药品有效期变更研究及问题分析

*药品有效期变更研究及问题分析　　　　山东省药品审评认证中心2010.8　*主要内容一、补充申请的管理二、我省近年来改变国内生产药品的有效期补充申请申报情况三、药品有效期变更研究思路四、常见问题分析*补充申请管理《药品注册#管理#》将变更按照事项分为三层进行管理：国家局审批事项：18项省局审批国家局备案事项：11项省局备案事项：7项共计36项内容*国家局审批事项1．持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号2．使用药品商品名称3．增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症4．变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径5．变更药品规格*国家局审批事项6．变更药品处方中已有药用要求的辅料7．改变影响药品质量的生产工艺8．修改药品注册9．替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材10．进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器11．申请药品组合包装*国家局审批事项12．新药的技术转让13．修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目14．改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等15．改变进口药品的产地16．改变进口药品的国外包装厂17．进口药品在中国国内分包装18．其他*省局审批及国家局备案事项19．改变国内药品生产企业名称20．国内药品生产企业内部改变药品生产场地21．变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）22．改变国内生产药品的有效期23．改变进口药品制剂所用原料药的产地*省局审批及国家局备案事项24．变更进口药品外观，但不改变药品标准的25．根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书26．补充完善进口药品说明书安全性内容27．按规定变更进口药品包装标签28．改变进口药品注册代理机构29．其他*省局备案事项30．根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书31．补充完善国内生产药品说明书安全性内容32．按规定变更国内生产药品包装标签33．变更国内生产药品的包装规格34．改变国内生产药品制剂的原料药产地35．变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的36．其他*补充申请：指新药申请、仿制药申请或者进口药申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或内容的注册申请变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准文件及其附件中载明事项的，应提出补充申请补充申请是完善药品注册工作的重要内容*变更是指药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所产生的变化。变更贯穿于药品整个生命周期。变更研究的主体是生产企业★生产企业对产品的研发、生产情况、产品性质等了解最为全面和准确★生产企业最为清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响程度*二、我省近年来改变国内生产药品的有效期补充申请申报情况09年申报数量：61批准：4910年1－6月申报数量：20批准：15批准比例：79％*三、药品有效期变更研究思路*需提供的申报资料1.药品批准证明文件及其附件的复印件2.证明性文件3.修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明4.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明5.药学研究资料*需提供的申报资料1．药品批准证明文件及其附件的复印件：包括与申请事项有关的本申报品种的各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件（变更地址、修订说明书、变更工艺等）、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》等。附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。*需提供的申报资料2．证明性文件：应当提供《药品生产许可证》及其变更页、营业执照、《药品生产质量管理规范》（GMP）认证证书复印件等证明性文件。3．修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。4．修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。*需提供的申报资料5．药学研究资料：提供申报品种的长期稳定性试验资料，有效期变更主要依据长期稳定性试验结果。一般需采用至少3批生产规模样品按照产品上市注册时批准的稳定性试验进行考察。延长药品有效期应不超过长期稳定性试验已完成的时间。*稳定性研究试验应参照相关法律法规及指导原则：《药品注册管理办法》、《中国药典》《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》《化学药物稳定性研究技术指导原则》等稳定性试验资料除提供试验结果外，还应提供相关的试验图谱：包括薄层图谱照片、有关物质及含量测定的图谱等稳定性考察项目中能提供的图谱。三批（一般要求生产规模）样品的自检报告*稳定性研究试验资料一般包括以下内容：1.供试药品的品名、规格、剂型、批号、批产量、生产者、生产日期和试验开始时间。并应说明原料药的来源和执行标准。2.稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器等。应明确包装/密封系统的性状，如包材类型、形状和颜色等。3.稳定性研究中各质量检测方法和指标的限度要求。*稳定性研究试验资料一般包括以下内容：4.在研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，一般应以表格的方式提交，并附相应的图谱。5.检测的结果应如实申报，不宜采用“符合要求”等表述。检测结果应该用每个制剂单位含有有效成份的量（或有效成份标示量的百分数），如μg，mg，g等表述，并给出其与0月检测结果比较的变化率。如果在某个时间点进行了多次检测，应提供所有的检测结果及其相对标准偏差（RSD）。6.应对试验结果进行分析并得出结论。*稳定性试验方法：①影响因素试验②加速试验③长期试验*长期试验长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药品的有效期提供依据。样品批次和规模:一般要求生产规模的三批样品，需说明批产量等信息。包装状态：市售包装对于原料药所用包装应采用模拟小桶，小桶所用材料与封装条件应与大包装（实际包装）一致。*试验条件：温度25℃±2℃，RH60±10%或温度30℃±2℃，RH65±5%对温度特别敏感的药品，温度6℃±2℃对包装在半透性容器的药品，温度25℃±2℃，RH40±5%或温度30℃±2℃，RH35±5%稳定性研究中应对各项试验条件要求的环境参数进行控制和监测*考察时间点：由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律，因此研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化。一般的考察时间点：0个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月、36个月、48个月等。考察时间点的设置应基于对药品性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。*考察项目：应选择在药品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。一般地，考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个方面。具体品种的考察项目设置应参考质量标准及《中国药典》现行版有关规定。*稳定性研究中如样品发生了显著变化，则应改变试验条件再进行试验。一般来说，原料药的“显著变化”应包括：1、性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶型、水分等超出标准规定。2、含量测定超出标准规定。3、有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定。4、结晶水发生变化。*一般来说，药物制剂的“显著变化”包括：1、含量测定中发生5%的变化（特殊情况应加以说明）；或者不能达到生物学或者免疫学的效价指标。2、任何一个降解产物超出标准规定。3、性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定。4、pH值超出标准规定。5、制剂溶出度或释放度超出标准规定。*有效期的确定：最终有效期的确定一般以长期稳定性试验的结果来确定，将结果与0个月的数据进行比较以确定有效期。由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，如差别较大则取其最短的为有效期。若数据表明测定结果变化很小，提示药品是很稳定的，则可以不做统计分析。*药品有效期变更包括：①延长药品有效期②缩短药品有效期*延长药品有效期1.前提条件①药品生产工艺和生产过程质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况没有发生任何变化。②稳定性试验应按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。③对于因药品生产工艺或处方中已有药用要求的辅料发生变更而延长药品有效期不属于此类变更的范围；对于因有关物质检查方法发生变更，使药品上市注册时批准的稳定性试验方案发生变化的有效期改变也不属于此类变更的范围。*延长药品有效期2、研究验证工作有效期变更主要依据长期稳定性试验结果。一般需采用至少3批生产规模产品（一般是指批准上市后生产的样品）按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行考察，如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验。延长药品有效期应不超过稳定性长期留样试验已完成的时间。药品有效期最长不超过五年。*缩短药品有效期这种变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短药品有效期。一般而言，通过缩短药品有效期，可以更好地保证药品质量。变更主要依据长期稳定性试验结果。明确缩短有效期的原因，是什么原因导致的，是药品研制时考察不充分，还是工艺变更等导致的药品不稳定。应有充分的理由*有效期申请一般应是12个月、18个月、24个月、30个月、36个月等，建议没有特殊情况不要采用14个月、16个月、21个月等这些月份。*说明：对于国家局新批准的品种，如需延长药品有效期，建议采用批准后大生产规模的三批样品，重新进行稳定性试验以确定其有效期。中国药典附录ⅪⅩC《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》中规定“由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。”*四、常见问题分析*1.资料不全：证明性资料不全。原说明书、包装标签、修订说明不全。稳定性试验资料中缺少样品的一般信息如：批号、批量、生产时间、试验考察时间等，没有试验方法（试验条件）。对于多规格或包装的品种，只提供一个规格或包装的稳定性资料。稳定性资料中缺少相关图谱（薄层照片、有关物质和含量测定的高效液相图谱等）。缺少变更的原因或稳定性试验的结论。*稳定性试验考察项目不全：应根据质量标准、中国药典、相关指导原则制定考察项目常见缺少的项目有：有关物质、微生物限度等对于化学药品应提供有关物质的考察至少应提供稳定性试验开始和终点的微生物限度考察结果。对于质量标准中没有的项目应提供方法学研究资料。*2.试验数据不祥：对于稳定性试验的各个考察项目，能用具体数值表示的，应用具体数值，不能只写“符合规定”。比如：含量测定、有关物质要根据要求分出单个杂质和总杂质的量，应用具体的数字表示。*3.真实性方面的问题：①图谱相同或类似②图谱信息不符合一般常理③试验数据与图谱不对应******4.图谱的规范性不符合要求①图谱的排列次序不整齐，未建立与资料一一对应的关系。②缺少标题，不清楚每张图谱的实际内容。③缺少必要信息（“秃头”图谱），对于进样时间、打印时间等没有体现。④部分信息采用非统一术语，难以理解和评价。*建议：1.根据研究资料中各项研究内容的先后顺序，将图谱与资料顺序接合，应尽可能将资料与图谱装订在一起，以防两者分离，难以对应。2.对每一图谱标出必要而清晰的标题，务求理解上不会出现误判，而不是仅以“图一”、“有关物质图谱一”、“稳定性图谱一”等方式列出。*建议：3.对于HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱，应标明使用的色谱工作站，并保留规范的色谱工作站固有的色谱图谱头信息，包括实验者、试验内容、进样时间等。4.图谱应带有存盘路径的数据文件名，作为原始性、可追溯性的关键信息，文件夹和文件名的命名应合理、规范和便于图谱的整理查阅。*建议：5.图谱应标明运行时间和进样时间，并精确到秒，对于软件本身使用“acquiredtime”、“作样时间”、“试验时间”等含糊表述的，需说明是否就是进样时间。6.图谱中色谱峰参数应有保留时间（保留到小数点后三位）、峰高、峰面积、理论板数、分离度等。*建议：7.TLC照片须提供完整（非局部）的正上方拍摄照片原件，原点和溶剂前沿应予以标明，必要的信息应注明。8.IR图谱的峰应标明波数和峰强度。9.建议对各种处理软件论证后规范使用。*对于部分品种，质量标准可控性过低（有些品种只有一个性状，其它的什么检查项目都没有），达不到目前对药品质量控制的要求，也难以据此对其变更药品有效期加以分析和评估，申请人应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性后，再进行相关变更。在提交变更研究中，应提供质量标准的研究资料，主要为增加项目的方法学研究资料。*以上所讲只是变更药品有效期研究的一般原则，具体到品种还应具体问题具体分析。以上所讲有不妥之处还请批评指正。*　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　山东省药品审评认证中心　2010.8