†P<.0001;‡P=.0002;相对风险：与安慰剂组比较§包括髋部骨折.BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.41%*70%†25%‡椎体骨折髋部骨折非椎体骨折§1.4%(52/3875)0.5%(19/3875)2.5%(88/3861)2.6%(84/3861)8.0%(292/3875)10.7%(388/3861)3年新发骨折累积危险性（%）010515密固达(唑来膦酸)降低各部位骨折风险唑来膦酸5mg安慰剂*密固达(唑来膦酸)显著增加各部位骨密度3年结束时唑来膦酸提升全髋BMD6.02%唑来膦酸提升椎体BMD6.71%唑来膦酸提升股骨颈BMD5.06%6个月时，各部位BMD显著提升与基线比较变化率%061218243036–2.00.02.04.06.08.0[5.90*][3.66*][2.39*]6.71%*061218243036月[2.83*][1.93*][4.70*]6.02%*–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.0061218243036–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.0[2.17*][1.58*][3.89*]5.06%*月月全髋BMD椎体BMD股骨颈BMDBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.*密固达(唑来膦酸)为骨质疏松症患者提供全面骨骼保护骨折部位椎体髋部非椎体唑来膦酸√1√1√1阿仑膦酸盐√2√2雷尼酸锶√3√4*研究结果表明，密固达可以降低髋部骨折后患者再发骨折风险以及提升骨密度*仅在骨质疏松骨折高危人群存在统计学意义1.HORIZON-PFT,NEnglJMed.2007;356:1809-1822.2.FITstudy，JClinEndocrinolMetab85:4118–4124,20003.SOTIstudy，NEnglJMed2004;350:459-68.4.TROPOSstidy,JClinEndocrinolMetab90:2816–2822,2005*密固达(唑来膦酸)HORIZON-RFT预防再发骨折研究随机、双盲、安慰剂对照试验212750岁以上男性或女性患者，148临床研究中心,23国家治疗髋部脆性骨折手术后90天内进行随机分组一年注射一次唑来膦酸或安慰剂起始负荷剂量维生素D50,000–125,000IU钙剂1000–1500mg/d;vitaminD800–1200IU/d研究结论密固达可以有效降低髋部骨折后再发骨折风险，降低死亡率，同时提升混着骨密度密固达是目前唯一经过研究证实，可以降低髋部骨折后再发骨折以及死亡率的双膦酸药物LylesKW,etal.NEnglJMed.2007.[e-publication10.1056/NEJMoa074941atwww.nejm.org]*02468101214161820临床骨折非椎体骨折临床椎体骨折10.7%(107/1062)8.6%(92/1065)13.9%(139/1062)7.6%(79/1065)3.8%(39/1062)1.7%(21/1065)35%*27%†46%‡(8%,28%)*P=.0012;†P=.0338;‡P=.0210,relativeriskreductionvsplacebo;NS=notsignificant.ValuesabovebarsarecumulativeeventratesbasedonKaplan-MeierestimatesatMonth24.发生率(%)密固达(唑来膦酸)显著降低髋部骨折后患者各部位再发骨折风险LylesKW,etal.NEnglJMed.2007.[e-publication10.1056/NEJMoa074941atwww.nejm.org]唑来膦酸5mg安慰剂*密固达(唑来膦酸)降低髋部骨折后患者全因死亡率*达28%LylesKW,etal.NEnglJMed.2007.[e-publication10.1056/NEJMoa074941atwww.nejm.org]3年全因死亡率（%）28%*全因死亡率是指：一定时期内各种原因导致的总死亡人数与该人群人口数之比，主要原因为并发症及再发骨折。*主要内容密固达的化学结构与作用机制密固达的疗效密固达的安全性骨质疏松治疗的依从性密固达与口服双磷酸盐的对比密固达的给药方法及注意事项*39%不经过体内代谢24小时内以原型经肾脏排出61%骨组织结合100%生物利用度双膦酸盐系统不良反应主要原因：口服对于食道的局部刺激症状，药物停留于血液循环系统而使患者产生其他系统不良反应，密固达给药后24小时内61%迅速与骨结合，一年内大量停留于血液循环系统的时间很短降低不良反应风险1)Aclasta®SmPC;2)Fosamax®weeklytabletsSmPC;3)Fosavance®tabletsSmPC;4)Actonel®weeklytabletsSmPC;5)Bonviva®tabletsSmPC密固达（唑来膦酸）独特药代特性,减少系统不良反应风险**≤3天>3天任何一次密固达输注后最常见(>5%)一过性症状唑来膦酸5mg(n=3862)n(%)Placebo(n=3852)n(%)唑来膦酸5mg(n=3862)n(%)Placebo(n=3852)n(%)发热621(16.1)79(2.1)120(3.1)107(2.8)肌痛365(9.5)66(1.7)122(3.2)85(2.2)流感样症状301(7.8)61(1.6)54(1.4)44(1.1)头痛273(7.1)90(2.3)247(6.4)243(6.3)关节痛245(6.3)76(1.9)739(19.1)744(19.3)Note:AEswithanincidenceofatleast2.0%inthefirst3daysarecomparedtotheirincidenceafterthefirst3days.密固达(唑来膦酸)给药后一过性症状多在发生后3天内缓解*一过性症状发生机制含氮双膦酸盐甲羟戊酸代谢途径甲基戊二酰辅酶A甲羟戊酸香叶基焦膦酸法尼基焦膦酸双香叶基基焦磷酸(γδ)T-细胞活化、增殖IFNγ,TNFαIL-6法尼基焦磷酸合成酶（FPP合成酶）（FPP）（IPP）*0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00510152429343948535863给药后时间(小时)口表测量平均体温变化(±SEM)(°C)唑来膦酸&扑热息痛唑来膦酸&布洛芬唑来膦酸&安慰剂安慰剂&安慰剂Design:2x500mgparacetamolvs2x200mgibuprofenvsplaceboevery6hoursfor3days.Oralstudymedicationstarted4hoursafterinfusionOTC解热镇痛药可以有效缓解用药后一过性症状*0246810121416给药次数发热肌痛流感样症状头痛关节痛123123123123123发生率(%)16.1%2%1%1%2%1%2%1%2%1%8%7%6%5%安慰剂组1%DatafromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.再次给予密固达(唑来膦酸)时一过性症状发生率显著降低*主要内容密固达的化学结构与作用机制密固达的疗效密固达的安全性骨质疏松治疗的依从性密固达与口服双磷酸盐的对比密固达的给药方法及注意事项**0.51.01.52.02.53.03.5年椎体骨密度变化率(%)持续用药患者非持续用药患者*所有时间点P<.003***SebaldtRJ,etal.PresentedatASBMR,October2004,PosterNo.M4231002468口服双膦酸盐依从性影响骨密度水平*AdaptedfromSirisE，etal.MayoClinProc.2006；81:1013-1022.口服双膦酸盐依从性影响骨折风险依从性为50%的患者，其骨折风险与未用药患者相同按药物占有率(MPR)显示2年的依从性骨折概率(%)0255075100109811骨折风险随依从性增加而递减无骨折保护作用每月漏服一次每月漏服二次**依从=MPR80%持续=用药间隔<30天57%不依从43%依从80%间断20%持续SirisES,etal.MayoClinProc.2006;81:1013-102224个月的调查结果口服双膦酸药物治疗的依从性差MPR＝治疗时间随访时间**国内一项骨质疏松患者的依从性调研结果TNS2007QuantitativemarketingresearchreportforAclasta1,000Dairy72%的患者只能够按照医生的要求使用口服双膦酸盐3-6个月。仅58%的患者能够坚持按照医生的要求使用口服双膦酸盐1年.除了经济因素的考虑，依从性差和胃肠道不良反应，严重影响骨质疏松治疗的依从性。目前使用口服双膦酸盐的患者更愿意转换成更方便、更安全和疗效更强的双膦酸盐治疗。目前使用阿仑膦酸钠的患者只能坚持3.5-4.5个月的治疗，对降低再发骨折风险并不满意。Base:N=143whowillswitchcurrentBPprescriptiontoAclasta1.C9（如果C8中产品X不为0，出示示卡）对什么样的患者您会停用福善美/固邦转而处方这个产品呢？请告诉我们在您看来最有可能的原因。(单选)*主要内容密固达的化学结构与作用机制密固达的疗效密固达的安全性骨质疏松治疗的依从性密固达与口服双磷酸盐的对比密固达的给药方法及注意事项**一年一次的唑来膦酸5mg和阿仑膦酸盐70mg治疗绝经后骨质疏松症疗效对比研究**β－CTX＝Ⅰ型胶原的C端肽；NTX=Ⅰ型胶原的N端肽；SaagK,etal.Bone.2007;40:1238-1243.研究目的与入选主要目的：通过比较与1周时尿液NTX基线变化的百分比，对骨转换的起效速度次要目的：与基线相比，评价尿液NTX、血清β-CTX和骨特异性碱性磷酸酶随时间变化的百分比评价患者对每年一次静脉输液或每周口服治疗（第24周调查问卷）的倾向性入选主要标准绝经后女性年龄在45-79岁之间筛查前3个月内腰椎或股骨颈DXA扫描的T评分≤-2.0**平均尿NTX（±标准差）(nmolBCE/mmol肌酐)唑来膦酸5mg(n=69)阿仑膦酸70mg(n=59)*P＜0.001表示唑来膦酸与ALN相比自基线的相对变化；NTX=Ⅰ型胶原的N端肽；SaagK,etal.Bone.2007;40:1238-1243.密固达(唑来膦酸)组一周后骨转换指标迅速显著下降46.145.815.235.501020304050基线第1周基线第1周P<.0001****P＜0.001表示唑来膦酸与ALN相比自基线的相对变化NTX=Ⅰ型胶原的N端肽；SaagK,etal.Bone.2007;40:1238-1243.密固达(唑来膦酸)平均血清β-CTX水平持续降低平均血清β-CTX(±标准差)(ng/mL)0.30.202468101214161820222426周0.00.50.40.1*‡****唑来膦酸5mg(n=69)阿仑膦酸70mg(n=59)**与口服双膦酸盐双盲研究比较患者更倾向于密固达(唑来膦酸)治疗即使对于3天内出现一过性轻中度流感样症状的患者，仍有73.8%愿意接受一年一次密固达给药SaagK,etal.Bone.2007;40:1238-1243.更方便更满意可以更长期使用整体倾向性患者比(n=122)(n=121)(n=122)(n=122)18%21%16%14%16%19%16%20%66%60%68%66%02040608010073.8%从方便性、满意程度、长期使用以及整体倾向性各角度比较，患者均倾向于一年一次密固达治疗整体人群倾向性评估有不良反应患者倾向性评估倾向密固达倾向阿伦磷酸钠两者均可左图：**结论与每周口服阿仑膦酸盐相比，单次输注唑来膦酸5mg可产生以下结果：更加迅速起效，降低尿NTX水平快速2组中不良事件的整体发生率相似最初3天内一过性用药后症状更常见于唑来膦酸组与每周口服治疗相比，多数患者倾向于每年一次输注治疗出现一过性用药后症状不改变患者对每年一次输注治疗的倾向性SaagK,etal.Bone.2007;40:1238-1243.**密固达(唑来膦酸)一年一次用药充分保证治疗依从性,满足实际需要骨质疏松症目前治疗的持续性很不理想不依从影响治疗效果；提升治疗持续性，带来更好临床效果一年一次给药提供长期有效的治疗，良好的安全性，可以显著改善患者对于治疗的依从性，从而满足实际需要如何改善治疗持续性:明确治疗持续性的不足了解患者对于治疗的需求提供简单方便的治疗方法THANKYOUSUCCESS**可编辑*密固达(唑来膦酸)满足老年患者需求患者的需求密固达口服双膦酸盐使用方便一年静脉滴注一次一次15分钟必须在每天第一次就餐、饮用饮料或服药前30分钟用一整杯水冲服，并且病人在服药后至少30分钟或直到就餐时不能平卧食物及其他药物影响不受影响服药后至少半个小时才能服用其他药物或食物与口服NSAIDs联合使用增加上消化道不良反应风险强制卧床不能站立的患者安全使用不能站立或坐立至少30分钟者，禁止使用返流性食道炎以及食道排空延迟的患者安全使用禁止使用Barrett‘s食管患者禁用*主要内容密固达的化学结构与作用机制密固达的疗效密固达的安全性骨质疏松治疗的依从性密固达与口服双磷酸盐的对比密固达的给药方法及注意事项*密固达(唑来膦酸)给药步骤及注意事项使用前检查肾功能：确保肌酐清除率≥35mL/分钟检查血钙：低钙血症患者需要先进性血钙纠正血肌酐与肌酐清除率通过以下公式计算：｛[（140-年龄岁）×体重kg]／（72×血清肌酐mg/dl）｝=肌酐清除率（女性×0.85）Scr（umol/L）＝59.4×Scr（mg/dl）使用时患者充分水化（用药前后补水约500ml）静脉滴注时间≥15分钟*密固达（唑来膦酸）给药步骤及注意事项（使用后）3天内出现的发热、流感样症状等一过性症状属于正常现象，通常在3天内逐渐缓解如果患者无法耐受可以使用NSAID药物对症处理患者需要日常补充钙剂和维生素D维持良好口腔环境，尽量避免口腔大手术如换全口假牙等，如果有拔牙等口腔小手术，需要定期复查定期复诊**密固达新适应症：用于治疗绝经后骨质疏松症已于2009年5月22日得到SFDA批准*密固达（唑来膦酸）是强有效的双膦酸盐可降低各部位骨折风险提供一年的骨骼保护具有良好的安全性和耐受性一年使用一次的方便性提高患者对治疗的依从性*密固达（唑来膦酸）安全性显著提高患者各个部位的骨密度骨质疏松症患者椎体骨折风险率下降70%目前市场上唯一一个可降低再发生骨折风险的药物*密固达（唑来膦酸）倾向性和依从性患者对治疗倾向性与药物的有效性、安全性以及药物相互作用有关多数患者愿意接受一年一次的治疗方法倾向性——12个月治疗依从性——疗效即使有不良反应——患者仍愿意接受一年一次用药*密固达（唑来膦酸）最强效新一代双膦酸盐原治疗Pagets病（变形性骨炎）2007年4月获批唯一2009年5月22日获中国SFDA批准*密固达（唑来膦酸）诊断BMDT值（与正常青年女性比较降低标准差）正常不低于-1骨量减少-1——-2.5骨质疏松低于-2.5重度骨质疏松低于-2.5并有脆性骨折*T值被测量骨密度减值于青年女性峰值量的标准差，测量部位为椎体与髋部每降低一个标准差，代表骨密度水平降低10%——12%一个标准差的变化意味着骨折风险增加1.5到2.5倍*绝经后骨质疏松症雌激素通过不同的途径调节骨重建绝经后雌激素水平降低导致骨量丢失加速，骨转换指标升高*目前骨质疏松症的治疗非药物治疗通过生活方式的改变预防骨折的发生饮食补充钙剂、维生素D、锻炼、预防跌倒、髋部护具*使用抗骨吸收药物治疗骨质疏松症的理论依据骨质疏松症患者骨量降低骨微结构破坏骨吸收与骨形成平衡被打乱骨组织更加脆弱*抗骨吸收治疗降低骨转换率防止骨微结构进一步破坏增加骨量强化骨组织降低骨折风险*目前骨质疏松药物分类抗骨吸收药物双膦酸类降钙类促骨形成参与物特立帕肽雷尼酸锶*唑来膦酸（密固达）-临床研究椎体骨折风险降低77%非椎体骨折风险降低25%髋部骨折风险降低41%骨密度增加5.06%*唑来膦酸为目前最强有效抑制骨吸收的双膦酸药物动物研究证实，唑来膦酸的骨吸收抑制强度是阿伦膦酸类的25-114倍*骨质疏松治疗的实际障碍患者与医生对于疾病的不重视，诊断率低全球普遍面临的问题，慢性疾病的长期依从性与疗效依从性差长期依从性差不遵守用药方法与建议*唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松患者具有广泛疗效绝经后骨质疏松女性，一年一次静脉给予唑来膦酸5mg，治疗3年可以显著降低1、椎体骨折（形态骨折70%，临床骨折77%）2、髋部骨折（41%）3、非椎体骨折（25%）4、骨折或疼痛导致的卧床/活动受限时间与安慰剂比较具有显著增加骨密度36个月内骨形成与骨吸收标记降低至绝经前水平，并维持患者对药物的耐受性良好预防骨折的有效性以及良好的依从性提示唑来膦酸5mg治疗骨质疏松具有显著优势*患者倾向性多数患者更愿意接受一年一次的治疗方法即使有不良反应的患者仍愿意接受一年一次用药*潜在优势口服用药的疗效很难再提高进一步关注给药间期1、每三月一次2、一年两次3、一年一次最小程度影响患者生活方式胃肠外给药（静脉滴注/注射）一年一次静脉滴注双膦酸药物治疗，通过一年的良好依从性，确保实现骨质疏松治疗的实际疗效*结论目前具有有效的治疗方式，但是实际依从性很差与其他慢性疾病一样，药物治疗的依从性差是疗效欠佳的主要原因新研发的药物将尽可能降低这一影响长期有效的治疗，良好的安全性，可以显著改善患者对于治疗的依从性，从而满足实际需要*为达到双膦酸药物的疗效，需要确保的最小依从性全面降低椎体、非椎体骨折风险需要患者24个月持续用药依从性低于50%的女性，双膦酸药物疗效甚微依从性达到50%以上，降低骨折风险的作用显著提升*影响依从性的因素双膦酸药物依从性的主要原因1、长期缺乏症状2、患者对于治疗缺乏认识3、复杂的用药方法4、上消化道刺激症状5、口服吸收效果差对于特殊给药方法的需求将影响依从性以及持续性*长期治疗依从性差是一个普遍的问题发达国家对于慢性疾病的长期治疗依从性平均只有50%，发展中国家，依从性更低。无可否认的是，多数患者难以遵守复杂的用药方法与改善药物结构相比，提高患者对于治疗的依从性可以更好的提高药物治疗效果*安全性评价全部不良事件1、不良事件总体发生情况2、怀疑与药物有关的不良事件3、按照研究药物输注事件分组的不良事件发生率严重不良事件和目标不良事件实验室评价血、尿生化分析其他安全性评价心电图、骨安全性*唑来膦酸是Peget骨病治疗的新选择唑来膦酸静脉5mg单次给药具有比利塞膦酸更强的治疗反应率唑来膦酸具有比利塞膦酸更佳的效果，1个月起效，并长时间维持无论患者年龄、疾病严重程度、以及既往治疗情况，唑来膦酸均具有优于利塞膦酸的稳定疗效唑来膦酸起效迅速，效果持久卓越，同时一般安全性良好，患者可以耐受唑来膦酸是目前唯一一个双膦酸药物证实单次静脉给药5mg即具有持久且显著的临床疗效唑来膦酸提供了更强的疗效与依从性，提供了最长的缓解期，满足目前疾病治疗的需要*依从性与骨折风险胃肠道不良反应以及严格用药方法更降低了患者的用药依从性治疗后1年有50%左右的患者未按照要求用药骨折风险增加20%住院时间延长37%相关费用增加75%*02468101214161820临床骨折非椎体骨折临床椎体骨折10.7%(107/1062)8.6%(92/1065)13.9%(139/1062)7.6%(79/1065)3.8%(39/1062)1.7%(21/1065)35%*（16%50%）27%†（2%45%）46%‡(8%,28%)*P=.0012;†P=.0338;‡P=.0210,relativeriskreductionvsplacebo;NS=notsignificant.ValuesabovebarsarecumulativeeventratesbasedonKaplan-MeierestimatesatMonth24.发生率(%)唑来膦酸5mg降低降低再发骨折风险LylesKW,etal.NEnglJMed.2007.[e-publication10.1056/NEJMoa074941atwww.nejm.org]ZOL5mg安慰剂*目前最强效抑制骨吸收的双膦酸药物：唑来膦酸动物研究证明：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是阿伦膦酸盐的25-114倍高钙血症小鼠体内相对抑制强度*唑来膦酸5mg治疗3年与安慰剂组比较，显著提高全髋骨密度ZOL5mgn=681405128Plcebon=681405128平均变化（±SE）%**骨质疏松治疗的理想模式*最常见不良事件：发生率≥5%的首选不良反应研究患者不良事件人数867（82.5）852（80.61）首选不良事件关节痛189（17.9）193（18.3）泌尿系感染112（10.6）101（9.6）背痛109（10.3）115（10.9）Fall102（9.7）120（11.4）发热92（8.7）33（3.1）高血压72（6.8）57（5.4）严重疼痛62（5.9）51（4.8）情绪低落60（5.7）62（5.9）骨关节炎60（5.7）48（4.5）外周水肿58（5.5）56（5.3）肺炎58（5.5）59（5.6）贫血56（5.3）55（5.2）腹泻55（5.2）50（4.7）便秘54（5.1）67（6.3）THANKYOUSUCCESS**可编辑