如何用好糖皮质激素这把双刃剑河南科技大学第一附属医院消(1)

如何用好糖皮质激素这把双刃剑河南科技大学第一附属医院消化内科教授金建军二零一二年四月如何用好糖皮质激素这把双刃剑河南科技大学第一附属医院消化内科教授金建军1糖皮质激素的功劳1935年分离出天然糖皮质激素---可的松1944年合成糖皮质激素用于临床1948年PhillipHench（美国风湿病学家）将可的松（当时叫做化合物E）第一次用于治疗一名29岁有4年病史的活动性类风湿关节炎的女性患者获得非常好的疗效1949年Hench首次发了糖皮质激素治疗的病案报道，并于1950年与其他研究者一起共同获得了生理学和医学诺贝尔奖1950年后，通过对天然皮质激素的化学修饰，产生了各种不同的合成糖皮质激素用于临床糖皮质激素的功劳目前为下列疾病或状况的主要药物1内分泌系统：原发性和继发性肾上腺皮质功能减退症，肾上腺危象、垂体危象、甲状腺危象等紧急情况的抢救；重症亚急性甲状腺炎等2风湿性疾病和自身免疫病：红斑狼疮、类风湿关节炎、原发性干燥综合征、多发性肌病皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管炎等3.呼吸系统疾病：支气管哮喘、外源性过敏性肺泡炎、等4.血液系统疾病：自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜5.肾脏系统疾病：主要包括原发性肾病综合征、多种肾小球肾炎等6.严重感染或炎性反应：中毒型细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎7消化系统：急性重型肝炎，药物性肝炎，自免肝，溃结，过敏性胃肠炎2糖皮质激素的令人担忧之处1.医源性库欣综合征，类固醇性糖尿病，股骨头无菌性坏死等2.诱发或加重细菌、病毒和真菌等各种感染等。3.诱发或加剧胃十二指肠溃疡，甚至造成消化道大出血或穿孔等4.诱发或加剧高血压、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化等。5.诱发或加剧高脂血症，尤其是高甘油三酯血症等。6诱发或加剧.肌无力、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等。7诱发或加剧.激素性青光眼、激素性白内障等。8.精神症状如焦虑、兴奋，严重时可诱发精神失常、癫痫发作等9.儿童长期应用影响生长发育等。370年后的事实上，随着临床研究不断深入。大量研究资料证实，激素的不良反应大多数来自于不合理的应用，如超剂量、超疗程、超范围用药；无指征用药因畏惧不良反应而用药剂量、疗程不足。一些临床医生把激素类药物当成灵丹妙药，盲目滥用；更有甚者，一些江湖郎中打着祖传秘方的幌子，将激素碾成粉末掺入自制的中药中，患者毫不知情，出现严重不良反应时悔之晚矣二国家对糖皮质激素使用的态度卫生部制订了《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》，并于2011年2月16日发布，要求全国医疗机构遵照执行。（一）糖皮质激素治疗性应用的基本原则1严格掌握糖皮质激素治疗的适应证。糖皮质激素主要作用是抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制。临床医生在选择应用激素之前应明确使用目的；避免滥用，如单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素，特别是在感染性疾病中以退热和止痛为目的使用。2合理制订糖皮质激素治疗。糖皮质激素治疗方案应综合患者病情及药物特点制订，治疗方案包括选用品种、剂量、疗程和给药途径等。《指导原则》)（二）管理要求1严格限制没有明确适应证的糖皮质激素的使用，如不能单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素。2冲击疗法需具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。3长程糖皮质激素治疗方案，需由相应学科主治医师以上专业技术职务任职资格的医师制定。先天性肾上腺皮质增生症的长程治疗方案制订需三级医院内分泌专业主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。随访和剂量调整可由内分泌专业主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。4紧急情况下临床医师可以高于上条所列权限使用糖皮质激素，但仅限于3天内用量，并严格记录救治过程。《指导原则》)三糖皮质激素的基本知识（一）糖皮质激素的基本作用机制1基因效应：糖皮质激素作为一种磷脂类物质，易于通过细胞膜进入细胞，与胞浆内普遍存在的激素受体(GR)结合。在经过一系列复杂的过程进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点(激素反应性片段)结合。继之启动基因转录，通过改变介质相关蛋白而发挥抗炎作用。2非基因组效应：也称快速反应，糖皮质激素介导的某些效应可在极短的时问内发生(几秒种到数分钟)，这种效应的发挥不需要通过基因的转录和蛋白质的合成，可能机制是①通过细胞膜上的糖皮质激素受体介导；②糖皮质激素对细胞代谢的直接影响；③细胞质受体外成分介导的信号通路（二）糖皮质激素的分类1按来源分类内源性可的松Cortisone氢化可的松Hydrocortisone外源性泼尼松Prednisone泼尼松龙Prednisolone甲泼尼龙Methylprednisolone倍他米松Betamethasone地塞米松Dexamethasone《指导原则》)2按作用时间分类短效药物：氢化可的松和可的松，作用时间多在8～12小时;中效药物：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙，作用时间多在12～36小时;长效药物：地塞米松、倍他米松，作用时间多在36～54小时。《指导原则》)（三）各品种间的比较可的松C11位羟化糖皮质激素有活性糖皮质激素无活性肝脏内代谢药代动力学吸收差异生物利用度-氢化可的松96%，高于可的松，因此同等疗效，用量小于可的松，代谢差异：氢化可的松适用于肝功能障碍患者肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松，应直接使用无需代谢的活性成分急性或严重应激状态下：使用无需代谢的活性成分-氢化可的松，直接发挥作用药效学与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活性，因此适用于生理性替代治疗。用于药理作用抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴抑制作用C1=C2双键结构糖皮质激素无活性泼尼松C11位羟化糖皮质激素有活性肝脏内代谢泼尼松龙(强的松龙)vs.和泼尼松(强的松)有效性安全性水钠潴留作用略小于氢化可的松0.8倍中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱＞＞氢化可的松x4倍可用于抗炎治疗用量小于氢化可的松5mg﹕20mg可长期使用肝功能不全是否适用泼尼松龙∨泼尼松×药代动力学：代谢差异：肝功能障碍患者适于直接使用活性成分泼尼松龙（强的松龙），泼尼松不能有效代谢成为活性产物。药效学：作用完全相同，可等剂量交换使用泼尼松龙(强的松龙)vs.和泼尼松(强的松)在泼尼松龙C6位上引入α甲基，即成甲泼尼龙，作用较泼尼松龙强。C6位α甲基有效性安全性水钠潴留作用小于氢化可的松和泼尼松龙中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱＞＞氢化可的松x5倍可用于抗炎治疗用量小于泼尼松龙4mg﹕5mg可长期使用＞泼尼松龙x1.25倍甲泼尼龙(甲强龙)肝功能不全可安全使用在泼尼松龙的C9位上引入氟，C16位上引入甲基，即成地塞米松（α甲基）和倍他米松（β甲基）；抗炎作用明显提高，水钠潴留作用大为减弱，（α甲基）（β甲基）地塞米松和倍他米松有效性安全性水钠潴留作用明显降低几乎为0长效激素，生物半衰期最长大于36小时对HPA轴抑制作用显著增加，最强＞＞＞氢化可的松x20-30倍抗炎治疗指数高等效剂量小0.6mg，0.75mg不能长期使用＞＞泼尼松龙x5-6倍＞＞甲泼尼龙x4-5倍肝功能不全可安全使用其它1C6、C9位同时引入氟，即成氟轻松，则抗炎作用和钠水潴留作用都明显增强，只能用于皮肤的局部抗炎。2在泼尼松龙的C16位上引入羟基，同时C9位上引入氟，即成曲安西龙，其抗炎作用加强，水钠潴留作用几乎没有影响。总结中效激素用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱甲泼尼龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。长效激素生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用抗炎治疗指数高，用药剂量小适合短期使用可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合（四）给药剂量生理剂量和药理剂量的糖皮质激素具有不同的作用，应按不同治疗目的选择不同剂量。一般认为给药剂量(以泼尼松为例)可分为以下几种情况:(1)长期服用维持剂量:2.5～15.0mg/d;(2)小剂量:＜0.5mg·kg-1·d-1;(3)中等剂量:0.5～1.0mg·kg-1·d-1;(4)大剂量:＞1.0mg·kg-1·d-1;(5)冲击剂量:(以甲泼尼龙为例)7.5～30.0mg·kg-1·d-1《指导原则》)临床上将糖皮质激素的治疗剂量也划分为小剂量、中剂量、大剂量、超犬剂量和冲击治疗，与药理剂量稍有不同。1小剂量：相当于泼尼松每日7．5mg以下。激素占据糖皮质激素受体的50％以下，完全通过基因效应发挥作用而不良反应趋近于零。多用于自身免疫性疾病、器官移植的维持治疗或肾上腺皮质功能减退症的替代疗法。2中剂量：相当于泼尼松7．5mg～30mg／日。激素占据糖皮质激素受体的5O％～100％，基因效应呈显著的剂量依赖性，不良反应也随剂量与时间的增长而加大。大多数自身免疫性疾病血液病和过敏性疾病的起始治疗剂量都会选择中剂量。3大剂量：相当于泼尼松30mg~lOOmg／日。由于激素受体的饱和度增加，剂量依赖性越来越小，当达到当达到lOOmg／日时几乎全部受体都被结合，糖皮质激素的基因效应达到最大值但大剂量应用激素不良反应严重，不能长期使用。重症自身免疫性疾病急性重症感染、肾上腺危象、急性过敏反应和器官移植起始剂量，常常中、短期应用大剂量激素郭嘉隆马翠丽毕黎琦吉林大学中日联谊医院肾病风湿科陶仲为中国医师进修杂志2007年6月5日第3O卷第6期山东大学山东省立医院呼吸内科4超大剂量：相当于泼尼松>lOOmg／日。激素与激素受体全部结合。增加剂量后通过非基效应增加疗效。因为对血糖、血压等生理指标影响巨大，只能短期应用。5冲击治疗：相当于泼尼松>500mg／日。一般静脉给药，多为甲基泼尼松龙lg／日，连用3～5天后减量至lmg／(kg·日)，非基因效应可能起更大作用，应特别注意避免引起感染、高血压、高血糖和类同醇性肌炎等不良反应。郭嘉隆马翠丽毕黎琦吉林大学中日联谊医院肾病风湿科陶仲为中国医师进修杂志2007年6月5日第3O卷第6期山东大学山东省立医院呼吸内科关于糖皮质激素治疗的剂量大小和疗效效应，以泼尼松为例7.5～30.0mg／d产生的基因效应和剂量呈正相关，30.1～100.0mg／d仍有一定相关，但>100.0mg／d则相关不明显，即疗效效应不因剂量增加而增加；另外≤30.0mg／d剂量的非基因效应相关性小，>30.0mg／d的非基因效应则和剂量呈正相关，直到200.0mg／d时相关性才明显减小，泼尼松用到250.0mg／d以上(包括换算的其他GC制剂)时则很难有明显的疗效增加。陶仲为中国医师进修杂志2007年6月5日第3O卷第6期内科版山东大学山东省立医院呼吸内科各种激素之间的剂量换算可的松25=氢化可的松20=强的松5=强的松龙5=甲强龙4=甲基泼尼松4=对氟米松2=氟泼尼松龙1.5=曲安西龙4=倍他米松0.8=地塞米松0.75=氯地米松0.5药物名称抗炎强度水钠潴留强度等效剂量(mg)短效糖皮质激素(t1/2<12h)可的松0.80.825氢化可的松1120中效糖皮质激素(t1/2=12-36h)泼尼松40.85泼尼松龙40.85甲泼尼龙50.54长效糖皮质激素(t1/2>36h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6（四）疗程不同的疾病糖皮质激素疗程不同，一般可分为以下几种情况:(1)冲击治疗:疗程多小于5天。适用于危重症病人的抢救，如暴发型感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等。冲击治疗须配合其他有效治疗措施，可迅速停药，若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗。(2)短程治疗:疗程小于1个月，包括应激性治疗。适用于感染或变态反应类疾病，如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等。短程治疗须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量至停药。《指导原则》)(3)中程治疗:疗程3个月以内。适用于病程较长且多器官受累性疾病，如风湿热等。生效后减至维持剂量，停药时需要逐渐递减。(4)长程治疗:疗程大于3个月。适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病，如系统性红斑狼疮、溶血性贫血、系统性血管炎、结节病、大疱性皮肤病等。维持治疗可采用每日或隔日给药，停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药。(5)终身替代治疗:适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症，并于各种应激情况下适当增加剂量。《指导原则》)不同疾病应用激素治疗的目的不同所以疗程不同，原则上时间愈短愈好。小剂量激素治疗的剂量与糖皮质激素的生理分泌量接近，且完全通过基因效应发挥作用而不良反应最小，因此可以长期维持治疗。中、大剂量的疗程一般不超过4～6周，超大剂最的疗程多在l周左右，冲击治疗为3～5天，随后逐渐递减激素用量，直至小剂量维持或停药郭嘉隆马翠丽毕黎琦130033吉林大学中日联谊医院肾病风湿科（五）激素的减量与停药正确应用激素并取得良好的疗效仅仅是治疗的开始，激素的减量与停药是维持巩固疗效的关键，一不小心就会前功尽弃。激素的减量一般应遵循“先快后慢”的原则，1如冲击治疗可直接减量到lmg／(kg·日)；2初始治疗剂量为60mg／日，可直接减量至40mg／日，然后每1～2周减原剂量10％或5mg，当剂量<7．5mg／日后可停药。3小剂量激素治疗不良反应少可长期维持使用。一般在病情活动时一日量宜分次给药，病情稳定后改为模拟激素生理分泌周期，晨起1次顿服给药或间日顿服给药。激素的减量与停药过程中应注意停药反应和反跳现象停药反应主要出现在长期使用特别是连续中、大剂量给药的病人。减量过快或突然停药时，由于外源激素的反馈性抑制脑垂体前叶分泌ACTH，可引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。停用激素后垂体的分泌功能约3～5个月才能恢复，而肾上腺皮质对ACTH起反应功能需6～9个月或更久。肾上腺皮质功能恢复的时间与剂量、用药期限和个体差异有关。因此长期应用激素切不可骤然停药。部分患者停药后遇到严重应激反应时可发生肾上腺危象，出现恶心、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。对于曾经应用激素时间超过几个月的患者，即使已经停药，在停药后的1年内，必须告诉医生有激素服用史，尤其是需要手术治疗或进行有创性检查时。这是因为患者体内产生激素的功能还比较差，需要再次短期应用激素以弥补不足。预防激素不良反应发生的最佳方式是尽可能用小的剂量与短时间应用糖皮质激素治疗。同时应注意以下几点：①根据患者所患疾病特点选择适当的激素利I和剂型，冈为不同种类的激素的不良反应存在差异。②激素顿服的患者服药时问应定在早晨8时前，饭后服用，以尽可能符合皮质激素的生理分泌规律减少对肠道的刺激。在撤药时，应采取逐渐减量的方式，以使自身的皮质功能得以逐渐恢复。③患者特别是老年患者在服用激素时，应常补充钙剂和活性维生素D，以防止骨质疏松及股骨坏死。④注意个人卫生，防止各种感染的发生⑤严格执行医嘱，不可随意更改服药剂量和时间，定期与医生联系并到医院复查血糖、血钾，以便预防或及早发现不良反应的发生并及时调整用药。⑥注意保持健康的生活方式(如定时锻炼、注意保证营养和适当的休息)为什么激素顿服的服药时问应定在早晨8时前正常人糖皮质激素的分泌具有昼夜节律性（circadianrhythm）。凌晨开始上升，上午8～10时氢化可的松血药浓度达高峰（约450nmol/L），随后逐渐下降，午夜12时血药浓度最低（约110nmol/L）。在非应激状态下成年人氢化可的松的每日分泌量为10～346●药理学20mg。此昼夜节律变化主要受ACTH的影响，在应激状态下其分泌量可达正常的10倍左右。当糖皮质激素在血中浓度增高时，与垂体的特异受体结合，使ACTH的分泌受到抑制（即负反馈抑制）。（五）停药反应和反跳现象糖皮质激素减量应在严密观察病情与糖皮质激素反应的前提下个体化处理，要注意可能出现的以下现象:1．停药反应:长期中或大剂量使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可出现肾上腺皮质功能减退样症状，轻者表现为精神萎靡、乏力、食欲减退、关节和肌肉疼痛，重者可出现发热、恶心、呕吐、低血压等，危重者甚至发生肾上腺皮质危象，需及时抢救。2．反跳现象:在长期使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可使原发病复发或加重，应恢复糖皮质激素治疗并常需加大剂量，稳定后再慢慢减量。《指导原则》)四糖皮质激素在儿童、妊娠、哺乳期妇女中应用的基本原则(一)儿童糖皮质激素的应用。儿童长期应用糖皮质激素更应严格掌握适应证和妥当选用治疗方法。应根据年龄、体重(体表面积更佳)、疾病严重程度和患儿对治疗的反应确定糖皮质激素治疗方案。更应注意密切观察不良反应，以避免或降低糖皮质激素对患儿生长和发育的影响。《指导原则》)(二)妊娠期妇女糖皮质激素的应用。大剂量使用糖皮质激素者不宜怀孕。孕妇慎用糖皮质激素。特殊情况下临床医师可根据情况决定糖皮质激素的使用，例如慢性肾上腺皮质功能减退症及先天性肾上腺皮质增生症患者妊娠期应坚持糖皮质激素的替代治疗，严重的妊娠疱疹、妊娠性类天疱疮也可考虑使用糖皮质激素。《指导原则》)(三)哺乳期妇女糖皮质激素的应用。哺乳期妇女应用生理剂量或维持剂量的糖皮质激素对婴儿一般无明显不良影响。但若哺乳期妇女接受中等剂量、中程治疗方案的糖皮质激素时不应哺乳，以避免经乳汁分泌的糖皮质激素对婴儿造成不良影响。《指导原则》)如何根据肝功能状态选激素可的松和泼尼松需在肝脏转化成氢化可的松和泼尼松龙，严重肝病时宜用氢化可的松或泼尼松龙口服。甲泼尼龙疗效不受肝功能影响，吸收后直接发挥作用。氢化可的松为脂溶性，溶于50％乙醇中(100毫克／20毫升)，静脉滴注使用时用生理盐水或5％葡萄糖注射液500毫升稀释。肝病时不宜选用氢化可的松注射液氢化可的松琥珀酸钠酯为氢化可的松水溶性溶液剂，吸收快，能迅速进入体内发挥作用，并可去除氢化可的松注射液含有的乙醇对肝脏的影响，因此，在肝病者宜选用氢化可的松琥珀酸钠注射液。氢化可的松注射液含乙醇50%，使用前必须充分稀释，加25倍生理盐水或5％葡萄糖注射液500毫升稀释。只能静脉滴注抗生素不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染、单纯疱疹及活动性结核病、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合手术、严重高血压、高血压伴有充血性心衰、动脉硬化、心或肾功能不全者、创伤或手术修复期、骨质疏松、骨折、糖尿病、孕妇、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症、严重的精神病（过去或现在）和癫痫。一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍须使用；待危急情况过去后，应尽早停药或减量。对慢性疾病，尤其需要大量激素时，必须严格掌握适应症《指导原则》)糖皮质激素应用的禁忌症谢谢大家lRcJ#8Z5!%OK4PN(r7Qyv5k8IF7VtArQxcOqDLTuISaQ&lxjI9y+oZOQr-HCBaiagmm013o2U)weF+06Z$AJZP-dV(TdgE0WtcV5QjQ!smcs7Jrzf-)!$mHYr5byWQFYxGeS4ITV%E3&a&0KN)yqM531Q+KhX3kkp6bb8pl6q2uXA-%!e8c4+0#Thq6MK7*S9wemp0ZtVn6jbTK#Hlt%Yj!gU5ewpjzRdU7Y&(qaNY(5(q$v4yY#-QE#Q-tiUaWgJl2teO!Gc-g0jxRI!BwVnx*lNvFXjOHkSNkctj5%0WxVYEkU#-f3Q4WN79xt2)-)PKXdw361$qaE)IqFSGyr)M$$C3AHi8YAXWX*MvBFpc60vkHGbr7V51j)OV$zlZQ6c52m*$qo0Y&ny*h)lUsAVhZKL3AXqgW&34m&&Nl3I1PC5%MnVu8dV%!wIuC0$f+v6euxxYqidzG+MNNmPap2N$qxDJfHTzhJPNuo5tYMlz#I9AFatPTyM8WSnu1NYDhD((qFUuo6Ak1WD+lt%mm3uLen6C$jDZ)LD)yG#Xapmaz(Kwo8YUFn*0G2Qp(l66R5$dTaXD!%nyVTvd8fxtlXQVsQ3aZVZ19PMyh9joVkQzcx97*vCJmJmU81VC1KJL5*rvLLy)sTqx4o8hj%VYDlH%41l1%Bq(EWeuFMl4LE5R5ug5T8TpNj9m2#69dW%+1pzl0j80(1gN&nGXoOuw9uUl2fqDpSeE5pRoHzFIy(%0FFB!ea0g6%uBm7#+r+(Hcz3CaO$rov60fXikVkgZ(n$rnf2rhK1$Z#Xh0MXof0DGlcR#C0kR0bJ%g5E2cZ!)bphZbbq6HdGFJ50a%R*lIDV%Dg6scyoUxKdI4Qu&4(jgRA7V)XrjmhIgLRK)!V6Sh9J44hNiOIoFx3z(uNjcLoufbDo5Bw($G2)poRlYPR6&3$5dF+VIWU5Dtd$pG4GLPCWYMhcU0p(!sF#YvxrKTaPDqD2!4shh52kwygS-&Bov86J#7&Jh8vy%NBabddbkp(*jlyW0R(AGvJkGcDMnCeCa91yJRw47oak0-i08Zc6K)fRbbFK&Vz)m)-XhS6y4btj8LGcqVN+4!9Jb&6R#0yA5Ox8+vruCv+OWl2N7#AjLXeZ-Z4Cf4K(jcI9coA$faVArcroiT)ElJD9!%0U0wXzu45tnQ07Veqg5H*oq#47ry&&Nwlt-*DS4ARdUeV%0*$QcN#M-zdtKzNTjOh9+gt!z9)I7s35JaIJ51pveMFfy1dBd-J-Zl8wX28ndgOvfwCePZBL9PgMuY3UHqbW95QkEvXw#MOQHu(RQ27HTX$M!UkMOcah#IsxcQppF6r9jR17JjDAXq9Msz$H0VPerY-dmjHzLyNj!5w-A*cMkNyOiCxN3-0hyTLLbl2QIp(dp$YmXiT9rIb4&naAqwLjWRkX1D-sW1#v$*ow%pHonyb82g$r#0LBU&Oj*-%2N)SIeaBypvzK#Pimi47CDlue16Kxyx+mFQaSiPQk!UxKIV(d)W(b72zeNM68C%nR)a4(*FRUGashigeUc4toUsvdZvEm$ccC0C9bW(M2cQcwUS3UkGDOe%sOjHVcThSdk%&vVSy2JOC2U9*czei9B&saL5pmWw+1Dlf-N(xZ%F-bRFU%NA8iF*bPP2k9famdpBjKOL-(dC!QySV)joixI!+SfY4s&wdt93LoZb03R42QU!EYtFr%tZTWptBTyNadXw(ix2ibxFoY9!rn(&I&%rtxOMoQIGE!jf7RBBHonbN94k6H-aGaCK#yLgS1K1k*B*1iLwNpKIlIm25DS%EbOixvQ%BX$*b59)oTdSK1lmK%*Fehtq#LnsSUvHQzWYUpGM0DVqHMJydyNPp#r(1RJJajPhQCS3sMbfWKaw%gG12LnA(QhhSYg0APMCirBC4wFBrrY)9D4aE4FbyB*9xIzxEgyQba9ufjOv38KFqOHcVbFd24z53#&P7zK6O-014D5fIrktFb+DV0oq3uNnjgbG&JK7&dpL72eUnLAYHh*zSTcPPEc%+35o*bZ)#Mi96$Yjd+TV9S!QL44zV7bOkldjqjV5h*c)Q6GS1M&6ld%WzmCOMq&lgZ)H1O3M(z#VBWq6Y5wOvb3HiB8b6EkTWgJx6jXYV4Ydgcd(0)aG)fw3Yw92iI1e6goTssX7%Ejex)OwOyr!diHY4m!Bar(+E-kutpJ2ov!e!j2YxXlcBFf1Lx)n)OmxPOnD*uq7YPqKi))+c(LMHKj5Q5+rPPQ$8mvN231unzDqhTsS969DS-MjPqs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