_三证三法_及_菌毒炎并治_治疗脓毒

_三证三法_及_菌毒炎并治_治疗脓毒 中国中西医结合外科杂志2012年12月第18卷第6期 553 “三证三法”及“菌毒炎并治”治疗脓毒症的研究进展 李志军 脓毒症是一种发病急、病情进展迅速、病死率高的危重疾病。中西医结合治疗显著降低脓毒症患者的病死率。本摘要： 文在此对“三证三法”及“菌毒炎并治”治疗脓毒症的研究进展做一探讨。 关键词： 脓毒症；三证三法；菌毒炎并治脓毒症(Sepsis)是由感染引起全身炎症反应综合征(SIRS),是创伤、烧伤、休克、感染、大手术等临床急危重患者的严重并发症之一，易发展为脓毒性休克和多器官功能障碍综合征(MODS)，发病率高，死亡率高，给临床救治带来极大困难。 近年来，尽管对脓毒症进行了大量的研究，对其临床特征及诊疗的认识不断提高，但脓毒症尚无有效的特异性治疗方法，目前治疗主要采取集束化治疗，围绕脓毒症发病机制给予早期复苏、抗感染、激素、机械通气、营养支持、免疫调节、对症处理等，但病死率仍未有明显改善，单纯西医治疗脓毒症其病死率仍居高不下。 早在20世纪70年代王今达教授就提出了治疗急性危重病中医治则,清热解毒法治疗毒热证,活血化瘀法治疗血瘀证,扶正固本法治疗急性虚症，即“三证三法”，并成为治疗脓毒症的基本大法，1975年他首次证实内毒素血症是感染性多脏衰的始动病因，提出了“菌毒并治”的治疗新对策，随着认为内毒素对于机体危害是诱导体内炎性介质的产生,从而发挥毒性作用，进一步提出细菌、内毒素、炎性介质并治,即“菌毒炎并治”，成功研制既有拮抗内毒素作用、也有拮抗炎性介质肿瘤坏死因子α(TNF-α)作用的中药针剂“神农33号”，后更名为“血必净”，从而使国际上公认的感染性四脏衰及四脏衰以上患者的病死率从100％下降到50％。脓毒症中西医结合治疗显示出较好的疗效，就“三证三法”及“菌毒炎并治”治疗脓毒症的研究进展做简要介绍。1“三证三法”治疗脓毒症 1.1清热解毒法治疗毒热证早在70年代王今达、崔乃杰教授等证实了内毒素在感染性休克及感染导致的多脏衰（MOF）的重要作用；并通过研究发现清热解毒类中药对内毒素有明显的拮抗作用。王今达教授等在70年代末首次通过实验模型证实了肺与大肠相里理论的客观性和重要性，首次提出了内 天津市第一中心医院急救医学研究所（天津300192）源性感染的理论；并且根据清上泻下的治法应用古 方凉膈散明显地改善了重症感染患者的预后。新近研究发现凉膈散降低脓毒症患者IL-6、TNF-α、CRP水平，还可降低脓毒症患者血小板膜糖蛋白CD62p,CD63的表达以及凝血指标PT、TT、APTT、FIB和PLT水平，说明凉隔散有抑制脓毒症患者血小板活化及改善凝血功能的作用，在早期脓毒症抗炎解毒方面有一定的优势。 李志军等对凉膈散的君药连翘研究发现连翘注射液联合血必净注射液能通过调控脓毒症大鼠氧化应激、代谢、凋亡、信号传导等相关基因使其大部份回归正常，促使脓毒症大鼠多系统功能恢复，显著降低脓毒症大鼠48h及72h死亡率，分别降低53.3%及50%。进一步研究发现连翘提取物可显著降低脓毒症大鼠72h死亡率，降低20%。傅强等发现连翘具有明确的拮抗内毒素的作用且可显著抑制细菌内毒素诱发的炎性因子的过度表达。 吴咸中课题组研究发现清热解毒方(大黄、黄芩、白头翁、败酱草)可通过清热解毒和通里攻下的双重作用机制,拮抗和降低内毒素的致炎作用,降低脂多糖结合蛋白和单核细胞趋化因子-1水平,从而减轻脓毒症时主要脏器损害,降低脓毒症大鼠的死亡率，（其中小剂量组降低25%,大剂量组降低55%）。并可调整血液中多种细胞黏附分子（CD11b/c，CD62L和CD54）的异常表达，改善机体的免疫状态，可以通过调节脓毒症大鼠肠系膜淋巴结（MLN）中Treg比例并影响Th1和Th2比值，维持MLN免疫功能的作用，一定程度上预防了脓毒症的发生。1.2活血化瘀法治疗血瘀证王今达教授在国内首次提出应用中医活血化瘀法，抢救各种病因导致的急性弥漫性血管内凝血（DIC），在病因未能去除的情况下，可使病人在48h内停止出血，凝血象恢复正常。早在90年代李志军等首次提出多器官系统衰竭患者(MOSF)氧自由基与脏衰数目成线性关系，并研究发现家兔感染性休克及MOSF模型，在经静脉注射神农33号（血必净）后，血清LPO及红细胞 554 SOD水平无显著变化，能有效保护SOD活性，减轻细胞膜结构的损伤，从而使LPO水平无明显上升，病死率显著下降。 血必净注射液由王今达教授在“菌、毒、炎”并治理论的指导下研制而成，由红花、赤芍、川芎、丹参、当归组成，有活血化瘀、清热、疏通络脉、溃散毒邪的功能，雪琳教授等研究发现血必净注射液具有强效抗内毒素作用,强效的抑制TNF-a释放的作用。通过大量的动物试验和临床实验证明血必净注射液也有强效拮抗LPS诱导单核/巨噬细胞产生的内源性炎性介质（IL-1、IL-6、TNF-a、HMGB1等）失控性释放的作用,增加血小板以及纤维蛋白原含量,增加血小板聚集力,改善弥散性血管内凝血的凝血机制异常,同时提高超氧化物歧化酶活性等作用,能够调节过高或过低的免疫反应,保护和修复应激状态下受损的脏器。李银平等研究发现血必净提高脓毒症大鼠血浆鼠活化蛋白C、血管性假血友病裂解酶ADAMTS-13）水平，降低血管性假血友病因子vWF）含量，明显改善脓毒症大鼠的凝血功能。李志军、王东强等发现血必净注射液具有肝脏保护效应,其作用环节可能涉及物质代谢、脂类代谢基因、免疫、细胞信号转导等多方面。曹华、常文秀等证明血必净可以明显降低脓毒症大鼠脾脏凋亡相关蛋白FasL表达、促进Bcl-2表达,减轻脾组织半胱天冬酶3活化程度,减少脾细胞凋亡,并使CD3+细胞比例恢复正常，恢复脓毒症的免疫平衡。MODS早期机体产生大量炎性介质并释放,而单核细胞HLA-DR抗原表达减少,正常免疫功能受到抑制;中药血必净有促进免疫功能恢复的作用。任新生、李志军等用血必净加入连翘、大黄等具有抗内毒素作用的药物治疗SARS，在改变血液流变性、改善微循环基础上，通过拮抗氧自由基、炎性介质、内毒素等介质调节免疫平衡，防止免疫功能紊乱的出现，进而预防全身炎性反应综合征等严重并发症；尚能够保护血管内皮，扩张微血管，从而改善组织灌注不良，预防DIC；同时还具有一定的攻下作用，能够促进胃肠蠕动，保护胃肠黏膜屏障，防止出现继发性肠源性内毒素血症，可用于治疗SARS，缓解肺纤维化的形成改善肺功能。 1.3扶正固本法治疗急性虚症张畔等研究发现中西医结合治疗MODS患者（除常规西医治疗方案外,加用中药静脉制剂，急性阴虚证治疗用生脉注 中国中西医结合外科杂志2012年12月第18卷第6期 射液，急性阳虚证治疗用参附注射液，急性阴阳两虚 证治疗用参附合生脉注射液）与单纯西医常规治疗相比，中西医结合治疗后患者外周血单核细胞表面HLA-DR抗原表达和T细胞亚群比例高于单纯西医常规治疗，提示中西医结合治疗可改善MODS中急性虚证免疫抑制状态,改善促炎-抗炎平衡关系。 研究发现补阳还五汤通过减少脾脏CD4+T淋巴细胞、B淋巴细胞凋亡，从而改善脓毒症时的免疫抑制；这可能与补阳还五汤减弱Bax对细胞凋亡的促进作用相关。 2“菌毒炎并治”治疗脓毒症 王今达、雪琳等研究发现泰能联合血必净细菌、内毒素、炎性介质并治治疗重症E.Coli脓毒病小鼠,能显著提高其存活率。李志军等应用泰能、血必净和凉膈散“菌毒炎并治”可显著降低脓毒症大鼠48h和72h死亡率；通过调控免疫反应、炎症、信号转导、转录调节、细胞周期、细胞凋亡、新陈代谢、蛋白翻译/加工/修饰/降解、细胞分化/增殖/生长等相关基因，促使脓毒症大鼠多系统功能恢复正常。 30多年来我们在“三证三法”、“菌毒炎并治”原则的指导下开展了中西医结合治疗脓毒症，在全国范围内取得显著疗效，中医药在治疗脓毒症中发挥了重要的作用。 拯救脓毒症的巴塞罗那宣言已发表10年，但令人遗憾的是脓毒症的病死率仍居高不下。脓毒症是感染导致的全身性炎症反应，是一个复杂的全身性病理过程，任何单一的治疗措施都有不足。在对脓毒症治疗的不断中，现代医学越来越重视从整体观的角度来审视其治疗策略。正如王今达教授反复重申的那样：对于急性危重病的抢救要做到中西医多手段、多途径治疗，集中各自长处，做到各展所长、优势互补，在西医的优势中找不足，将中医的优势加进去，从而产生新的合力，提高急性危重病的治愈率，降低它的病死率。展望未来，我们仍要在“三证三法”、“菌毒炎并治”原则的指导下开展大规模多中心的中西医结合治疗脓毒症的研究，临床应着重清上攻下与活血化瘀治疗，对脓毒症的早期预防，对降低重度脓毒症病死率及疗效观察。基础实验应注意筛选出有效中药方剂中的效应成分，用现代实验手段探索研究其作用的靶点，为脓毒症的治疗再创新药。 （（