先天性巨细胞病毒感染PPT课件

先天性巨细胞病毒感染*人巨细胞病毒(humancytomegalovirus,HCMV)：属于疱疹病毒科β疱疹病毒亚科的线性双链DNA病毒，是胎儿宫内感染中最主要的致畸病原体之一。具有种属特异性弱致病力一旦感染，终身带毒*传染途径 垂直传播（母婴传染）宫内感染围产期感染产时感染产后感染 水平传播 医源性感染？*感染类型(时间) 先天感染：出生后≤14天，证实感染。 围生期感染：出生后14天内，证实无感染；3-12周内证实有感染依据。 生后感染：12周后出现的感染，一般经水平途径传染：密切接触，输血，脏器移植等。*先天性HCMV感染流行病学 美国：所有活产儿中感染率达0.5～2.2% 荷兰：所有活产儿中感染率达0.9% 英国：所有活产儿中感染率达0.32% 瑞典：所有活产儿中感染率达0.46% 中国：所有活产儿中感染率达0.8～3.8%绝大部分发达国家的报道发病率：0.5-1%发展中国家的报道发病率高于发达国家*根据临床症状的分类 无症状性感染（asymptomaticinfection）：真正的无症状性感染：HCMV感染证据，无症状和体征亚临床感染（subclinicalinfection）：HCMV感染证据，伴有病变脏器体征或功能异常占先天性HCMV感染的85-90%。*根据临床症状的分类 症状性感染（symptomaticinfection）： 病变集中在某一脏器或系统 症状累积2个或2个以上器官系统—全身性感染（systemicinfection） 占先天性HCMV感染的10-15%。 巨细胞包涵体病巨细胞病*临床症状BoppanaSB,PassRF,BrittWJ,etal.Symptomaticcongenitalcytomegalovirusinfection:neonatalmorbidityandmortality.PediatrInfectDisJ1992;11:93.* 临床症状 发生率（%） 临床症状 发生率（%） 瘀点 76 ALT升高 83 神经系统 68 血小板减少症 小头畸形嗜睡吸吮力差惊厥 5327197 ＜100×109/L＜50×109/L 7753 结合胆红素增高 ＞2mg/dL＞4mg/dL 8169 黄疸 67 肝脾肿大 60 溶血 51 小于胎龄儿 50 CSF中蛋白增高(＞1.2g/L) 46 早产 34临床症状陈平洋,贺晓日,王涛,等.新生儿先天性巨细胞病毒感染的临床研究.实用儿科临床杂志.2007,22(22):1697-1698.* 临床症状 发生率（%） 临床症状 发生率（%） 病理性黄疸 95.89 头颅CT异常 23.29 肝肿大 73.97 NBNA评分＜36 13.70 呕吐、腹泻、腹胀 24.66 原始反射异常 36.99 ALT增高 17.81 尿常规异常 36.99 消化道出血 5.48 贫血 23.29 消化道穿孔 4.11 血小板减少 6.85 肝硬化腹水 2.74 气促、肺部罗音 4.11 脾大 2.74 X线胸片异常 4.11 耳声发射双侧未通过 8.22 发热 49.32 皮疹 30.14临床症状杨长仪,陈涵强,石惠英,等.新生儿先天性巨细胞病毒感染的诊断及治疗探讨.中华围产医学杂志.2009,12（5）：359-362.* 临床症状 发生率（%） 临床症状 发生率（%） 瘀点 77.2 ALT升高 89.1 吸吮力差 24.8 血小板减少症 小头畸形 33.7 ＜100×109/L 71.3 惊厥 11.9 结合胆红素增高 黄疸 76.2 ＞2mg/dL 55.4 肝脾肿大 71.3 听力未通过 13.8 间质性肺炎 61.3 CSF中蛋白增高(＞1.2g/L) 14.28 CT脑室周围钙化 17.6临床症状朱宏斌，张凤仙，郭彩萍.更昔洛韦治疗新生儿先天性症状性巨细胞病毒感染.中华实验和临床病毒学杂志.2012,26(1):57-59.* 临床症状 发生率（%） 临床症状 发生率（%） 病理性黄疸 91.89 NBNA评分＜36分 45.95 肝肿大 64.86 脾肿大 13.51 原始反射异常 67.57 ALT增高 67.57 耳声发射未通过 56.77临床症状 其他一些少见的症状： 视网膜脉络膜炎 心肌炎 脑炎 胆道闭锁 肾病 PPHN*实验室检查 间级证据 血清抗HCMV-IgG和HCMV-IgM、HCMV-IgA：新生儿期单纯IgG的阳性不能证实感染；但特异性IgG抗体从阴性转为阳性；抗HCMV-IgM、IgA阳性而抗HCMV-IgG阴性或低亲和力IgG阳性表明原发感染。* 双份血清抗HCMV-IgG滴度增高≥4倍；抗HCMV-IgG和HCMV-IgM、IgA均阳性提示活动性感染。 新生儿期HCMV-IgM可出现假阴性。体内高水平IgG或类风湿因子可致特异性IgM抗体假阳性。 CMV-IgM阳性率波动较大，检出率从0.6％～8.5％至86.8％不等。* 直接证据 病毒分离：金。阳性率低，时间长。传统：细胞培养法，需4-6周。改进：壳瓶培养法，将接种细胞用结合的IEA或EA染色，CMV感染细胞在接种18-72小时可发现细胞膜和细胞核荧光显现。* 电子显微镜找病毒颗粒或光学显微镜找包涵体 免疫标志技术病毒抗原检测：IEA,EA,LA,pp65等 CMV-DNA检测 CMV-mRNA检测*诊断 CMV感染：具有实验室确诊证据，包括：病毒分离阳性；检测出病毒抗原；检测出CMV-mRNA；血中HCMV-IgM或IgA阳性之一的。 CMV病：CMV感染的相关症状、体征及CMV感染实验室证据，并排除其他病因。* CID可能性：黄疸、肝脾肿大、皮肤黏膜出血点、周围血中异常淋巴细胞增多，但血清嗜异凝集反应阴性。*为什么要治疗 为什么要治疗？ 症状性感染：CID的新生儿期死亡率20-30%，第一年末仍有10%的死亡率，60-90%有后遗症，其中神经系统后遗症为50-90%。CMVDisease相对好一些。 无症状感染：10-15%出现后遗症。 早产儿（LBW和VLBW）第一年死亡率20%。*常见后遗症 感觉性神经性耳聋 智力障碍 运动功能障碍 脑瘫 癫痫 视力障碍 BPD*治疗指征 有中枢神经系统累及的先天性CMV感染。 有明显活动期症状的CMV感染，如肺炎、肝炎、脑炎或视网膜脉络膜炎等。 -----第四版实用新生儿学（人民卫生出版社） -----第八版儿科学（人民卫生出版社）*治疗指征 符合临床诊断或确定诊断的标准并有较严重的或易致残的HCMV疾病，包括间质性肺炎，黄疸型或淤胆型肝炎，脑炎和视网膜脉络膜炎（可累及黄斑而致盲），尤其是免疫抑制者如艾滋病病人。 移植后预防性用药。 有中枢神经损伤（包括感音神经性耳聋）的先天性感染者，早期应用可防止听力和中枢神经系统损伤的恶化。 ----中华医学会儿科学分会感染学组.儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议.中华儿科杂志.2012,50（4）：290-292.*治疗指征 CMV-infectedneonateswhomanifestCNSdiseaseforpreventionofhearingimpairment. Anotherpossibleindicationischorioretinitis. Athirdpossibleindicationisthecriticallyillpreterninfantwhoacquirestheinfectionnatallyorpostnatally. -----Neonatology:Management,Procedures,On-Callproblems,Disease,andDrugs（SixthEdition）*治疗指征 AllinfantswithcongenitalCMVinfectionwithanyevidenceofCNSinvolvement(microcephaly,abnormalCNSimagingstudy,positiveCSFforCMVDNA,chorioretinitis,orevidenceofSNHL). Anyinfantswithsevereorlife-threateningend-organCMVdisease,wetheracquiredviacongenitalorviaapostnatalroute.. ----AVERY’SDISEASESOFTHENEWBORN（NinthEdition）*治疗药物 更昔洛韦（ganciclovir） 撷更昔洛韦(valganciclovir) 膦甲酸(foscarnet) 西多福韦(cidofovir)*更昔洛韦 9-（1，3-二羟基-2-丙氧甲基）鸟嘌呤 作用机制：是2’脱氧鸟苷酸类似物。在体内首先被磷酸化为三磷酸活化物，竞争性抑制DNA聚合酶，使病毒DNA延伸终止。*更昔洛韦 药动学：主要是通过肾小球滤过作用以原型排出。肾功能正常的患者，以5mg/kg体重的剂量持续注射1h后，其半衰期为2.9h，平均清除率为3.64mL/min/kg体重。儿童药物动力学与成人相似。 不良反应：白细胞及血小板减少最常见，少见的有贫血，发热，皮疹，肝功能异常，浮肿，感染，乏力等。注射处可见感染，疼痛，静脉炎。*用法用量诱导治疗：5mg/kg(静滴＞1h)，q12h，维持2-3周；维持治疗：5mg/kg，qd，连续5-7天，总疗程3-4周。 中华医学会儿科学分会感染学组.儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议.中华儿科杂志.2012,50（4）：290-292.*用法用量6mg/kg(静滴＞1h)，q12h，共6周。 ----第四版实用新生儿学（人民卫生出版社） ----第八版儿科学（人民卫生出版社）7.5mg/kg(静滴＞1h)，q12h，共6-12周。诱导治疗：7.5mg/kg(静滴＞1h)，q12h，维持2周；维持治疗：10mg/kg，qod，连续2-3月。----第四版实用新生儿学（人民卫生出版社）*用法用量6mg/kg(静滴＞1h)，q12h，共6周。 ----AVERY’SDISEASESOFTHENEWBORN（NinthEdition） ----Neonatology:Management,Procedures,On-Callproblems,Disease,andDrugs（SixthEdition*缬更昔洛韦 学名：(S)-2-氨基-3-甲基丁酸(R,S)-2-[(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟基丙酯 缬更昔洛韦是鸟嘌呤类似物类抗病毒药物，为更昔洛韦的L-缬氨酰酯。是更昔洛韦的前药，口服后被胃肠道和肝酯酶迅速转化为更昔洛韦。*缬更昔洛韦 药动学口服生物利用度约为60%，脂肪类食物能显著提高生物利用度和血浆、组织药物浓度。药物达峰时间为2小时以更昔洛韦的形式通过尿消除，半衰期为4h。* 剂量：16mg/kg/d，1天2次。疗程6weeks—6months CASG(CollaborativeAntiviralStudyGroup)初步研究提示：其安全性、耐受度及远期疗效与更昔洛韦相似。*膦甲酸*西多福韦 中文名:[1-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1-基)-3-羟基丙烷-2-基]氧甲基膦酸  适应症：AIDS病人的CMV视网膜炎（巨细胞病毒性视网膜炎） 具有广谱抗DNA病毒活性的无环膦酸胞苷，它通过竞争性抑制病毒DNA聚合酶而阻止病毒DNA的合成 不良反应包括蛋白尿、血清肌酸酐升高、中性白细胞减少、发热和酸中毒**效果 更昔洛韦治疗：治疗组听力损失发生率6个月为0%，12个月为21%；对照组听力损失发生率6个月为41%，12个月为68%.* In1994,Group1wastreatedwithGCV5mg/kgtwicedailyfortwoweeks.Group2wastreatedwithGCV7.5mg/kgtwicedailyfor2weeks,followedby10mg/kgthreetimesaweekfor3months. ----NigroG,ScholzH,BartmannU.Ganciclovirtherapyforsymptomaticcongenitalcytomegalovirusinfectionininfants:atwo-regimenexperience.JPediatric.1994;124:318-322.** Group1 Group2 viruria 3/6 0/6 Normalneurologicoutcomesat18monthsofage 2/6 4/6 side-effects transientneutropenia 0 2/6 transientelevationofliverenzymes 0 2/6 hearinglossonfollow-up 2/6 1/6母乳喂养问题 母乳可含有HCMV，约58-69%。 足月健康婴儿通过母乳摄入途径感染，一般是无症状感染，不增加死亡率，没有神经系统并发症。 LBW和VLBW摄入含HCMV母乳，易出现有症状感染，发生率约50%，症状为：肝炎、肺炎、中性粒细胞减少症、血小板减少症、类败血症征象，增加死亡率。*母乳喂养问题 亦有相反报道。 解决：巴氏灭菌或-20℃冷冻24h灭菌*预防 疫苗 孕妇治疗 抗CMV高价免疫球蛋白*谢谢大家聆听！*